İmmün Sistem Dr. Mehmet KILIÇ

İmmün Sistem Konak savunma mekanizması; Enfeksiyonlara karşı ilk koruyucu engeli oluşturan doğal immünite Sonrasında daha yavaş devreye giren ancak enfeksiyonlara karşı daha etkili savunma sağlayan edinsel (adaptif) immüniteyi kapsar.

I- Doğal İmmünite 1- Epitelyal bariyerler (deri, mukoza ve sekresyonlar, gözyaşı, tükrük vb) 2- Kopleman sistemi 3- Fagositler (Nötrofiller, mononükleer hücreler) 4- Doğal öldürücü (Natural Killer- NK) hücreler Doğal immünitenin bütün bu mekanizmaları, mikroorganizmaları özgül olarak tanır ve reaksiyon verir Ancak enfeksiyon yol açmayan yabancı maddelere tepki vermez

I- Doğal İmmünite Doğal immün sistemin elemanları (nötrofil, makrofaj) dolaşımdaki mikroorganizmaları “Toll-like reseptörler” (TLR) aracılığıyla tanırlar TLR’ler doğal immüniteyi regüle eden en önemli moleküllerdir Toll reseptörleri ilk kez meyve sineğinde (Drosophila melanogaster) keşfedilmiştir

I- Doğal İmmünite TLR’ün homologu olan Interlökin-1 reseptör (IL-1R)’ü benzer şekilde sinyal ileten bir reseptördür IL-1 reseptörü TLR’ne benzerlik gösterir TLR 3,7,8,9 viral antijenleri tanırlar TLR 1,2,4,5,6 bakteriyel antijenleri tanırlar

Kompleman sistemi Kompleman sistemi doğal immun cevabı arttıran ve 30 kadar doğal proteinden oluşan bir sistemdir Kompleman proteinleri plazmada inaktif olarak dolaşır Aktive olduklarında kompleman aktivasyon ürünleri Mikrobiyal hücre yüzeylerine Antikorlara kovelant olarak bağlanırlar Anneden fetusa kompleman geçişi olmaz

Klasik yolak komplemanları                 C1q                                                        C1r                                                         C1s                                                        C2                                                          C3                                                          C4                                                          C5                                                          C6                                                          C7                                                          C8                                                          C9                                          Alternatif yolak komplemanları                 Properdin                                              Faktör B                                              Faktör D                                İnhibitörler                 C1INH                                                   Faktör I                                    Düzenleyici proteinler                 C4 bağlayan protein (C4BP)                                                     Faktör H                                                S protein                              

Kompleman Sentez Yerleri Hepatositler Monosit/Makrofaj hücreleri Hematopoetik hücreler Fibroblastlar Endotelyal hücreler Adipositler Astrositler Nöronlar Böbreğin tübüler ve glomerüler hücreleri Serumda bulunan kompleman moleküllerinin çoğu hepatositler ve makrofajlar tarafından üretilir.

Klasik kompleman yolu İlk belirlenen kompleman mekanizmasıdır Klasik kompleman reaksiyonunun aktivasyonunu sağlayan en önemli faktör, antijen-antikor kompleksidir Klasik yol antijen (bakteri) + antikor (IgG, IgM) kompleksi ile aktive olur.

Klasik kompleman yolu Ig’nin Fc parçasının C1 komponentine bağlanması ile kompleman aktivasyonu başlar C3 konvertaz oluşunca, C3 → C3a ve C3b aktif şekline dönüşür C3b kompleman reseptörlerine bağlanır ve opsonin görevi görür

Alternatif kompleman Yolu Alternatif yol ismi klasik yoldan sonra bulunmuş olmasından gelir Alternatif yol Gr(-) mikroorganizmalar gibi patojen membranları, bakteri endotoksinleri, kompleks polisakkaritlerle aktive olur C3 aktivasyonu ile başlar C1, C4 ve C2 görev almaz

