TEMEL İMMÜNOLOJİ (I) Prof Dr Cengiz ÇAVUŞOĞLU Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Mikrobiyoloji Anabilim Dalı

Tanımlar (I) İmmünite (bağışıklık) Konağın (özellikle) enfeksiyon hastalıklarına, vücuda alınan yabancı doku ve proteinlere ve tümör hücrelerine karşı gösterdiği dirençtir İmmün sistem (bağışıklık sistemi) Enfeksiyonlara karşı direnci sağlayan hücre, doku ve moleküllerin tümüne denir İmmün yanıt (bağışıklık yanıtı) Bağışıklık sisteminin enfeksiyonlara karşı verdiği mücadeleye denir “Immunitas”

Tanımlar (II) Aktif bağışıklık Pasif bağışıklık Bir bireyede immünite (bağışıklık) enfeksiyon veya aşılamayla indüklenirse buna aktif bağışıklık denir Pasif bağışıklık Bağışıklanmamış bir bireyin bağışıklanmış bir bireyden alınan lenfosit veya antikorlar transfer edilerek bağışıklanmasına pasif bağışıklık denir

Tanımlar (III) Antijen Antikor Lenfositler tarafından özgül olarak tanınabilen maddeler antijen olarak tanımlanmaktadır Antikor İmmünoglobülin (Ig) olarak da adlandırılan ve antijenlere yüksek özgüllük ile bağlanan glikoprotein yapısında moleküllerdir

Bağışıklık sisteminin yapıtaşları Bağışıklık yanıtında görev yapan hücreler Bağışıklık yanıtında görev yapan proteinler ve moleküller Bağışıklık yanıtında görev yapan organ ve dokular Anatomik ve fizyolojik engeller

Kan hücreleri Lökosit Trombosit Eritrosit

Bağışıklık yanıtında görev yapan hücreler (I) Antijen sunan hücreler (ASH) Fagositler Lenfositler

Antijen sunan hücreler (ASH) Monosit/makrofajlar Dolaşımda/dokularda fagosite ettikleri mikropların antijenlerini T lenfositlerine sunarlar Dentritik hücreler Epitel ve epitel altı dokuda fagosite ettikleri mikropların antijenlerini T lenfositlerine sunarlar Foliküller dentritik hücreler Lenfoid dokuda bulunan özel bir dentritik hücre tipidir B lenfositlerine antijen sunar Dentritik hücre

Fagositler Monosit/makrofajlar Granülositler (polimorf nüveli lökositler [PNL]) Nötrofil En önemli üyesidir. Fagositoz yapan hücrelerdir Eozinofil Nötrofiller gibi fagositik hücrelerdir Parazitlere karşı savunmada önemli rol oynarlar Bazofil Fagositoz yapamazlar Bazı aşırı duyarlılık hastalıklarda rol oynadıkları düşünülmektedir Eozinofil Bazofil

Lenfositler T lenfositleri Edinsel bağışıklık yanıtında görev yapar Yardımcı T (TH) lenfositleri [CD4+] Sitotoksik T(TC) lenfositleri [CD8+] B lenfositleri Doğal öldürücü hücreler (naturel killer [NK]) Mikroplarla enfekte olmuş hücreleri ortadan kaldırır

Bağışıklık yanıtında görev yapan proteinler ve moleküller (II) Kompleman sistemi Sitokinler Akut faz proteinleri Antikorlar

Bağışıklık yanıtında görev yapan dokular (III) Primer (santral) lenfoid organlar Kemik iliği Timus Sekonder lenfoid organlar Lenf düğümleri Mukoza altındaki lenfoid doku Dalak

Primer (santral) lenfoid organlar Kemik iliği Bağışıklık yanıtında görev yapan hücreleri üretir B lenfositlerin olgunlaşarak antijene yanıt verecek duruma geldiği organdır Timus T lenfositlerin olgunlaşarak antijene yanıt verecek duruma geldiği organdır

Sekonder lenfoid organlar Antijenin konsantre edildiği, Antijen sunan hücrelerle lenfositler arasında yeterli etkileşimin sağlandığı, Edinsel bağışıklığın oluştuğu dokulardır. Mukoza altındaki lenfoid doku Lenf düğümleri Dalak

Anatomik ve fizyolojik engeller (IV) Sağlam deri ve mukozalar Siliyer epitel hücreleri Düşük pH Tükürük ve göz yaşında bulunan lizozim Midenin asidik ortamı İnsanın normal vücut ısısı

Bağışıklık sistemi Ana işlevi mikroorganizmaların neden olduğu enfeksiyonları önlemek, ortadan kaldırmak veya sınırlandırmaktır Doğal(Doğumsal) bağışıklık sistemi Kazanılmış (Edinsel) bağışıklık sistemi Doğal ve kazanılmış bağışıklık yanıtının yapıtaşları işbirliği içinde çalışırlar

