Nüks ve Persistan Primer hiperparatiroidide cerrahi tedavi seçenekleri Dr. Murat Akın Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Genel Cerrahi AD

Anatomi % 13 üç gland % 80 dört gland % 6 beş gland % 1 altı gland

PARATİROİD ANATOMİSİ 80-90% bireyin dört paratiroid glandı vardır Yaklaşık 4% bireyde üç, ve 4% ünde beş adet vardır %1 den azında iki ya da 6 veya 7 adet olabilir

Anatomi %80-85 normal anatomik lokalizasyon %15-20 ektopik lokalizasyon Anterior-superior mediastinum Timus içi veya etrafı Osefagus önü veya arkası Karotid kılıf içinde veya etrafında Karotid arter bifurkasyonunda Orta mediastinal İntratiroideal

Üst paratiroid glandlar Rekürren laringeal sinirin inferior faringeal konstriktör kas altından geçip larenkse girdiği noktada

Alt paratiroid glandlar Genellikle tiroidin alt kutbu yakınındadırlar Thyro-timic ligaman içinde Genellikle inferior tiroid arterin aşağısında ve rekürren laringeal sinirin önündedirler

Paratiroidlerin damarları Her iki paratiroid grubunun kanlanması inferior tiroid arterinden sağlanır İnferior tiroid arteri thyreo-cervical trunkusun dalıdır

Ektopik lokalizasyon Bazen paratiroidler ektopik yerleşimli olabilir Ektopik paratiroidler genellikle timus bölgesindedir

Pr.Hiperparatiroidi (PHPT) Sık görülen endokrin hastalık. 3.cüsü Ca ,buna uygunsuz normal ve PTH -% 75-85 tek adenom -% 10 multi -% 3 çift -% 2 ca Patogenez net değil Vit D eksikliği ile birlikte,multiple,daha büyük Yüksek PTH,büyük adenom

Paratiroid cerrahisi İlk paratiroidektomi: (1925) Felix Mandel Sestamibi sintigrafisi ve ultrasonografi ile paratiroidin görüntülenmesi: (1978) İntraoperatif PTH ölçümü: (1990)

Persistan HPT, Rekürran HPT, yüksek serum kalsiyum düzeylerinin ameliyattan sonra normal değerlere inmemesidir. Rekürran HPT, serum kalsiyum düzeylerinin, normale indikten aylar sonra (en az 6 ay) yeniden yükselmesidir

Persistan ve Rekürran Hiperparatiroidi Reoperasyon planlanan olgularda sintigrafik ve radyolojik çalışmaların büyük önemi vardır Anestezi riski yönünden değerlendirilmelidir Cerrah ilk ameliyatı, patolog ilk ameliyat spesimenlerini, radyolog ve nükleer tıp uzmanları da ilk ve yeni yapılan lokalizasyon çalışmalarını dikkatle gözden geçirmelidir Komplikasyon oranı 3-5 kat daha yüksektir

Boyun Eksplorasyonu 1.Basamak: Middle tiroid venleri bağlayın. Bezi öne ve mediale ekarte edin. NLİ’u görün.(%80-85) 2.Basamak: Olabildiğince üst mediastinumu diseke edin. Etraf gözenekli dokuyu ve çıkarılabiliyor ise Timusu çıkarın. (Klavikula-tiroid alt pol-trakea-karotid arter arası) 3. Basamak: Özefageal ve retro-parafarengeal bölgeyi eksplore edin. Tiroid üst pol ile hyoid kemik arasını araştırın

Boyun Eksplorasyonu 4.basamak: Karotis kılıfını açın.Common carotid arteri izole edin 5.Basamak: Paratiroidin eksik olduğu tarafa lobektomi uygulayın(%3-5 intratiroideal) 6.Basamak:Permanent patoloji sonuçları negatif geldiğinde mediastinal eksplorasyon planlayın(%5)

