USG’de soft markerlar nasıl yorumlanmalı? Doç. Dr. Yavuz Şimşek

Kromozomal anomali saptama hızını İnvaziv işlem oranlarını USG- Anöploidi Kromozomal anomali saptama hızını İnvaziv işlem oranlarını Nyberg 1995, Devore 1995, Nadel 1995

USG - Anöploidi Major anomaliler Soft marker

Major anomali – Anöploidi tanısı Bahado-Singh RO, 2003,;Breathnach FM, 2007

GEBELİK HAFTASI 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20

NT ölçümü ‘On to on’ ölçüm denilen fetal sırt derisi ile servikal vertebraların üzerinde uzanan yumuşak doku arası mesafe ölçülür Ultrasonun imleci parlak çizgilerin tam üzerine yerleştirilmiş olmalıdır. Çok değerli bir ilk trimester markerı. Kromozomal anomalilerden tri 13-18-21’de ortalamanın 2.5 mm üzerine çıkıyor, turner’da ortalama 8 mm oluyor. Nicolaides, 2001

Artmış NT – Normal karyotip 15% 46.2% 19.0% 64.5% >6.5 mm 30% 24.2% 10.1% 50.5% 5.5-6.4 mm 50% 18.5% 3.4% 33.3% 4.5-5.4 mm 70% 10.0% 2.7% 21.1% 3.5-4.4 mm 93% 2.5% 1.3% 3.7% 95th-99th sentil 97% 1.6% 0.2% <95th sentil Canlı ve Sağlıklı Major fetal anomali Fetal ölüm Tüm Kromozomal Defektler Nuchal translucency Normal karyotip N=4,767; Snijders et al 1998; Souka et al 1998; 2001; Michailidis & Economides 2001

Artmış NT, Normal Karyotip Kardiak anomaliler Fasial kleft Fetal hidrops Genetik sendromlar Perinatal ölüm (%10) Kas-iskelet anomalileri Makrozomi Erken çocuklukta gelişme geriliği Leung TY 2011, Wald NJ 2008, Souka AP 2005, Miltaft CB 2012, Souka AP 1998, Poon LC 2011

Nazal kemik, 11-13+6 hf Tri 18’de %55 Nazal cilt Burun ucu tam midsagital kesit alınmalı (diensefalon, burun ucu, maksilla) 􀂃prob hafif sağ sola kaydırılarak NK görülmeye çalışılmalı 􀂃cilt, nazal kemik ve burun ucu ayırt edilmeli 􀂃NK yokluğu : NK ekosu ≤cilt ise veya görünmüyorsa CRL 65-74 mm iken bakılmalı (13 hafta). Görülemiyorsa bir gün sonra tekrar bakılmalı. Öploid fetuslarda geç maturasyona bağlı izlenmeyebilir. Düşük riskli grupta gereksiz, yüksek riskli grupta tarama başarısını arttırıyor. Normal popülasyonda % 1‐3 Down sendromunda % 65 Tri 18’de %55 Nicolaides, 2004

Düşük riskli popülasyonda taranmamalı Duktus Venozus İzole DV doppler anormalliği invaziv girişim endikasyonu değildir. kardiyak anomalilerle birlikte – fetal eko planlanmalı. Rutin bakılması yerine 1.trimesterde orta riskli grup dediğimiz olgularda mantıklı. Normal popülasyonda % 0.5-3 Down sendromunda % 65-82 Düşük riskli popülasyonda taranmamalı

Trikuspit regurjitasyonu Downsendromunda %55 Normal fetuslarda%1 Düşük riskli popülasyonda anlamı yok İzole TY fetal eko endikasyonu Nicolaides, 2004, Borrell et al 2003

>90°olması patolojik Düşük riskli popülasyonda taranmamalı Frontomaksiller açı >90°olması patolojik Down % 65 Normal % 5 Düşük riskli popülasyonda taranmamalı Borenstein, 2008

NT Dışı belirteçlerin kullanımı

2.trimester

Soft Marker - Anöploidi Klinik önemleri tam anlaşılmış değil Geçici Sekel bırakmaz Anöploid fetuslarda daha sık İzole soft marker normal fetusların %11-17’sinde mevcut Low risk grupta pratik değere sahip değildir, DR artar ancak yüksek FP (%22.7) oranı vardır Wax JR Mar 2009, Aust N Z J Obstet Gynaecol Breathnach FM, 2007

Koroid Pleksus Kisti Normal fetusların %0.6-3; Tri 18 %30-50 İzole lezyon prenatal tanı endikasyonu değil Sayı, boyut bilateralite önemli değil In a meta-analysis including 748 fetuses with isolated choroid plexus cyst(s), the risk of trisomy 18 was 1/374 and the positive predictive value was 1/390 [62]. In another meta-analysis, there were no cases of trisomy 18 among 1016 fetuses with isolated choroid plexus cysts whose mothers were less than 35 years of age [63]. Gross SJ , 1995 Demasio, 2002

Nukal Fold Kalınlık artışı > 6 mm Posterior fossadan aksiyel bir kesitte Oksipital kemiğin dışından cildin dışına