Doğal bağışıklık sistemi Edinsel bağışıklık sistemi Anatomik ve fizyolojik engeller Antijen sunan hücreler (ASH) Doğal katil hücreler (NK) Granülositler Kompleman proteinleri Sitokinler Akut faz proteinleri (AFP) Hücresel (selüler) T lenfositler Sıvısal (humoral) B lenfositler (antikorlar)

Antijen tanıma Antijen sunma Lenfosit aktivasyonu Antijenin ortadan kaldırılması Sistemin normale dönmesi Bellek oluşması

10 dakika ara

Doğal ve edinsel bağışıklığın yapıtaşları Doğal bağışıklık Edinsel bağışıklık Antijen sunan hücreler (ASH) Dentritik hücre Monosit/makrofaj Hücresel Yardımcı T lenfositleri Sitotoksik T lenfositleri Granülositler (Fagositler) Nötrofil Eozinofil Sıvısal B lenfositleri (Antikorlar) Doğal öldürücü T hücreleri (NK) Kompleman sistemi Sitokinler Akut faz proteinleri (AFP)

Doğal bağışıklık sistemi Bir mikrop anatomik ve fizyolojik bariyerleri geçse bile, hastalık oluşturabilmesi için çok sayıda hücre, protein ve molekülden oluşmuş doğal bağışıklık sistemini aşmak zorundadır

Doğal bağışıklık yanıtının özellikleri Doğal bağışıklık bireyin bir mikroorganizmaya, o mikroorganizma ile karşılaşmadan önce gösterdiği dirençtir Doğal yanıtta görev yapan hücreler farklı mikroorganizmalarda bulunan ancak konak hücresinde bulunmayan ortak yapıları tanır. Bu nedenle doğal bağışıklık özgül değildir (sınırlı bir özgüllük vardır) Organizma ile tekrarlayan karşılaşmalardan sonra daha mükemmel hale gelmez Karşılaşılan mikroorganizmalara karşı bellek gelişmez Doğal bağışıklık konağın kendi hücrelerine karşı reaksiyon vermez

Monosit/Makrofaj Doğal bağışıklık yanıtının hücresel kolunda mononükleer hücreler merkezi bir rol oynar. Mononükleer hücreler kandaki monositler ve dokulardaki makrofajlardan oluşur. Makrofajların bir kısmı dokularda kalırken bir kısmı kanda serbest dolaşabilirler

Monosit/Makrofaj aktif fagositoz yapar Makrofajlar aktif fagositoz (yutma) yapan hücrelerdir. Mikroorganizmaların tümünü, çözünmeyen partikülleri, doku artıklarını sindirebilirler. Ürettikleri antimikrobik ve sitotoksik maddelerle gerek içlerindeki gerekse hücre dışındaki organizmaları parçalarlar.

Monosit/Makrofaj nasıl fagositoz yapar? Makrofajların yüzeyinde Antikorların tutunması için Fc reseptörleri Kompleman C3b’nin tutunması için kompleman reseptörleri (CR1) C-reaktif protein (CRP) için CRP reseptörleri bulunur.

Monosit/Makrofaj nasıl fagositoz yapar? Antikorla bağlanmış, C3b veya CRP ile opsonize olmuş mikroorganizmalar makrofajlar tarafından daha kolay fagosite edilirler.

Monosit/Makrofaj antijen sunar Makrofajlar Fagosite ettikleri mikroorganizmaları CD4+ yardımcı T lenfositlerine sunan antijen sunan hücre olarak rol oynarlar Bu nedenle kazanılmış bağışıklık yanıtının etkinleşmesinde de görev alırlar

Monosit/Makrofaj nasıl antijen sunar? ASH’nın veziküllerinde (lizozom) parçalanarak işlenen peptit antijenler hücre tarafından sentezlenen MHC sınıf II molekülleri ile birleştirilerek hücre zarına taşınır. ASH

Monosit/Makrofaj nasıl antijen sunar? Yardımcı T lenfositleri yüzeylerinde bunan CD4+ molekülleriyle ASH’nin MHC sınıf II moleküllerini tanır. T lenfositleri yüzeylerinde bulunan TCR reseptörleri ile MHC sınıf II molekülleriyle birlikte sunulan peptit antijenleri tanıyarak özgül bağışıklık yanıtını başlatırlar.

