PKOS: Yaşam boyu riskler ve bunların yönetimi Prof.Dr.Berna Dilbaz Sağlık Bilimleri Üniversitesi

POLİKİSTİK OVER SENDROMU PKOS ilk 1935’de Stein & Leventhal tarafından tanımlandı: obez, infertil ve multipl kistleri olan büyümüş overi olan kadınlar

PKOS tanı kriterleri National Institutes of Health Bethesda 1990 PCOS Tanısal Kriterler (Her iki kriter) 1. Kronik anovulasyon 2. Klinik ve/veya biyokimyasal hiperandrojenizm ve (konjenital adrenal hiperplazi, androjen sektrete eden tümör, Cushing sendromunu) gibi diğer nedenlerin dışlanması

PCOS Tanısal Kriterler (3 kriterden en az 2’sinin varlığı) 1-Oligo ve/veya anovulasyon 2-Klinik ve/veya biyokimyasal hiperandrojenizm 3-Polikistik overler ve diğer nedenlerin dışlanması (KAH, Cushing send, tumor)

Rotterdam Kriterlerine göre 4 fenotip mevcut

Androgen Excess-PCOS Society tanımı: Klinik ve biyokimyasal Hiperandrojenizm hyperandrogenism Over disfonksiyonu (oligo-anovulasyon) Diğer patolojilerin ekarte edilmesi Hiperandrojenizm olmadan PKOS tanısı koyamayız (The Androgen Excess and PCOS Society criteria for the polycystic ovary syndrome: the complete task force report Fertil Steril 2009) AMH tanıda bir kriter olarak kullanılabilir ama standardizasyon gerekir ( Definition and significance of polycystic ovarian morphology: a task force report from the Androgen Excess and Polycystic Ovary Syndrome Society. Human Reprod Update 2014)

Her bir overde 2-9 mm ≥12 follikül ve/veya Artmış over hacmi (>10 cm3) (0.5xD1xD2xD3) >10 mm follikül – Ertesi siklusta USG tekrarı Tek over tanısı yeterli Periferik yerleşim ve stroma yapısı tanıda gerekli değil Sadece PCO sendrom açısından tanısal değil

Ayırıcı Tanı PKOS ve diğer endokrinopatiler Hipo/hipertiroidizm → TSH Hiperprolaktinemi → Prolaktin Klasik olmayan Late onset adrenal hiperplazi → Bazal serum 17-OHP (< 200 ng/dl)---ACTH stim testi Cushing sendromu → 24 saatlik idrarda serbest kortizol (200 ng/dl, DHEA-S >700 mcg/dl HAIR-AN sendromu → Bazal açlık insülin > 80 µU/ml, 2. saat OGTT >500 µU/ml Idiyopatik hirşutizm (normoovulatuar, hiperandrojenemi yok) Idiyopatik hiperandrojenizm—PCOS?

PKOS Prevalansı: Üreme çağındaki kadınlarda %5-7, obez kadınlarda %28 Türkiye’de NIH kriterleri: %6, Rotterdam Kriterlerine göre %10, Androjen Excess Society %10 (Bozdağ 2016) Irksal farklılıklar, genetik geçiş

PKOS’da semptomlar A classic reference indicating the prevalence of various presenting clinical symptoms and complaints among a large cohort of women with PCOS ( N = 1089) culled from 187 previously published papers (46). The frequency is still relevant to today’s population of women with PCOS. Source of Image: http://www.endotext.org/female/female6/female6.html

Perimenarşial başlangıç Androjenlerde artış (testosteron, androstenodion, DHEA-S) Periferik insülin rezistansı, hiperinsülinemi Obezite

PKOS Metabolik Etkiler

PKOS bağlantılı morbiditeler: Kardiyo-metabolik hastalıklar Kemik mineral dansitesi ve kırıklar Otoimmün, inflamatuvar ve enfeksiyöz hastalıklar GIS hastalıkları Depresyon ve psikiatrik hastalıklar Kanser Gebelik ve riskler Yaşamboyu morbidite

PKOS: Kardiyo-metabolik Hastalıklar Metabolik Sendrom: Bel çevresi ≥88 cm, Bozulmuş glukoz toleransi Kan basıncı >130/85 mmHg Highdensity lipoprotein (HDL) <1.3 mmol/L and triglyceride (TG) >1.7 mmol/L (Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and longterm health risks related to polycystic ovary syndrome. Fertil and Steril 2004) PKOS Hastalarının %50’si Metabolik Sendrom riskine sahip

