Ağrı Tedavisinde Nonsteroid Antiiflamatuar İlaçlar: NSAİİ Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Anesteziyoloji ve Reanimasyon AD Algoloji BD Ağrı Tedavisinde Farmakolojik Tedavi Seçenekleri

Var olan veya olası doku hasarına eşlik eden bu hasar ile tanımlanabilen,hoşa gitmeyen duyusal ve emosyonel deneyim

POST HERPETİK NEVRALJİ MEKANİZMA NOSİSEPTİF NÖROPATİK PSİKOJENİK SÜRE AKUT KRONİK ETYOLOJİYE GÖRE KANSER AĞRISI POST HERPETİK NEVRALJİ TRAVMA VS ANATOMİK BAŞ AĞRISI BEL AĞRISI PELVİK EXTREMİTE VS

NOSİSEPTİF AĞRI SOMATİK DUYUSAL İYİ LOKALİZE KESKİN, BATICI VİSSERAL YAYGIN ZOR LOKALİZE ZOR TANIMLANAN

NÖROPATİK AĞRI SANTRAL POST-HERPETİK NEVRALJİ DM NÖROPATİ PSS’DE LEZYON PERİFERİK TALAMİK LEZYON POST-STROKE AĞRI SSS’DE LEZYON

AĞRI TEDAVİSİ AMAÇLARI Hastanın fonsiyonel durumunu korumak Yaşam kalitesini arttırmak Minimal yan etki Psikolojik iyileşme

SİSTEMİK FARMAKOLOJİK TEDAVİ ANALJEZİKLER OPİOİDLER NON OPİOİDLER ADJUVANLAR COX-2 SELEKTİF NON-SELEKTİF

NON-SELEKTİF NSAİDs Salisilatlar- aspirin Propriyonik asit deriveleri- ibuprofen, ketoprofen, naproksen Anthralinic asit deriveleri- mefenamik asit Aril asetik asit deriveleri-diklofenac, aseklofenac Oksikam deriveleri-piroksikam, tenoksikam Pirol deriveleri- ketorolac Indol deriveleri-indometazin Pirazolon deriveleri- fenilbutazon

COX-2 SELEKTİF NSAİDs Meloksikam Nimesulid Nabumeton Celecoxib Etoricoxib Parecoxib

ANTİ-ENF. ETKİNLİĞİ DÜŞÜK NSAİDs Paresetamol Metamizol Propifenazon Nefopam

Cox-1 cox-2 Cox-1

Ne zaman NSAİDs? KE YOKSA NSAİ İLE BAŞLA Hafif ağrı Orta şiddette ağrı -nsai/asetominofen -nsai +/- asetominofen Orta-şiddetli ağrı Şiddetli ağrı -nsai+asetominofen -nsai+asetominofen+ opioid? Non-farmakolojik tedavi? KE YOKSA NSAİ İLE BAŞLA

Eşit analjezik dozlamları analgesic PO doz (mg) Asetominofen 650 Aspirin Choline saliclate 870 İbuprofen 200-400 İndometazin 25 Ketoprofen 25 (650mg aspirinden daha etkin) Naproksen sodyum 275 Mefanamik asit 50-100 Etodolak 100 Sulindak 150-200 Mg saliklat 1000

Eklem ağrılarılarında şiddetli ağrı NSAİ ile başla NSAİ+asetominofen etki NSAİD’leri kendi içinde kombinleme Y.E

Akut ağrı Asetominofen/NSAİD ilk tercih Hafif/orta şiddetteki ağrılarda tek başına yeterli Diş ağrısı, bağ ağrısı, travma/cerrahi, dismenore de tek başına oldukça etkili Şiddetli ağrıda ketorolac düşün

Kronik ağrı Kas-iskelet sistemi ağrılarında ilk tercih asetominofen düşün Asetominofen etkisiz kaldığında NSAİD NSAİD+asetominofen NSAİD+asetominofen+opioid Non-opioid+opioid etkinlik Y.E.

YAN ETKİLER Hepatotoksisite! ASETOMİNOFEN Günlük max. doz 4g Tekralandıkça hepatotoksisite riski Tek bir doz ile fulminan hepatit riski!!!! Amerika’da yapılmış 662 akut kc yetmezliği hastasının üzerinde yapılmış prospektif bir çalışmada %42 sinin asetominofen toksisitesi olduğu görülmüş 1990-2002 arası organ tx merkezinden alınan datalarda kc tx hastalarının %49- asetominofen toksisitesi

altta yatan kc hastalığı +alınan hepatotoksik ilaç YÜKSEK RİSK malnutrisyon kronik alkol kullanımı FDA 2-3içki/gün alkol kull. risk AGS (American geriatrics society) kronik alkol kullanımı relatif kontraendikasyon

Renal etkisi?- Nsaid lere göre çok daha az. Renal yetmezlik var ise Nsaid lere tercih edilir. Hematolojik etkileri? Varfarin etkisini INR doz bağımlı asetominofen TxA2 TxB2 (ancak min. etki) Gastrointestinal etkileri? 500mg/gün kronik kullanımı gastrik mukozayı Nsaid lere göre etkisi çok daha az