Lektin Yolu Aktive olan makrofajlar salgıladıkları sitokinler vasıtasıyla hepatositleri uyarır ve mannoz bağlayan protein (MBP) denen bir lektin salgılatırlar MBP antijen- antikor kompleksleri olmadan klasik kompleman yolunu aktive eden bir faktördür MBP; G (-), G (+) bakterilere, kriptokoklara, kandida ve birçok virüslere bağlanabilir MBP membran atak kompleksi (C5b6789) oluşturarak mo’nın lizisine yol açar

Kompleman Aktivasyon Yolları LEKTİN YOLU KLASİK YOL ALTERNATİF YOL Antijen:antikor kompleksler (patojen yüzeyler) Lektin patojen yüzeyindeki mannoza bağlanır Patojen yüzeyler

Patojenlerin opsonizasyonu İnflamasyonun peptid mediatörleri Fagositlerin çağrılması Fagositlerdeki kompleman reseptörlerine bağlanır MEMBRAN ATAK KOMPLEKSİ Belli patojenlerin ve hücrelerin öldürülmesi Patojenlerin opsonizasyonu İmmunkomplekslerin uzaklaştırılması

Komplemanın Görevleri Fagositer hücrelerin kemotaksisi (C3a, C5a) Bakteri opsonizasyonu (C3b) Bakteriyolizis Adezyon İmmun komplekslerin uzaklaştırılması İmmun regülasyon Viral nötralizasyon C5’den C9’a kadar olan kompleman komponentlerinin aktivasyonu membran saldırı kompleksini oluşturur

Nötrofiller Kan lökositlerinin en yoğun hücreleridir (% 30-75) Granüllerde myeloperoksidaz, lizozim, katepsin, laktoferrin vb. enzimler bulunur Kandan dokuya geçerler En önemli görevleri fagositozdur Yüzey molekülleri: İmmunglobulin reseptörü Komplement reseptörü Adhezyon molekülleri MHC molekülleri Sitokin reseptörleri

Monositler/Makrofajlar Makrofajlar bulundukları ortama göre farklı morfolojik yapıda ve büyüklüktedir Alveoler makrofajlar Dalak sinüs makrofajları Serebral mikroglia Bağ dokusunda histiyositler Glomerül mezangial hücreleri Serozal makrofajlar KC Kupffer hücreleri Ömürleri ortalama 100 gündür

Monositler/Makrofajlar Makrofajlar çok sayıda yüzey reseptörü içerirler Makrofaj reseptörleri öldürme, opsonizasyon ve fagositozda rol oynarlar Makrofajalar klass II MHC içerirler ve T hücrelerine antijen sunarlar Makrofajlar hem hücresel hem de humoral immünitede rol alırlar Makrofajlar IL-1,6,8,12, IFN-α, IFN-γ, TNF-α, LTR, PG, PAF salgılar

Makrofajların Görevleri 1- Fagositozis : Nötröfillerden daha geç fagositoza başlarlar, ancak ömürleri boyunca sürekli ve defalarca fagositoz yaparlar 2- Antijen işleme ve sunma 3- Sitokin sentezi 4- Yara iyileşmesi 5- Aktive makrofajlar erken dönemde doku tahribatı yapmalarına rağmen, geç dönemde fibroblast çoğalmasını ve kollojen yapımını etkiler 6- Tümör hücresini öldürme

Naturel Killer Hücreler Tümör hücrelerini, virusla infekte konak hücrelerini ve diğer yabancı hücreleri öldürme yeteneğindedir CD3- CD16+CD56+ hücrelerdir Virüsle enfekte hücrelerin yok edilmesinde ilk yanıt veren hücreler NK hücreleridir Özelikle HSV ve adenovirüs gibi sitopatik virüslere karşı savunmada hayati rol oynar

Naturel Killer Hücreler NK hücrelerini uyaran ve sitotoksik/sitolitik aktivitesini artıran sitokinler 1- IL-12 2- TNF-α 3- IFN-γ İntrastoplazmik granülleri granzim ve perforin içerir Hedef hücreyi apoptosis ile yok eder NK hücreleri antikorlarla (IgG1, IgG3) kaplanmış hücreleri eritebilir Bu olaya antikor-bağımlı hücre aracılığı ile oluşan sitotoksisite denir (antibody dependent cell mediated cytotoxicity, ADCC)