Fagositoz ve antijen sunma Epitel veya deri yoluyla vücuda giren mikroorganizma ASH (Dentritik hücre, makrofaj) Lenfatikler (Lenf damarları) CD4+ Lenf düğümleri

Monosit/ Makrofaj Fagositoz yaparlar Yardımcı T hücrelerine antijen sunarlar IL-12 gibi sitokinler salgılarlar

Nötrofiller Sayıları en fazla olan fagositik hücrelerdir Granülositlerin en önemli üyesidir Özellikle bakteriyel ve fungal (mantar) olmak üzere enfeksiyonlara ilk yanıt veren hücre tipidir

Nötrofiller Dolaşımdaki mikroorganizmaları fagosite etmenin yanı sıra enfeksiyon bölgesinde hızla damar dışına çıkarak enfeksiyon bölgesindeki mikoorganizmaları fagosite eder Fagositoz yaptıktan sonra birkaç saat içinde ölürler Nötrofiller, makrofajların aksine antijen sunan hücre olarak görev yapmazlar

Eozinofiller Eozinofiller de nötrofiller gibi fagositik hücrelerdir. Eozinofiller, parazitlere karşı savunmada önemli rol oynarlar Eozinofil

Nötrofil nasıl fagositoz yapar? Antikorla bağlanmış ve opsonize olmuş mikroorganizmaların fagosite edilerek temizlenmesinde oldukça etkilidirler Yüzeylerinde antikorların tutunması için Fc reseptörleri Kompleman C3b’nin tutunması için kompleman reseptörleri (CR1)

Nötrofil Fagositoz yaparlar Antijen sunmazlar

Doğal katil hücreler NK hücreleri T ve B lenfositlerde olduğu gibi antijen reseptörleri içermezler NK’ler hücre içine yerleşen (intraselüler) mikroorganizmalarla enfekte olmuş hücrelerin yüzeylerindeki değişiklikleri tanıyarak enfekte hücreleri öldüren bir lenfosit grubudur Bu hücreler fagositoz yapmamakla birlikte perforinler ve granzimler çeşitli sitotoksinler salgılayarak virüsle enfekte hücreleri öldürürler

Doğal katil hücreler Antikora-bağlı hücresel sitotoksisite Antikor ile kaplı enfekte hücreler NK hücreler tarafından tanınarak öldürülür

Doğal katil hücreler Fagositoz yapmazlar Perforinler ve granzimler gibi çeşitli sitotoksinler salgılayarak virüsle enfekte hücreleri öldürürler

Kompleman sistemi Çok sayıda farklı protein molekülünden oluşur Karaciğer tarafından üretilir Normalde serumda düşük bir düzeyde kontrol altında bulunur Kompleman sistemi proteinleri enfeksiyon sırasında aktive olur Bu proteinler çeşitli yollarla mikro- organizmaların fagositozunu artırır

Kompleman sistemi Kompleman sistemi proteinleri enfeksiyon sırsında alternatif yol, klasik yol ve lektin yolu olmak üzere üç farklı yoldan aktive olur.

Kompleman sisteminin aktivasyonu Alternatif yol Kompleman sisteminin direkt olarak antjen tarafından aktivasyonu ile harekete geçer.

Kompleman sisteminin aktivasyonu Klasik yol Harekete geçebilmesi için antijen antikor birleşmesi olmalıdır. Bu yolun harekete geçebilmesi için edinsel bağışıklık yanıtı başlamalı ve antikor oluşmalıdır.

Kompleman sisteminin aktivasyonu Lektin yolu Lektin yolu bir plazma proteini olan mannoz bağlayan lektinin mikropun yüzeyinde bulunan mannoza bağlanmasıyla harekete geçer ve klasik yol proteinleri aktive olur

Kompleman sisteminin temel görevleri Opsonizasyon C3b Lizis Zara saldırı kompleksi (C5b, C6, C7, C8, C9) Kemotaksis (inflamasyon) C5a, C3a

Sitokinler Mikroplara yanıt olarak dentritik hücreler, makrofajlar, T lenfositler, NK’lar ve endotelyal hücreler tarafından salgılanır Protein yapısındadırlar Sitokinler hedef hücreler üzerindeki spesifik reseptörlerine yüksek afinite ile bağlanır Genellikle etkilerini salgılayan hücre (otokrin) veya yakınındaki hücre (parakrin) üzerinde gösterirler İmmün sistem hücreleri arasında iletişim sağlayan temel aracılardır Monokinler Lenfokinler İnterlökinler Kemokinler

Sitokinler Proinflamatuar (inflamasyonu arttıran) sitokinler Mikroorganizmalar, mikrobiyal ürünler, antijenler tarafından indüklenir Tümör nekroz faktör (TNF-α), İnterlökin (IL-12), İnterferon (IFN-γ) Yardımcı T hücre 1 (Th1) proinflamatuar hücrelerdir. Anti-inflamatuar sitokinler IL-4, IL-10 Yardımcı T hücre 2 (Th2) anti-inflamatuar hücrelerdir.

Sitokinler Bir çok hücresel reaksiyona aracılık ederler Örneğin; makrofajlar tarafından salgılanan IL-12 yardımıcı T lenfositlerinin, yardımcı T lenfositleri tarafından salgılanan IFN-γ ise makrofajların aktive olmasında rol oynar Bakteri

Akut faz proteinleri Plazmada bulunan bazı proteinlerin düzeyi enfeksiyon hastalıkları sırasında artar Bu olaya akut faz yanıtı, bu proteinlere de akut faz proteinleri denir