Preoperatif görüntüleme High-resolution ultrasound Sensitivite: Paratiroid adenomunda: % 65-85, Paratiroid hiperplazisinde: % 30-90 Sestamibi ile saptanamayan paratiroid adenomlarında çok değerli bir görüntüleme yöntemidir Kontrast BT Sensitivitesi % 45-90 Toraks içi ektopik lokalizasyonlarda değerli MR Sensitivitesi % 65-80 Ektopik lokalizasyonlu paratiroid adenomlarında değerli Sesta-MIBI Primer HPT lokalizasyonunda %85-95 güvenli sonuç Sesta-MIBI-SPECT Paratiroid adenomlarında %98, hiperplazide ise %60 duyarlılık oranına sahiptir

Sesta-MIBI ve SPECT Klasik Sestamibi Sestamibi-SPECT

preoperatif IV metilen mavisi infüzyonu Paratiroid bezlerin intraoperatif lokalizasyonunda preoperatif IV metilen mavisi infüzyonu Operasyondan iki saat önce bir saat süreyle 3.5 mg/kg dozunda metilen mavisi 500 cc %5 dekstroz solüsyon içinde IV verilir. Metilen mavisi paratiroid bezleri selektif boyar. Normal bezler kirli yeşil, patolojik bezler ise çok daha koyu renkli boyanmaktadır.

Cinacalcet Düzeltilmiş Ca değeri 10.5 mg/dL ve üzerinde PTH düzeyi 700 pg/ml ve üzerinde Serum P ve CaxP değeri ne olursa olsun PTH düzeyi 1000 pg/ml üzerinde olan hastalarda cinacalcet tedavisi başlanabilir….

Hipoparatiroidizmin tedavisi Başlıca Kalsiyum ve D vitamini ile yapılır Genellikle günde 2-3 gram elementer kalsiyum yeterli olmaktadır Uygun D3 vitamini dozları günde 50000-100000 ünite ve 1,25(OH)2D dozları günde 0,75-2,25 mikrogram arasında değişmektedir D vitamini tedavisi sırasında D vitamini entoksikasyonu ve hiperkalsiüri ile buna bağlı üriner sistemde taş oluşumundan sakınmak gerekir. Bu bakımdan hastalar yakından izlenmeli ve serum kalsiyum konsantrasyonları normalin alt sınırında (8-9 mg/dl) tutulmalıdır. Bu kalsiyum düzeylerinde hastalarda nöromusküler belirtiler görülmez. Hem de fazla kalsiüri olmaz. Hastalara tiazid diüretiklerinin verilmesi kalsiüriyi azaltır. Bu şekilde hem üriner sistem taşı oluşması riski, hem de gereken D vitamini dozları azalır Tedavide hiperfosfatemiyi düzeltmek için antiasitler ve asetazolamid gibi ilaçların kullanılmasına gerek genellikle olmamaktadır. Çünkü serum kalsiyum düzeyi yükselince fosfor atılımı için renal eşik düşer ve serum fosfor konsantrasyonu buna bağlı olarak azalır.

Hipokalseminin acil tedavisi: D vitamininin etkisinin başlaması birkaç günü bulabileceğinden, bu süre içinde hastaya sürekli oral ve gereğinde aralıklı intravenöz kalsiyum tedavisi yapılarak, serum kalsiyumu tetaniye izin vermeyecek bir düzeyde tutulmaya çalışılır. Bu amaçla, oral yoldan kalsiyum tedavisine de mümkünse hemen başlanmalı ve hastaya 2 saatte bir 200 mg elementer kalsiyum verilmelidir. Oral yoldan verilen kalsiyum karbonat, %40 oranında elementer kalsiyum sağlar. Oral kalsiyum dozu, gereğine göre giderek 2 saatte bir 500 mg’a çıkarılabilir Tedaviye başlandıktan 6 saat sonra serum kalsiyum konsantrasyonu 7,5 mg/dl’ın altına düşerse, sürekli intravenöz kalsiyum infüzyonuna başlanır ve 500 ml %5’lik glukoz çözeltisi içinde 10 ml kalsiyum glukonat hastaya 6 saat içinde intravenöz olarak verilir. Yeterli kontrol sağlanıncaya kadar, kalsiyum glukonat miktarı 6 saatte bir 5 ml artırılır Bazı hastalarda kalsiyuma dirençli konvulsiyon görülmektedir. Böyle hastalara antikonvülsan ilaçlar (epdantoin, fenobarbital) yararlı olabilir. Fenotiazinler, ağır diskineziye yol açabileceklerinden verilmemelidir.