II- Edinsel (Adaptif) immünite B lenfositler T lenfositler

II- Edinsel (Adaptif) immünite Perifer dolaşımda bulunan lenfosit alt grupları kabaca T, B ve NK (Doğal öldürücü) hücreler olarak sınıflandırılabilir Kanda dolaşan lenfositlerin ortalama; %80’ini T hücre,  %10’unu B hücre Geri kalan %10’unu ise NK hücreler oluşturmaktadır

II- Edinsel (Adaptif) immünite Lenfositler kemik iliğin de üretilir Lenfositler timus ve kemik iliği gibi primer lenfoid organlarda olgunlaşırlar Olgunlaşan lenfositler kan dolaşımı yolu ile sekonder lenf organlarına yerleşirler Timusta hücrelerin %90’ı T hücre oluşturur Dalak ve lenf düğümünde %30-40 oranında T hücre, %60-70 oranında B hücresi vardır

B Lenfositler B lenfositler humoral immun yanıtan sorumludurlar Ekstraselüler m.o ve toksinleri yok eder B lenfositler dolaşımdaki lenfositlerin %5-15'ini oluşturur Fetusta B lenfositler kök hücrelerinin ilk yapıldığı yer olan karaciğer ve dalakta gelişmeye başlar Pre-B hücreleri ilk olarak 8. gebelik haftasında fetal karaciğer hücrelerinde ve 13. gebelik haftasında ise fetal kemik iliğinde saptanır Doğum sonrası B lenfosit öncülleri kemik iliğinde gelişir

B Lenfositler Th2 hücrelerden salınan sitokinler; IL-4 → B lenfositlerde IgE ve IgG4 izotip değişimine IL-2 /IL-10 → IgG1, IgG2, IgG3 veya IgA salgılanmasını uyarır IL-2 /IL-4 → B hücrelerinde proliferasyonu uyarır IL-4, IL-6, IL-10 ve INF- → B hücrelerinde farklılaşmaya sebep olur.

B Lenfositler B lenfositlerin belirteçleri olarak CD19, CD20, CD22 molekülleri kullanılmaktadır CD19+ CD5+CD27-IgM+IgD+→ Naif B lenfositler CD19+CD27+IgM-IgD- → Bellek B lenfositler CD19+CD27-IgM-IgD- → Clas switch (izotip değişimi) yapmış B lenfosit CD38+ → Plazma hücresi

İmmünglobülinler IgG IgA IgM IgE IgD Sekratuvar parça - + Oran %75 %15 %8-10 %0.01-0.9 %0.1-4 Yarılanma ömrü (gün) 21-35 6-11 5-8 2-3 Plasentadan geçiş +(IgG2 için az) Kompleman aktivasyonu ++ +++ Bakteriyolitk aktivite ? Antiviral aktivite

İmmünglobülinler IgG1 IgG2 IgG3 IgG4 Yarılanma ömrü (gün) 23 7 Oran (%) 70 20 6 4 Plasentadan geçiş +++ + Komlemana bağlanma Fc reseptör bağlama -

İmmunoglobulinlerin görevleri 1- B hücre yüzeyinde reseptör görevi (sIgM, sIgD) 2- Salgısal yolla Ag nötralizasyonu 3- Kompleman aktivasyonu (IgG veM) 4- Opsonizasyon ve fagositoz (IgG ile) 5- Antikora bağımlı hücresel sitotoksite (ADCC) 6- Erken tip aşırı duyarlılık reaksiyonu (IgE)

