Prof. Dr. Mehmet Cindoruk Gastroözofageal Reflü Tedavisinde Problemler, Yan Etkiler ve Komplikasyonlar Prof. Dr. Mehmet Cindoruk

Vakil N. Am J Gastroenterol 2006;101:1900–1920 GÖRH- Montreal tanımı GÖRH, mide içeriğinin reflüsü sonucu oluşan sıkıntı verici (rahatsız edici) semptom ve/veya reflü sonucu oluşan komplikasyonlardır. Vakil N. Am J Gastroenterol 2006;101:1900–1920

Özofajitin şiddeti ve kronikleşmesine neden olan patofizyolojik faktörler Reflü sayısı Gastrik sıvının kostik özelliği Agresif faktörler  Reflü şiddeti ≈ Asid klerensi  Doku direnci Defansif faktörler Genellikle GÖRH asid hipersekresyonu sonucu oluşmaz. GÖRH şiddetini belirleyen temel faktörler asid reflü sayısı ve reflüksatın kostik özelliğidir. Doku direnci ve asid klerensi olaya katkıda bulunur Tedavi yaklaşımları küratif değil, kompanze edicidir. Tedavinin odak noktası reflüksatın kostik özelliğidir Az sayıda medikal tedavi reflü sayısını azaltır, GÖRH-ilişkili anatomik ve motor bozuklukları düzelten non-invaziv tedavi bulunmamaktadır. Whether symptoms or injury occurs is related to a delicate balance between the aggressive and defensive forces that protect the esophagus against gastroesophageal reflux and the injury it can cause. These “aggressive” factors consist of the number of reflux events along with the caustic nature of the refluxate. The ”defensive” factors protecting the esophagus include acid clearance factors and esophageal mucosal resistance.1,2 1Kahrilas et al. Chapter 33: Gastroesophageal reflux disease and Its complications, including Barrett’s metaplasia. In: Gastrointestinal and Liver Disease: Pathophysiology/Diagnosis/Management. 7th Edition. Philadelphia, PA:WB Saunders Co; 2002:599-622. 2Barlow et al. Gastroenterology. 2005;128(3):771-778. Barlow WJ, Orlando RC. Gastroenterology. 2005;128:771-778. Dent J, et al. Gut. 2005;54:710-717. DeVault KR, et al. Am J Gastroenterol. 2005;100:190-200. Kahrilas PJ, et al. In: Gastrointestinal and Liver Disease: Pathophysiology/ Diagnosis/Management. 7th ed. Philadelphia, Pa: WB Saunders Co; 2002:599-622. 3

GÖRH-Montreal klasifikasyonu Özofageal sendromlar Ekstra-özofageal sendromlar Kanıtlanmış birliktelik Muhtemel birliktelik Semptomatik sendromlar Özofagus hasarı İle giden sendromlar 1. Tipik reflü Sendromu 2. Reflü göğüs ağrısı sendromu Farenjit Sinüzit İdiyopatik pulmoner fibrozis 4. Rekürren otitis media Reflü öksürük Reflü larenjit Reflü astım Reflü dental erozyon 1.Reflü özofajit 2.Reflü striktür 3. Barrett özofagus 4. Adenokanser Vakil N. Am J Gastroenterol 2006;101:1900–1920

GÖRH ayırıcı tanı GÖRH semptomları ile karışabilecek hastalıklar: Akalazya Özofagus motor hastalıklar (DES, nutcracker esophagus, skleroderma..) Zenker divertikülü Gastroparezis Safra taşı hastalığı Peptik ülser hastalığı ve peptik striktürler Fonksiyonel dispepsi Angina pektoris Özofagus kanseri Özofajit yapan diğer nedenler Tablet özofajiti Enfeksiyonlar Radyasyon özofajiti Eozinofilik özofajit Kostik alımı

GÖRH tanı GÖRH için altın standart test yoktur. Asid reflüsü, özellikle yemek sonrası fizyolojik bir durumdur. Retrosternal yanma ve regurgitasyon sağlıklı bireylerde de nadiren oluşabilir. Önemli olan asid reflüsü ve buna bağlı semptomların “rahatsız edici” olmasıdır.