NSAİDs Gastrointestinal yan etkiler! En sık yan etkisi Gastritten GI kanama, GI perforasyona kadar ilerleyebilen şiddette Doz ve kullanım süresi bağımlı Non-selektif Nsaid lerin kronik kullanımında %15-30 GI ülser. Cox-2 selektif nsai lerin GI yan etkisi çok daha az Oral alımında lokal irritasyon var ama esas mekanizma PG sentez inhibisyonu

NSAİ GI MUKOZA SENTEZİ

Risk Faktörleri Önceden var olan GI ülser (en önemli risk faktörü!) 65 üstü yaş Kardiyovasküler hastalık olması Şiddetli romatoid artrit varlığı Steroid kullanımı Antikoagülan/antiagregan tedavi almak H. Pilori enfeksiyonu Sigara kullanmak Aşırı alkol kullanımı (risk boyutu net değil)

GI risk faktörü olanlarda analjezik seçimi Cox-2 selektif bir ajan (kvs risk faktörlerini araştır) Non-selektif nsai+ gastroprotektif ajan (H2 res. blokerleri, misoprostol, ppi) Hafif-orta şiddette ağrı- asetominofen düşün Şiddetli ağrı+ GI ciddi risk- opioid düşün? COX-2 SELEKTİF NSAİLERİN DE GI YAN ETKİSİ!

Platelet agregasyon artışı Kardiyovasküler yan etkileri araşidonik asit TxA2 PGE2 ,PGI 2 PGI2 PGE2 Hem selektif hem non-selektif nsai ler için de PGI azalması epitel hücre azalması ve sonucunda ateroskleroz, HT yatkınlık COX-2 SELEKTİF NSAİ Platelet agregasyon artışı

Modifiye edilemez risk faktörleri İleri yaş Erkek cinsiyet Genetik faktörler Modifiye edilemez risk faktörleri Aterosklerotik damar hastalığı(ASKH,periferik arter hast) Valvuler kapak hast, kardiyomyopati HT, DM, AF, obezite, sigara kull, dislipidemi, fiziksel inaktivite, post-menopozal hormon terapisi Modifiye edilebilir risk faktörleri Metabolik sendrom, OSAS, migren Oks kullanımı, alkol/madde bağımlılığı Potansiyel olarak modifiye edilebilir risk faktörleri

KVS risk faktörleri olan hastada Nsaid seçimi? Naproksen düşünülebilinir Cox-2 selektif nsaid en son tercih KVS+GI risk faktörleri olan hastada Nsai seçimi? Naproksen+plavix(aspirin olmamalı) düşük doz? Düşük doz cox-2 selektif nsai+ düşük doz aspirin+ ppi ? Opioid düşün!

Hematolojik yan etkileri Aspirin geri dönüşümsüz şekilde trombositler üzerinde inhibisyon yapar Diğer Nsaid lerin de trombositler üzerinde etkisi vardır ancak geri dönüşümlüdür. Ibuprofen trombositlerin üzerindeki aspirinin bağlanma yerine bağlandığı için aspirinin etkisini azaltır. Aspirinden 30dk-2saat önce alınmalı ya da 8saat sonrasında Diğer Nsaidlerin de cox-1 inhibisyonu var ancak aspirin gibi geri dönüşümsüz olmadığı için kardiyoprotektif etki yok. Yine de kanama zamanını uzatabilirler

cox inhibisyonu ile ödem, HT, hiperkalemi görülebilir. Renal yan etkileri cox-2--- henle, makula densa, afferent arteriol de PG sentezini sağlar. Diüretik etki gösterir COX-1--- glomerul ve afferent arteriolde PG sentezini sağlar. Renal homeostazise yardımcı olur cox inhibisyonu ile ödem, HT, hiperkalemi görülebilir. Yeterli volum sağlanıyorsa böbrekteki PG lerin etkileri minimaldir.

Nsaid ilişkili renal yan etki olasılığı genel populasyonda- %1-5 Risk faktörleri erkek cinsiyet Komorbid hastalıklar: HT, DM Yeterli volum sağlanamaması KKY KBY KONTRAENDİKE SİROZ

Hepatotoksik yan etkileri 1/100000 den daha az Siroz varsa uzak durulabilir Diflofenac, rofecoxib transaminazları biraz yükseltebilir Kognitif fonksiyonlara olan etkileri Baş dönmesi, sersemlik hali, dikkat azalması Duygu durum değişiklikleri

Alerjik yan etkileri Kendileri arasında çapraz reaksiyon gözlenebilinir COX-2 selektif Nsai lerde daha az alerjik reaksiyonlar gözlemlenmiş Astım, kronik ürtiker öyküsü olanlarda dikkatli kullanılmalı celecoxib ve valdecoxib preparatlarında sulfon bileşiği bulunduğu için sulfonamid alerjisi olanlarda dikkat

Özel durumlarda kullanımı GEBELİKTE KULLANIM FDA-- non-selektif nsaid kategori B cox-2 selektif nsaid kategori C Fetusa geçerler ibuprofen- duktal kapanma, oligohidroamnioz indometazin- duktal konstriksiyon aspirin- duktus arteriosusun erken kapanması, gastroşizis, son trimesterda kanama riski artışı, plasenta dekolmanı PG sentez inhibisyonundan dolayı kontraksiyonları arttırabilirler Acetominofen güvenle kullanılabilinir. Yeni doğanda wheezing?