İmmunoglobulinlerin görevleri 7- Toksin nötralizasyonu (nötralizan antikor denir) 8- Virus nötralizasyonu: Virusların özel molekülleri spesifik antikorlar ile kaplandığında yani nötralize edildiğinde, virus hücreye giremez dolayısıyla çoğalamaz 9- Bakteriyel adhezyon inhibisyonu: Spesifik antikorlar bakterilerin adhezyon moleküllerini bloke ederse böyle bakteriler hücrelere bağlanamaz ve patolojik etkilerini gösteremez 10- B hücre fonksiyonlarının düzenlenmesi

T Lenfositler Hücresel immun yanıtan sorumludur T lenfositleri virüsler, protozoalar, mantarlar ve hücre içi patojenlere karşı konak savunmasında kritik rol oynarlar Olgun T lenfositlerinin %75'i helper (CD4) %25'i sitotoksik (CD8) T hücreleridir

T lenfositlerin subgrupları

1-Th1 hücreleri (CD4+) Th1 hücreleri başlıca IFN-γ sekrete ederler ve hücresel immünitede rol oynarlar IFN-γ, viral enfeksiyonların inhibisyonunda ve makrofaj aktivasyonu sonucunda fagositozda rol alır İntrasellüler patojenleri yok eder (virus, listeria, m.tuberculosis) Th1 lenfositler IL-2, IL-3, INF-γ,TNF-α, TNF-β, MIF, MCF gibi sitokinler salgılar Th1 lenfositlerin salgıladığı sitokinler ile aktive olan makrofajlar viral infeksiyonlarda savunmada da rol alır

2-Th2 hücreleri (CD4+) Th2 hücreleri allerjik hastalıkların oluşumunda rol alır Th2 hücreleri helmintik parazitlere karşı etkili eozinofil aracılı immüniteyi stimüle ederler Th2 hücreleri IgE antikor üretimini stimüle eden IL-4 ve eozinofilleri uyaran IL-5 üretirler Th2 hücrelerinin ürettiği IL-4, IL-10 ve IL-13 gibi sitokinler ise makrofaj aktivasyonunu inhibe eder ve Th1 hücre aracılı immüniteyi baskılar

3- Regülatör (düzenleyici) T hücreleri I- Doğal Treg’ler direkt olarak timustan kaynaklanır A- CD4+ CD25+ FOXP3+ T hücreler II- Uyarı sonucu oluşan adaptif regülatör (düzenleyici) T hücreleri Bu hücrelerin naif CD4+ veya CD8+ hücrelerden antijen ile temas sonrası ortaya çıktıkları gösterilmiştir B- Tr1 hücreleri IL-10 salgılar (CD4+ CD25-) C- Th3 hücreleri TGF-beta salgılar (CD4+ CD25-) D- CD8+ CD28- T hücreler (süpresör T hücre) E- Doğal öldürücü T (NKT) hücreleri F- γδ T hücreleri III- Diğer regülatör hücreler G- B regülatör hücreler H- Dentritik regülatör hücreler

A-Treg hücreleri (CD4+ CD25+ FOXP3+) Bu hücreler CD4+ CD25+ Foxp3+ olarak timustan köken alarak gelişirler ve dolaşımda yaklaşık %8-10 civarında bulunmaktadırlar Treg hücreler CD4 yüzey reseptörü ile birlikte CD25 (IL-2R α zinciri) reseptörüde içerir Vücutta gelişen otoantijenlere karşı oluşacak immün yanıtı baskılayarak, otoimmün hastalıkları engellemektedirler

A-Treg hücreleri (CD4+ CD25+ FOXP3+) Aktive olunca IL-10 ve TGF-β salgılar Bu sitokinler; Th1 hücrelerinin yönettiği hücresel immüniteyi (GVHD dahil) ve inflamasyonu baskılar Lenfositlerin ve makrofajların aktivasyonunu durdurur Th2 hücrelerinin antikor üretimine (öz. IgG4 ve IgA) yardımcı olur

B-Tr1 hücreleri (CD4+ CD25-) Birçok yönden Treg hücrelerine benzer Ancak yüzeylerinde CD25 ekspresyonu yoktur IL-10 salgılar, ayrıca TGF-β da salgılar İntestinal sistemde bol miktarda bulunur Başlıca fonksiyonu diyet ile alınan besin antijenlerine karşı oral toleransın sağlanmasıdır