Olgu-1 HB,34 yaşında erkek Halsizlik,poliüri,polidipsi Nefrolitiazis Ca mg/dl 12,5* P mg/dl 1,6** PTH pg/ml 156*

MIBI : pt uyumlu görüntü yok Boyun USG: Sol inferiorda anekoik 13x14x5 mm nodül, Paratiroid adenomu? MIBI : pt uyumlu görüntü yok

Erken Tc-mibi Geç Tc-mibi

Patoloji: sol lob normal paratiroid patolojisi yok Postop: Calcimimetik, Sinakalcet 30mg/g Ca mg/dl 11,1* PTHpg/ml 144,1*

Hanifi Birer Erken Tc-mibi Geç Tc-mibi

Hanifi Birer

Levine Clinical Nucl Med; 34, 2009 Levine et al Clinical Nuclear Medicine • Volume 34, Number 11, November 2009 FIGURE 1. Case 1. Immediate and delayed anterior planar images (A) show a focus of tracer retention within the mediastinum, which would commonly be assumed to represent an intrathymic lesion. Axial, sagittal, and coronal CT images (B) and fused SPECT/CT images (C) instead localize this to a large soft tissue lesion within the aortopulmonary window. Levine Clinical Nucl Med; 34, 2009

Preoperatif dönemde gereken tek lokalizasyon çalışması vardır, o da cerrahlar arasından deneyimli birinin bulunmasıdır.” Fuller Albright 1948

Multiglandüler patolojilerin belirlenmesi BİLATERAL EKSPLORASYON AVANTAJLAR Multiglandüler patolojilerin belirlenmesi Preop ve/veya perop lokalizasyon tetkiklerine gerek yok Başarı %95-98 DEZAVANTAJLAR Ameliyat süresi daha uzun Ensizyon daha büyük

UNİLATERAL EKSPLORASYON AVANTAJLAR Ameliyat süresi daha kısa Kozmetik sonuçları iyi Lokal anestezi ile girişim DEZAVANTAJLAR Multiglandüler patolojilerin belirlenmesi zor Persistan ve nüks HPT riski daha fazla Preop ve/veya perop lokalizasyon tetkikleri gerekli

Şekil 2 :

GİRİŞ Cerrahi sonrası inatçı primer hiperparatiroidinin en sık nedenleri tespit edilemeyen ektopik paratiroid bezi ,bilinmeyen multinoduler hastalık ya da bilindiği halde yetersiz kalan cerrahidir Tc99c-MIBI özellikle ektopik yerleşimi olgularda preop patolojik paratiroid bezinin saptanmasında önemli bir tetkiktir. Ancak MN hastalıkta sintigrafinin duyarlılığı azalır.

Son yıllarda klasik çalışmalara eklenen SPECT-BT ile ektopik paratiroid bezinin yerlerinin tespitinin arttığı gözlenmiştir Aynı şekilde USG gibi morfolojik görüntüleme yöntemlerinin herhangi birine eklenen sintigrafi kombinasyonu tanısal hassasiyeti arttırmaktadır MR / BT, diğer yöntemlerle tespit edilemeyen patolojik paratiroid bezi ya da ektopik paratiroid bezine cerrahi yaklaşımın planlanması için gerekli anatomik verilerin sağlanması için tercih edilmelidir

TARTIŞMA Embriyonal gelişimlerinde superior paratiroid bezleri 4. brankial arktan gelişirken ,timus ve inferior paratiroid bezleri 3. brankial arktan gelişir Bu nedenle inferior paratiroid bezlerinin timus içinde hatta anterior mediastende bulunması mümkündür

Daha sık olarak peritiroidal bölgede karotis kılıfının yakınında ,tirotimik ligament ve interkrikotiroid , retrofaringeal ve intratiroid yerleşimlidir. En sık uzak ektopi torasik ( ön ya da daha az orta mediastinumda ) ve karotis bifürkasyon seviyesinde inmemiş olarak tespit edilebilir Bu vakada , ektopik paratiroid bezi inmemiş olarak retrofaringeal submandibular konumda bulundu