GÖRH tanısal testler Reflüyü gösteren testler Semptomatik testler pH monitörizasyonu Bilitek İmpedans Semptomatik testler Ampirik PPI testi Semptom korelasyonu ile pHmetri Mukozal hasar testleri Endoskopi Biyopsi Baryum grafisi Özofagus fonksiyon testleri Manometri İmpedans Floroskopi ile özofagografi

GÖRH semptomları ile başvuran hastaların sevk edilmesinde uygulanabilecek algoritma Öykü ve Fizik Muayene Sadece tipik semptom Pirozis Regurgitasyon Erken sevk gerektiren semptomlar Disfaji/Odinofaji Erken doyma Persistan kusma GİS kanama Kilo kaybı Ateş Atipik semptomlar Astım Kronik öksürük Kronik ses kısıklığı Bulantı-kusma Açıklanamayan göğüs ağrısı Ampirik tedavi Tanısal testler (Endoskopi pHmetri Motilite….) Katz PO. Am J Gastroenterol. 1999;94(11 Suppl):S3-S10. 8

PPI testi PPI testi ucuz, hasta için pratik olduğundan tercih edilir, ancak endoskopik bulguların bilinmemesi (eroziv, non-eroziv, Barrett) çekince yaratabilir. Endoskopi ise; Alarm semptomları olanlar, Ampirik PPI’ya cevapsız hastalar, Barrett taraması (50 yaş üzeri ve uzun süreli semptomları olanlar) Reflü komplikasyonu olabilecek hastalara yapılmalıdır.

Richter JE. Gastro Clin North Am 2007 PPI testi PPI testinin en önemli dezavantajları: Plasebo etkisi ile başka hastalıklarda yalancı düzelme sağlaması, Hastanın semptomları PPI tedavisi altında azalmış fakat tam düzelmemişse, tedavinin sonlanım noktasının belirsiz olmasıdır. Richter JE. Gastro Clin North Am 2007

GÖRH ve Özofagus adenokanser

GÖRH – adenokanser GÖRH’ün en korkulan komplikasyonu özofagus alt uç adenokanseridir Ancak adenokanser sanıldığı kadar sık değildir. Beyaz erkeklerde risk yüksek olmasına rağmen adenokanser prevalansı 5/100.000’dir. Hastaların semptomatik olması veya semptom şiddeti ile adenokanser gelişimi arasında bağlantı yoktur. Hiçbir tedavi yöntemi (PPI, endoluminal tedavi, cerrahi) kanser riskini değiştirmez. Bu nedenle, GÖRH için uygulanacak tedavilerin mortalitesinin oldukça düşük ve güvenli olması gerekir. (Önce zarar verme)

GÖRH Tedavisi

Tedavi Medikal Endoskopik tedaviler Cerrahi tedavi Yaşam tarzı düzenlenmesi ve antiasid, alginat gibi ilaçlar PPI Endoskopik tedaviler Cerrahi tedavi

Yaşam tarzı ve antiasidler Kontrollü çalışmalarda faydalı bulunanlar: Yatak başının (hasta başının değil) yükseltilmesi, Sol lateral dekübit pozisyon, Kilo verme Antiasidler yaşam kalitesini artırmaktadır, ancak PPI kullanımı sırasında alınması gerekli değildir.

PPI PPI alt gruplarının birbirine benzer etkileri olduğu düşünülmekteydi. Ancak yeni ve geniş ölçekli bir çalışmada (1000-2500 hasta) esomeprazol 40 mg, omeprazol 20 mg ve lansoprazol 30 mg’dan üstün bulunmuştur. Özofajit şiddeti arttıkça (Los Angeles sınıflaması B ve C) esomeprazol diğer PPI’lara göre daha etkili olmaktadır.

Nature clinical practice gastroenterology and hepatology 2007 Refrakter GÖRH 4-8 haftalık tek doz sabah kahvaltısından 30 dak önce PPI’ya cevap yok (%25-42) Hastanın tedaviyi alıp almadığı, alıyorsa doğru zamanda (sabah aç olarak) aldığı kontrol edilir. ABD’de yapılan bir çalışmada aile hekimlerinin %70’i, gastroenterologların %20’si PPI’ların sabah aç olarak alınmasını önermemekte veya buna inanmamakta. PPI çift doza yükseltilir (%25 hastada cevap). Cevap yoksa = REFRAKTER GÖRH Richter JE. Nature clinical practice gastroenterology and hepatology 2007

Her retrosternal yanma GÖRH değildir

Reflü tedavisine cevap vermeyen hastalar Tanı doğru, tedaviye cevap yok Nokturnal asit kaçağı Düşük biyoyararlanım CYP2C19 polimorfizm Besinlerle etkileşim Doz aralığının ayarlanması Gastrik asit hipersekresyonu Helicobacter pylori durumu İlaç direnci Gecikmiş iyileşme Tanı yanlış Özofageal hipersensitivite Diğer hastalıklar Akalazya Distal özofagus kanseri Peptik striktür NSAİİ kullanımı Diğer özofajit nedenleri İlaç tabletine bağlı Kostik Kandida Herpes Radyasyon Eozinofilik özofajit Safra asidi reflüsü