EMZİRME DÖNEMİNDE KULLANIM Süte geçebilir. Ciddi yan etki görülmemiş Yeni doğan bebekte sarılık riski artışı? Kısa yarı ömürlü olan nsaileri seçmek mantıklı Asetominofen, ibuprofen tercih edilebilinir topikal kullanım? PEDİATRİK KULLANIM En güvenli analjezikler asetominofen, ibuprofen indometazin, ketorolac, naproxen de pediatrik kullanım için onay alınmış

Anti kanserojen etkileri NSAİ cox-2 hücre çoğalması, antiapoptotik etki Özellikle kolon kanseri üzerine olumlu etkisi görülmüş.

Kognitif fonksiyonlara olan etkileri Alzheimer hastalığını azaltabilir?

Kas-iskelet sistemine olan etkileri Heterotopik ossifikasyon tedavisinde ve önlenmesinde kullanılıyor NSAİ inflamasyon PG sentez inh. yara proliferasyon iyileşmesi remodelling Heterotopik ossifikasyon nedir? Bir travma ya da cerrahi sonrası yumuşak dokunun patolojik formasyonu. Anlamlı sonuç bulunamamış

Perioperatif Nsaid kullanımı Perioperatif multimodal analjezi yaklaşımı En sık kullanılan ağrı tedavisi rejimi Non-opioid Opioid Lokal anestezik Anti konvülzan Y.E. Ağrı kontrolü Opioid doz azaltımı

Post operatif yoğun analjezik tedavisi doğru mu? 18 metaanaliz, 8 randomize kontrollü çalışmayı ele alan bir derlemede post-operatif agresif ağrı tedavisinin komplikasyonu arttırdığı görülmüş. Varılan son nokta post-operatif ağrı tedavisinde amaç hastanın rehabilitasyon programlarına uyumunu sağlayacak kadar analjezi.

Ketorolac Şiddetli ağrı için çok iyi bir ajan 30mg x 4 günlük önerilen doz. Yaşlılarda dozun 90mg/g a düşürülmesi önerilir. Ibuprofen 400-800mg x 4 günlük önerilen dozu Y.E. Leri diğer nsaid lere benzer Parecoxib 40mg parecoxib=30mg ketorolac COX-2 selektif

Asetominofen Günlük 4g a kadar çıkılabilinir Hafif baş dönmesi, mide bulantısı yapabilir 1000mg asetominofen=30mg ketorolac İnfüzyon yerinde ağrı (suda çözünürlük az, ph:3.5)

Akut aşırı doz ASETOMİNOFEN Hafif transaminaz yükselmesinden fulminan hepatik nekroza kadar değişen seviyelerde hepatotoksisiteye sebeb olabilir Plazma düzeyleri 300mcg/ml-4saat , 45mcg/ml-15saat altındaki değerlerin karaciğer rejenerasyonu ile düzeleceği öngörülür Karın ağrısı, mide bulantısı, kusma, kcft yüksekliği ilk belirtiler iken hepatik ensefalopati, koagülopati kötü prognoz kriterleridir. İlk 4 saat gastrik lavaj, aktif kömür denenebilinir. Sonrasında N-asetil sistein

ASPİRİN VE DİĞER SALİSİLATLAR Kronik fazla doz kullanımda-baş ağrısı, sersemlik hali, kulaklarda zonklama Akut kullanımda 150-300mg/kg orta şiddette toksisite 300mg/kg ın üzerinde dozlar şiddetli toksisiteye neden olurlar. Letarji, kusma-aspirasyon, hipoventilasyon, taşıkardi Beraberinde opioid alımı varsa bulgular maskelenebilir!!! Specifik antidotu yok! Aktif kullanımı denenebilinir erken dönemde tespit edilmişse. İdrarı alkalileştirmek. NaHCO3+KCL infüzyonu. 150mg/kg ortalama 10g a tekabul ediyor. Enterik kaplı aspirinlerin emilimi daha geç olduğu için avantaj. Asidoz ve hipokalemiden kaçınmak önemli. Destek tedavisi.

Karın ağrısı, mide bulantısı, kusma DİĞER NSAİD LER Toksisiteleri nadir Karın ağrısı, mide bulantısı, kusma Çok aşırı dozlarda metabolik asidoza neden olabilirler. Hipotansiyon, hipotermi ile birlikte seyredebilir Destek tedavisi Gene tabii ki erken dönemde hastayı tespit etmişssek aktif kömür, gastrik lavaj denenebilinir.

Dr G.Enver Özgencil Dr F. Gonca Şaşal