Her grupta obezite insidansı benzer MetS prevalansı phenotypes A and B’de diğerlerine göre (%10.9 ve %8.3) yüksek (29.6% and 34.5%) Her grupta obezite insidansı benzer Androjenik fenotiplerde (HOMA-IR) >3.8 Lojistik regresyon analizinden sonra metabolik sendrom için en önemli belirteç visseral adipozite indeksi (VAİ) bu da Fenotip B’de en yüksek Phenotype A, H + O + P; Phenotype B, H + O; Phenotype C, H + P; Phenotype D, O + P. VAİ [Bel çevresi / (36.58 + (1.88XVKİ)] x (Trigliserid/0.81) x (1.52/HDL-K)

Endocrine. 2011 Jun;39(3):272-7. Cardiovascular disease risk characteristics of the main polycystic ovary syndrome phenotypes. Dilbaz B, Ozkaya E, Cinar M, Cakir E, Dilbaz S. Çalışma Grubu: 139 PKOS hastası Grup 1-PCO + anovulasyon (n = 34), Grup 2-Hyperandrojenemi (HA)-anovulasyon (n = 30), Grup 3-HA-PCO (n = 32), Grop 4-HA-PCO-anovulasyon (n = 43). En düşük CMT Grup 3’de, En yüksek AKŞ’i Grup 4 de, En düşük serbest Test Grup 1 CRP gruplar arasında fark yok Grup 3 (HA ve PCO) en düşük kardiyovasküler hastalık riskine sahip grup

PKOS: Kardiyo-metabolik Hastalıklar Normal popülasyonda prediyabetiklerin diabetik hale dönüşmesi % 5-10/yıl, PKOS’da bu oran çok yüksek 8. yılda Tip 2 diabete dönüşme oranı %13 Takipte yıllık olarak HbA1c bakılmalı (BMI den bağımsız olarak) Metformin kullananlar ve prediyabetik olanlara da HbAıc yıllık bakılmalı Lipidler kontrol edilmeli Hipertansiyon açısından 2 misli artmış risk var

PKOS’da BMI düşürmek kolay mı? PKOS’da iştah artışı ve kilo alımı daha kolay: PKOS’sa yemeklerden sonraki Ghrelin süpresyonu bozuk Reaktif hipoglisemi riski yüksek Yeme bozukluğu sık, hirsutik kadınların %40’ında mevcut Bulemia da görülebilir

PKOS’da kardiyovasküler riskler açısından neler yapılmalı? Yaşam şekli, yeme alışkanlıkları (Akdeniz diyeti) BMI kontrolü Hiperandrojenizmin düzeltilmesi HT ve Tip2 DM açısından düzenli kontrol Hiperlipidemi tedavisi ( statinler) Metformin (adipokin ve ghrelin düzeylerini düşürür?) KOK’lar dikkatli kullanılmalı: PKOS’lu KOK kullanmayanlarda tromboembolizm 1.5 kat, KOK kullanıcılarında ise 2 kat artmıştır (2.-3. jenerasyon)

PKOS BMD Hiperandrojenemi Androjen duyarlılığı Hiperinsülinemi Amenore Koruyucu etki Osteoporotik etki Hiperandrojenemi Androjen duyarlılığı Hiperinsülinemi Amenore Tip2 Diyabet Düşük GH Artmış kortizol Azalmış D vitamini İnsülin sensitize edici ajanlar BMI üzerine olumsuz etki yapabilir

PKOS ve Otoimmün, inflamatuvar ve enfeksiyöz hastalıklar Adipoz dokudan bağımsız olarak PKOS’da prooksidan, proinflamatuvar bir durum mevcut İnflamasyon ile insülin rezistansı ilişkili Hiperandrojenizm inflamasyonu tetikleyici olabiilir Oksidatif stres ve inflamasyon hiperandrojenizmi arttırır Aşırı yağ dokusu da inflamasyon yükünü arttırır Reactive oxygen species (ROS), cRP, TNF α artmıştır

PKOS ve Otoimmün, inflamatuvar ve enfeksiyöz hastalıklar Kronik bir proinflamatuvar ortam mevcut Hiperandrojenizm ile inflamasyon bağlantılı Diyetle artan inflamasyon hiperandrojenizmi tetikler (Piotrowski PC 2005, González F 2005, González F 2009) Periodontal hastalık (Dursun Fertil Steril 2011) Otoimmün tirodit, astım, romatoid hast. risk artışı Tip 1 DM risk 1.8 kez artmıştır (Al-Saab R & Haddad S.2014, Novais JD 2015, Glintburg & Anderson 2017)

PKOS ve Gastrointestinal Hastalıkları PKOS’da safra kesesi hastalıkları 3 misli artmıştır, PKOS’lu hastaların %3.3’ünde kolesistit tanısı mevcut (Glintborg D 2015) Non-alkolik yağlı karaciğer (NAFLD) 3 misli artmıştır (Ramezani-Binabaj M 2014). PKOS hastaları KC fonksiyon testleri ve metabolik sendrom taraması yapılmalı NAFLD basit steatozdan siroz hasta hepatosellüler karsinoma uzanan bir tablo gelişebilir Yaşam şekli değişiklikleri, zayıflama ve Metformin etkili. KOK olumlu etkisi ?