Görüntüleme yöntemleri minimal invaziv cerrahi için gereklidir Ayrıca bilateral cerrahi yapılacak hastalar ,önceki servikal girişim nedeniyle yapışıklığı olanlar ve MN hastalık /lokalize edilemeyen paratiroid bezi nedeniyle başarısız olan cerrahi girişim sonrasında görüntüleme yöntemlerine başvurulmalıdır

Bununla birlikte yerine bağlı olarak ektopik bezin yerinin tespiti zor olabilir Morfolojik görüntüleme çalışmaları ,bu vakada olduğu gibi , submandibular ektopik lokalizasyonu servikal LAP ile karıştırabilir İşlevsel görüntülerde , bu hastada olduğu gibi opağın belli bölgelerde fazla tutulması ya da yapışıklık nedeniyle maskelenen paratiroid bezinde tek düzlemde görüntü almak bezin yeterince ayırt edilmesine izin vermez

Görüldüğü gibi ,SPECT böyle vakalarda uzaysal çözünürlüğü arttırmada çok yardımcıdır Paratiroid adenomun tespiti , özelikle ektopik ise birkaç tekniğin kombine kullanılması ile artar Çalışmaların yorumlanmasında ,bu vakada olduğu gibi , şu hesaba katılmalıdır ki konvansiyonel çift faz sintigrafi hızlı yıkanan adenom varlığında daha az yardımcıdır ve bu durumlarda erken SPECT eklenmesi tanı güvenliğini arttırır

Sesta-MİBİ ve İntraoperatif PTH HPT için yapılacak ilk boyun eksplorasyonundan önce Tc99m-sestamibi kullanılarak paratiroid lokalizasyonu yapma sıklığı artmaktadır. Buna rağmen bu lokalizasyona dayanılarak yapılan boyun eksplorasyonunun ortaya çıkan yanlış-pozitif ve yanlış-negatif sonuçlardan dolayı tavsiye edilemeyeceği iddia edilmektedir, ancak bu tekniğe dayanılarak yine de eksplorasyon yapılacaksa İntraoperatif serum PTH değerlerine bakılmalıdır

Preoperatif görüntüleme High-resolution ultrasound Sensitivite: Paratiroid adenomunda: % 65-85, Paratiroid hiperplazisinde: % 30-90 Sestamibi ile saptanamayan paratiroid adenomlarında çok değerli bir görüntüleme yöntemidir. Kontrast BT Sensitivitesi % 45-90 Toraks içi ektopik lokalizasyonlarda değerli MR Sensitivitesi % 65-80 Ektopik lokalizasyonlu paratiroid adenomlarında değerli Sesta-MIBI Primer HPT lokalizasyonunda %85-95 güvenli sonuç Sesta-MIBI-SPECT Paratiroid adenomlarında %98, hiperplazide ise %60 duyarlılık oranına sahiptir

Paratiroid Adenomlarında US Yapana bağımlı, sensitivite % 30 – 90 Adenomlarda sensitivite % 70 – 80 Önceden cerrahi eksplorasyon geçirenlerde % 40 sensitif Tiroid arka ve alt komşuluğundaki paratiroid adenomları kolay belirlenir Yalancı (+) oranı yüksek % 40 –70 Değelendirilmesi Zor Bölgeler Larinx ve trakea’ya komşu adenomlar Para-farengeal,retro-farengeal,retro-ösefagial adenomlar Mediastende yerleşimli adenomlar Adenomları Kas , damar lenf nodundan ayırımı zordur Doppler ile vasküler pedinkülün belirlenmesi duyarlılığı artırır