PPI cevapsızlığı NERH hastalarında daha sık görülür GÖRH NERH %60-70 ERH %20-30 Barrett özofagus %6-10 Tek doz PPI cevapsız %40-50 Tek doz PPI cevapsız %6-15 Tek doz PPI cevapsız %20 PPI cevapsız hastalar NERH:Non eroziv reflü hastalığı ERH: Eroziv reflühastalığı

Eozinofilik özofajit GÖRH’ü taklit edebilir “Alerjik özofagus” – eozinofil infiltrasyonu İnsidans artışı? Tanınmaya başlaması? Belirtiler: Disfaji, Besin takılması (impaksiyon), karın/göğüs ağrısı, kusma, regurgitasyon Klinik Erkek baskınlığı (70%-80% olgu) Alerji/atopi öyküsü (aile veya özgeçmiş) Astım, rinit, egzema, besin alerjisi Eos Eosinophilic esophagitis is an entity that appears to be increasing in its overall prevalence and is now being recognized in infants, children, adolescents, and even adults. Eosinophilic esophagitis can present with identical symptoms to GERD and is quite difficult to distinguish as an etiology. A number of single-center studies observed dysphagia as a common presenting symptom to the child with eosinophilic esophagitis. GÖRH Arora AS, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2004;2:523-530. Liacouras CA, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2005;3:1198-1206. 21

İlaç (tablet)’e bağlı özofajit N = 92 Diğer antibiyotikler 8% 40% NSAİİ (aspirin dahil) Tetrasiklinler 22% Eosinophilic esophagitis is an entity that appears to be increasing in its overall prevalence and is now being recognized in infants, children, adolescents, and even adults. Eosinophilic esophagitis can present with identical symptoms to GERD and is quite difficult to distinguish as an etiology. A number of single-center studies observed dysphagia as a common presenting symptom to the child with eosinophilic esophagitis. 7% Kinidin 4% 10% Askorbik asit 9% Potasyum klorid Alendronate NSAİİ = Non steroid anti-inflamatuvar ilaçlar. Abid S, et al. Endoscopy. 2005;37:740-744. 22

Eroziv özofajit idame tedavilerinin karşılaştırılması PPI iyileşme dozu PPI idame dozu H2RA 38 randomize, kontrollü çalışma Takip süresi: 24-52 hafta NNT = 4.7 NNT = 2.9 NNT = number needed to treat. Donnellan C, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2004;4. 23

Kateter ile impedans ve pH monitörizasyonu Reflü tespiti için en iyi test Rahatsız edici Pratik değil Fizyolojik değil Current methodology entails passing a catheter transnasally into the esophagus and leaving that catheter in place positioned 5 cm above the LES. This catheter is uncomfortable, cumbersome and conspicuous leading most patients to modify their activity. In fact, Fass et al in 1999 reported that pH testing significantly reduced time spent being active and number of meals. Fass R, et al. Dig Dis Sci. 1999;44:2263-2269. 24

Tack J et al. Am J Gastroenterol 2004 Tipik reflü semptomu olup, PPI tedavisine cevap vermeyen hastalarda safra reflüsü Safra reflüsü Miks reflü Asid reflüsü Patolojik reflü yok Tack J et al. Am J Gastroenterol 2004

GÖRH riskleri GÖRH hastalığında en korkulan komplikasyon özofagus adenokanseridir. Ancak bu komplikasyon sanıldığı kadar yaygın değildir. Ayrıca hastaların büyük bir kısmında tipik reflü semptomları olmadan kanser ortaya çıkar. En iyi bilinen premalign durum Barrett özofagusudur. Ancak Barrett özofagusunda bile hastaların çok küçük bir kısmında kanser gelişir ve endoskopik takipler kanseri yakalamakta başarılı değildir.

Barrett ve adenokanser Barrett özofagusu olan hastalarda özofagus adenokanser gelişme riski %0.5 /hasta yılı olarak gösterilmiştir. Bu risk bilinen hiçbir tedavi yöntemiyle (PPI, endoskopik tedavi, cerrahi) azalmamaktadır. Barrett özofagusunda kanser riski düşük olmasına rağmen, Barrett olmayan GÖRH hastalarına göre anlamlı derecede yüksektir (%0.04). Barrett özofagusunda kanser riski özellikle beyaz erkek hastalarda yüksektir (5/100.000)

PPI tedavisi yararı ve riskleri 1989’dan beri GÖRH tedavisinde kullanılmaktadır. GÖRH tedavisinde kullanılan en güvenli tedavidir. Ancak minör yan etkileri bildirilmiştir. Bu yan etkilerin GÖRH tedavisini değiştirecek düzeyde olmadığı anlaşılmıştır.