C-Th3 hücreleri (CD4+) İntestinal sistemde bol miktarda bulunur Başlıca salgıladığı sitokin TGF-β dır Değişken oranlarda IL-4, IL-10 da salgılar Yapısal olarak Tr1 hücrelerine benzemez Ancak intestial antijenlere immün cevabın baskılanması fonksiyonu ile Tr1 hücrelerine benzer (oral tolerans)

4- Th17 hücreleri CD4+ T hücreleridir Th17 hücrelerin farklılaşması TGF-β ve IL-6’a bağlıdır Th17 hücrelerin salgıladığı ana sitokin IL-17 dir Bu hücreler ayrıca IL-6, IL-2, TGF-β ve IL-23 salgılar IL-17 kemokin salınımına, sitokinlerin yapımına (IL-1,6,8 TNF-α, G-CSF ve GM-CSF), nötrofil ve makrofaj aktivasyonu aktivasyonuna yol açar

4- Th17 hücreleri Nötrofil birikimi Th17 aracılı inflamasyonun ana patolojik bulgusudur Th 17 hücreler IL-17 üretmekte ve otoimmünitede ve allerjik inflamasyonda (öz astım) rol oynamaktadır Th17 hücreleri otoimmün hastalıkların gelişimine neden olur (RA,SLE multipl skleroz, inflamatuar barsak hastalıkları, chron psoriazis) Allerjik sensitizasyon IL-17 ekspresyonunu artırmaktadır Th17 hem hücre içi hemde hücre dışı m.o’lara karşı savunmada rol alır

5- Th9 Lenfositler IL-9 salgılarlar IL-9 → mast hücre gelişimini ve IL-1β, IL-5, Il-6, IL-13 ve TGF-β gibi sitokinlerin üretimini destekler IL-9→Th17 hücrelerin proliferasyonunu indükler Th9 hücreleri allerjik inflamasyonda ve paraziter hastalıklarda rol alır Th9 hücreleri Treg hücreleri etkileyerek immün sistemi baskılayıcı fonksiyonlarını destekler

6- Th22 hücreleri IL-22 ve TNF-α salgılar Kronik inflamatuar deri hastalıklarında rol alır Yara iyileşmesinde rol alır

7- T foliküler helper (Tfh) lenfositler Antikor üretiminde ve izotip dönüşümünde rol alır IL-4, IL-21 salgılar CD28/B7(CD80 veya CD86) reseptör etkileşimi Tfh hücrelerinin oluşumunda önemlidir

8- Sitotoksik T (Tc) Lenfositler CD8+ CD28+ yüzey antijenlerini taşır MHC-class 1 antijenleri taşıyan hücrelerle ilişki kurar Hedef hücreyi apoptosis ile yok eder Etki ettiği hücreler; Tümör hücreleri, Sitoplazmalarında virus, bakteri ve parazit taşıyan hücreler Transplant hücreler Otoreaktif T lenfositlere karşı

8- Sitotoksik T Lenfositler Hücre içinde bulunan patojenlere karşı etkilidir Sitoplazmalarında virus, bakteri ve parazit taşıyan hücreleri öldürürler Tc lenfositlerin sitoplazmalarında perforin ve granzim içeren granüller bulunur Tc’ler granül içeriklerinin (perforin, granzimler) hedef hücre membranlarında delikler oluşturarak ve hedef hücrelerde DNA parçalanması ve apoptoza yol açan maddeler aracılığı ile hedef hücrelerini yok ederler.

8- Sitotoksik T Lenfositler Fas (CD95) -Fas ligand (CD95 L veya CD178) yolu ile oluşan apopitozisden kaspaz 8 ve 10 sorumludur Tc lenfositler IL-2, IL-16, IFN-γ, TNF-α, TNF-β gibi sitokinler salgılar