Paratiroid Adenomlarında BT ve MR Reküren/persistan olgularda, mediastinal yerleşimli adenomlarda tercih edilir Retro-trakeal, retro-osefageal yerleşimlidokuları mediastinal ektopik dokuları belirlemede USG’den daha başarılı BT ile hiperplazik paratiroid bezini belirleme sens: % 46 - 80 MR sensitivitesi % 50 –90, tipik sinyal intensite karekteristiği yok Tiroid nodülleri ve lenf nodlarından ayırımı zor MR’da yutkunma ve nefes alma artefakt oluşturur Geçirilmiş boyun cerrahisi tetkik duyarlılığını azaltır MR sensitivitesi sintigrafiye yakın fakat spesifite ise düşük Daha önce tiroid veya paratiroid patolojisi nedeni ile operasyon geçiren olgularda paratiroid adenomu veya hiperplazisinin yerini BT, MR ultrasonografi ile belirlemek oldukça zordur. Radyolojik metodların sentivitesi % 50 – 65 düzeyindedir. Bu şekilde persistan ve reküren olgularda ve ektopik dokunun belirlenmesinde sintigrafi radyolojik metodlara göre üstündür.

Paratiroid Sintigrafisi Endikasyonları Paratiroid adenom ve hiperplazisini belirlemek Primer olgularda cerrahi öncesi Persistan ve reküren olgularda Ektopik dokunun belirlenmesi İntraoperatif gama prob ile cerrahi yapılacak olgular

Paratiroid sintigrafisinde hasta hazırlığı Hastaya ait bilgiler Serum Ca, iyonize Ca, P ve PTH değerleri Eşlik eden tiroid hastalığı, nodüler tiroid hastalığı Radyolojik incelemelerin (US, BT) sonuçları Özel bir hasta hazırlığı yoktur Çalışma süresince hastanın hareketsiz kalması istenir

Tc-99m mibi tutulumunu etkileyen faktörler Tutulum mekanizması tam olarak bilinmiyor Adenom büyüklüğü Oksifilik hücre sayısı (mitokondriden zengin) Chief hücre sayısı P-glikoprotein varlığı 250 mg’dan küçük adenomları belirlemek zor Daha iyi görüntüleme ile bazen 100 mg dokuyu belirleyebiliyoruz

Tc-99m mibi dual faz görüntüleme 740 MBq (20 mCi) i.v enjeksiyon Enjeksiyondan 15-20 dk.erken görüntüleme Enjeksiyondan 2-3 saat sonra geç görüntüleme Boyun ve mediasten görüntüleme Hem paratiroid dokusu hem de fonksiyone tiroid dokusunda tutulur. Ancak genelde normal tiroid dokusundan temizlenmesi, anormal paratiroid dokusundaki temizlenmesinden daha hızlıdır. Lezyon erken görüntülerde genellikle gösterilebilse de ajanın tiroid bezinden hızlı atılımından dolayı geç görüntülerde daha belirgin hale gelir. Paratiroid adenomundaki uzamış radyoaktivite birikimi lezyondaki oksifil hücrelerinden zengin mitokondri varlığını gösterir (Tc-99m MIBI mitokondri içinde lokalize edilir). Tiroid adenomu veya karsinomundaki Tc-99m MIBI tutulumu yanlış pozitif sonuçlara neden olabilir Bazı paratiroid adenomlarında hızlı Tc-99m MIBI atılımı görülebilir ve bu lezyonun sadece erken imajlarda gösterilebilmesine neden olur. Hızlı atılım lezyondaki az sayıda oksifil hücresi bulunması ile ile ilişkili olabilir Hızlı atılım vakalarında, Tc-99m MIBI / Tc-99m perteknetat çıkarma görüntüleri, çift faz görüntülerinden üstün olabilir.

Geç mibi Erken mibi

Spect (kesitsel) Görüntüleme Ektopik yerleşimli paratiroid adenomu olan, tekrarlayan hiperparatiroidizm olgularında radyolojik incelemelere göre daha güvenilir sonuçlar verir

Tc-99m mibi dual faz görüntüleme Sensitivite % 84 – 92 spesifite % 90 – 98 Persistan / rekurren olgularda BT/MR göre başarılı Multipl adenomları belirleme sensitivitesi daha düşük Sintigrafinin ultrasonografi ile birlikte değerlendirilmesi duyarlılığı artırır Hiperplazide sensitivite % 60 -70 .