PKOS ve depresyon ve psikiatrik hastalıklar: Yaşam kalitesi bozulmuş, özellikle hirsutismus ve pbezite ile ilintili Depresyon 2.8 kez artmıştır (Danimarka çalışması Glintborg 2015) Anksiyete 1.4 misli artmış (Tayvan çalışması, Zhuang J 2013) Depresyon 8-10 misli artmıştır (Cinar N 2011, Jones GL 2008) KOK’lar depresyona etkisi yok, metformin, yaşam şekli değişikliği, zayıflama olumlu etkiye sahip (Hahn S 2006)

Rotterdam Kriterlerine göre belirlenen 101 PKOS (54 NIH, 47 non-NIH) hastası vs kontrol grubu Depresyon riski 3.39 x artmış Anksiyete 3.64 artmış NIH kriteri + olanlar ile non-NIH’ larda depresyon (%46.3 vs %46.8) ve anksiyete oranı benzer (%31.5 vs %36.2%) Mental Health skoru kontrollere benzer ama fiziksel sağlık skorları daha düşük NIH PKOS’larda mental sağlık skorları non-NIH’lara göre daha düşük CONCLUSION: Nearly half of the women with PCOS had higher depression scores and one third had higher anxiety scores. Thus, psychiatric evaluations appear necessary for PCOS patients in order to diagnose and treat clinical depression and anxiety.

Kullanılan Ölçüt: WHOQOL-BREF Çalışma Grubu: 132 PKOS hastası Kontrol grubu: 32 açıklanamayan infertilite olgusu PCOS Fenotipleri: Group 1-Hyperandrogenemia (HA)-anovulation (N=34) Group 2-HA-PCO (ovulatory PCOS, (N=34) Group 3-PCO-anovulation (N=32), Group 4-HA-PCO-anovulation (N=32) P hysical, Spiritual and Environmental scores were significantly lower (p<0.05) in Group 1 patients (HA-AO) in comparison to the other three PCOS groups and the control group, while the same difference was observed in the social scores with a near significance (p=0.05). SONUÇ: İnfertil ve Grup 1 PKOS ( HA + Anovülasyon) en düşük riske sahip grup

PKOS ve Migren PKOS’da migren ve başağrısı 2 misli daha fazla görülüyor İlişkiyi tam açıklamak mümkün değil Migren tedavisinde testosteron kullanılıyor. Buna karşın antiandrojen Fenasterid kullanımı migren ve başağrılarını azaltır (Check JH 2013)

PKOS ve Kanser Riski Endometriyum kanseri riskleri: obezite, nulliparite, >50 yaş, erken menarş geç menapoz, infertilite, hipertansiyon, diabet, kronik anovülasyon ve karşılanmamış östrojen etkisi, Tmx kullanımı Risk 3-4 misli artmış (Holm 2012) <50 yaş endometriyum kanseri riski mevcut Over kanseri < 50 yaş kanser risk artışı (Gottschau 2015) Over ve meme kanseri riski belirgin artış yok (Barry 2014) KOK kullanımı riskleri azaltır

PKOS ve Kanser Riski Danimarka çalışmasında kanser riski 2 misli azalmıştır (Glintborg 2015) PKOS olgularınsa böbrek, kolon ve beyin tümörleri artmıştır ((Gottschau 2015) PKOS kendisi mi yoksa bu hastalardaki obezite ve buna eklenen sigara içilmesi böbrek ve kolon kanseri için risk faktörü mü? Beyin tümörü- hipofiz tümörleri

PAİ hipofibrinolize yol açar Genetic, hormonal and metabolic aspects of PCOS: an update. De Leo 2016 PKOS –Gebelik Düşük, GDM, hipertansiyon ve preeklampsi için artmış riske sahip Preterm doğum, SGA artmış yoğun bakım ihtiyacı Androjen ve steroid reseptörlerde artmış ekspresyon implantasyonu etkileyen integrin and glycodelin üzerine etkili H,per,nsülinemi desiduanın endometrital ve stromal diferansiyasyonunu bozar ve lokal IGFBP-1 i down-regüle eder PAİ hipofibrinolize yol açar Uteri arter rezistansı artmıştır, sub-endometriyal ve endometriyal damarlanma bozulur

PCOS ve Morbidite Morbidity in PCOS. A full colour version of this figure is available at http://dx.doi.org/10.1530/EJE-16-0373. Dorte Glintborg, and Marianne Andersen Eur J Endocrinol 2017;176:R53-R65