PPI tedavisinin potansiyel riskleri Hipergastrinemi, karsinoidler: Omeprazol tedavi dozunun çok üzerinde ratlarda karsinoid tümör oluşturur. Ancak bu etki insanlarda izlenmemiştir. İnsanlarda ECL hücre hiperplazisi görülmesine rağmen, karsinoid tümör oluşmamaktadır. Omeprazol ABD’de reçetesiz satılma onayı almıştır.

PPI tedavisinin potansiyel riskleri Gastrit, intestinal metaplazi ve gastrik kanser PPI tedavisinin H.pylori varlığında atrofiyi artırdığı ve gastrik kansere gidişi kolaylaştırdığına ait net kanıt yoktur. Ancak uzun süre PPI kullanacak olan hastalarda H.pylori’yi eradike etmekte fayda vardır. PPI kullanımının bakteriyel gastroenterite zemin hazırladığı iddia edilmişse de, bu ilişki oldukça nadir ve zayıf bir ilişkidir.

Laparoskopik Nissen fundiplikasyonu (LNF) En sık kullanılan reflü cerrahisidir. En önemli avantajı reflünün altta yatan mekanik ve anatomik bozukluğunu düzeltebilmesidir. Seçilmiş hastalarda işlem başarısı yüksektir. Mortalite %0.2 (deneyimli merkezlerde !) Genel mortalite %0.8 (tüm merkezleri kapsadığı zaman) Bu oran PPI ile karşılaştırıldığı zaman oldukça yüksektir. Bu nedenle LNF oldukça selektif hasta gruplarına uygulanmalıdır.

Kimler LNF adayıdır? PPI’a cevap veren fakat uzun süre ilaç kullanmak istemeyen hastalar Kalıcı yanıt isteyen hastalar Hastanın tercihi PPI intoleransı PPI ile “heartburn” şikayeti kontrol edilen fakat “volum reflüsü” devam eden hastalar. Bu hastalarda regurgitasyon önemli bir sorundur. Genç hastalarda rekürren peptik striktür Regurgitasyon ve rekürren aspirasyona bağlı respiratuvar komplikasyonlar

LNF Komplikasyonları Deneyimli merkezler dışında yapılan LNF ile ilgili bildirilen rakamlar, işlemin çok da masum olmadığını düşündürmektedir. ABD’de savaş gazilerinin başvurduğu merkezler incelendiğinde; 1990-2001 arasında 3000 hastaya LNF uygulanmış Post-op disfaji %19.4 Dilatasyon ihtiyacı %6.4 Re-operasyon %2.3 Mortalite %0.8 5 yıl sonra hastaların %50’si PPI’lara ihtiyaç duymaktaymış.

Endoluminal endoskopik tedaviler Stretta Enteryx Endocinch

Full-Thickness Plicator® 1. adım 2. adım 3. adım 4. adım 5. adım

American College of Gastroenterology GERD Guideline-2005 Endoluminal tedaviler iyi seçilmiş ve tanısında şüphe olmayan hastalarda uygulanabilir Ancak bu tedavilerin henüz klinik çalışmaların dışında, günlük pratikte uygulanmasını destekleyecek yeterli bilimsel veri yoktur.

Özet GÖRH düşük riskli bir hastalıktır En önemli risk adenokanser gelişmesidir. GÖRH kanser ilişkisi abartılmış ve hastalar aşırı korkutulmuştur Güncel tedaviler adenokanser riskini değiştirmez (NSAİİ ?) PPI’lar güvenli ve etkili ilaçlardır Aside bağlı GÖR semptomları için kar/zarar oranı mükemmeldir En önemli risk aşırı tanı ve aşırı doz uygulamasıdır Anti-reflü cerrahi tedavisiz bırakılan GÖRH’den ve PPI’dan daha morbiddir. Cerrahi etkili bir tedavidir ancak zarar/kar oranı PPI’dan yüksek Çok selektif uygulama yapılabilir Endoluminal tedavilerin riski tedavisiz GÖRH veya PPI’dan yüksektir Risk düşük fakat tedavi başarısı da düşük Düşük başarısını mevcut riskleri dengelememektedir FDA onayı olmadan bu tedavileri deneysel kabul etmek gerekir.

SABRINIZ İÇİN TEŞEKKÜRLER