Paratiroid sintigrafisinde yalancı pozitiflik nedenleri Tiroid kanseri Adenom Kolloid kist Multinodüler guatr Fokal, Hashimato tiroiditi Sarkoidoz, lenfoma Yalancı pozitiflik oluşturan tiroid patolojileri; tiroid kanseri, adenom, kolloid kisti, multinodüler guatr, fokal Hashimato tiroiditi dir. Ayrıca sarkoidoz, lenfoma gibi patolojiler yalancı pozitif sonuç oluşturabilir

Tc-99m mibi / intraoperatif gama Prob Sintigrafi ile adenom gösterilebilen hastalarda tercih edilir  Adenomun yerinin belirlenmesinde cerraha yardımcı Persistan/rekürren olgular Ektopik yerleşimli adenomlar Atipik, derin yerleşimli adenomların belirlenmesi Rutin boyun eksplorasyonunda tercih edilebilir Minimal invaziv cerrahide kullanılmalı Çıkarılan dokunun paratiroid adenomu olduğunu doğrular Operasyon zamanı kısalabilir (cerrah , nükleer tıp uzmanı ve patolog arasında iyi bir koordinasyon gerekir) Diger faydaları küçük insizyon, kozmetik sonuçlar Endikasyonları Prob eşliğinde Mininmal invazif Cerrahi Endikasyonları Tek adenom olasılığı fazla hastalar Mibi tutan tiroid adenomu olmayanlar Familial hiperparatiroidi veya MEN olmayanlar Botyun bölgesine RT almayanlar Hastaların % 60 – 70 ‘MIP’e uygun MIP diğer endikasyonları Persistan /reküren olgular Ektopik ademomlar Tiroid nodülleri mibi tutalbilmekte nodüler guatr olan hastalarda yalancı pozitif sonuçlar elde edilebileceği akıllda tutulmalı

Tc-99m mibi / intraoperatif gama Prob Sintigrafik görüntüleme ile aynı gün cerrahi Tc-99m mibi enjeksiyonu sonrası 20dk. ve 2 saat sonra görüntüleme Operasyon enjeksiyonu takiben 2-3 saat sonra Sintigrafik görüntüleme ile farklı gün cerrahi Tc-99m mibi sintigrafisi cerrahiden birkaç gün önce yapılır Operasyona başlamadan 30dk - 2 saat önce Tc-99m mibi enjekte edilir Prob esliginde cerrahi öncesi mutlaka mibi görüntüleme yapılmalı

Tc-99m mibi / intraoperatif gama Prob Operasyonda insizyon öncesi cilt üstünden probe ile adenom lokalizasyonu belirlenip işaretlenebilir Probdan alınan sinyaller (sayım) lokalizasyonu belirler Tipik olarak paratiroid / tiroid oranı 2,5 - 4,5 (en az 1,5) Çıkarılan adenomdan dışarıda alınan sayım tiroid aktivitesinden % 30 - 50 daha fazladır Cerrahi eksplorasyon sonunda 4 kadranın prob ile son değerlendirilmesi yapılır Mininmal invazif cerrahi ile lokal anestezi ile birlikte uygulayanlar var. Operasyonda cerrahi prob yardımcı olamıyor ise boyun eksplorasyonu, intraoperatif PTH, ölçümleri , çıkarılan dokunun PTH ölçümleri yapılır.

SONUÇ Paratiroid sintigrafisi adenom/hiperplazi düşünülen bütün olgularda uygulanabilir Persistan/rekürren olgularda radyolojik yöntemlerden daha başarılı Tc-99m mibi dual izotop yöntemlerinin sensitivitesi daha fazla multinodüler guatrın fazla olduğu bölgelerde Tc-99m perteknetat ile kombine edilmeli Ultrasonografi ile birlikte değerlendirilmesi sensitiviteyi artırır SPECT ektopi şüphesinde ve rekürren olgularda yapılmalı

SONUÇ İntra operatif gama prob cerrahinin başarısını artırabilir Cerrahi prob operasyon zamanını kısaltabilir Rutin boyun eksplorasyonu veya ninimal invaziv cerrahi yapılacak hastalarda cerrahi prob kullanılabilir