Nukal Fold Kalınlaşması >6 mm Çalışma DS Sayısı Pozitif LR Odibo, 2008 50 12 Vergani, 2008 (OR) 24 36.7 Bottalico, 2009 28.06 Smith-Bindman, 2007 245 12.9 Smith-Bindman, 2001 1930 17 Nyberg, 2001 186 11 Nicolaides, 2003 319 9,8 Schluter, 2005 73 8.2 Bahado – Singh, 2002 86 25.4

Nuchal fold kalınlık artışı Hem yüksek hem düşük risk grubunda DS için en güçlü belirteçtir. %50 sensitivite %99 spesifite

EICF Down sendromluların %21-28 Normal fetusların %3-5 Biventriküler – sağ ventrikül EICF – anöploidi risk artışı Down sendromluların %21-28 Normal fetusların %3-5 İzole ise anöploidi riskini arttırmaz Saptandığında ayrıntılı sonografi yeterli, prenatal tanı testi gerekmez Kemik ekojenitesinde parlaklık olacak

Hiperekojenik barsak Down sendromunda %13-21; Normalde %1-2 Anöploidi CF İntrauterin enfeksiyon İntraamniyotik kanama Down sendromunda %13-21; Normalde %1-2 Gain düşürülmeli Kemik ekojenitesinde barsak ansları LR: 3-10 Echogenic bowel may be due to decreased bowel motility and increased water absorption in aneuploid fetuses, as these changes in bowel function have been reported in aneuploid newborns

Hiperekojenik Barsak Çalışma DS Sayısı Pozitif LR Bottalico, 2009 12 10.47 Smith-Bindman, 2007 245 1.6 Smith-Bindman, 2001 1930 6.1 Nyberg, 2001 186 6.7 Nicolaides, 2003 293 3 Schluter, 2005 73 5 Vergani, 2008 (OR) 24 17.8 Bahado – Singh, 2002 86 9.4

Smith-Bindman 2001 Bethune 2007

Renal Piyelektazi İkinci trimesterda sık bir bulgu: %0.3 - %4.5 4 – 10mm: Hafif piyelektazi Reniga, 2006 Rochon, 2004 Ismaili, 2003

Renal Piyelektazi Çalışma DS Sayısı Pozitif LR Bottalico, 2009 12 17.44 Smith-Bindman, 2007 245 1.8 Smith-Bindman, 2001 1930 1.9 Nyberg, 2001 186 1.5 Nicolaides, 2003 319 1 Schluter, 2005 73 3.6 Vergani, 2008 (OR) 24 20.3 Bromley, 2002 164

Bethune 2007

Kısa femur ve Kısa humerus Femur ölçülen / beklenen <0,9 Humerus ölçülen / beklenen <0.89

Kısa Femur ve Kısa Humerus Çalışma DS Sayısı Pozitif LR (HL/FL) Bottalico, 2009 12 13.08 / 14.95 Smith-Bindman, 2007 245 1.6 / 1.1 Smith-Bindman, 2001 1930 7.5 / 2.7 Nyberg, 2001 186 5.1 / 1.5 Nicolaides, 2003 319 4.1 / 1.6 Schluter, 2005 73 10 / -- Vergani, 2008 (OR) 24 -- / 1.33 Bromley, 2002 164 5.8 / 1.2 Bahado – Singh, 2002 86 5.1 / 3.4

Bethune 2007

Klinodaktili Herediter olabilir (OD) Normal fetuslarda %18’e kadar görülebilir (Down %60) DS için güvenilir bir belirteç olarak kabul edilmiyor İzole klinodaktili prenatal tanı testi endikasyonu değildir Çalışma DS Sayısı Pozitif LR Bahado- Singh, 2002 86 9.7 Deren, 1998 (OR) 44 6.6 Smith – Bindman, 2007 245 --

SUA İzole lezyonda anöploidi risk artışı yok İzole lezyonda gebelik takibi değişmiyor Hafifçe artmış IUGR ve preterm doğum riski İzole lezyonda anöploidi risk artışı yok Fetal eko, detaylı fetal anatomik tarama ve biyokimyasal test sonuçları ile kombine edilmeli he rate of aneuploidy with isolated SUA does not appear to be increased. In a series of 643 fetuses with SUA, 424 fetuses had isolated SUA and none of these fetuses had a chromosomal abnormality [43]. The same authors' review of the literature found 809 cases of isolated SUA of which six (0.7 percent) had an abnormal karyotype (three trisomy 18 and three trisomy 21). Dagklis T, 2010

Hafif ventrikülomegali LV 10-12 mm arasında %6-41 ek anomali %18 CMV enfeksiyonu %4-13 Trizomi 21 Bazal riske bakılmaksızın yüksek risk kabul edilir ve izole ventikülomegalide prenatal tanı testi önerilir Agathokleous M, 2011

Nazal kemik hipoplazi/yokluğu – 2. trimester Tri 21 %30-40; normal fetuslarda %0.3-0.7 Hipoplazi: BPD/NB>10; nomogram ya da mom değerleri FP: %1-11 LR: 23 (11-50) İzole lezyonda prenatal tanı testi?  In the second trimester, the reported sensitivity of absent nasal bone for Down syndrome varies widely, but is generally lower than in the first trimester it is hypoplastic in about 50 to 60 percent of Down syndrome fetuses and 6 to 7 percent of euploid fetuses [26]. Berthune direk genetik tanı önerirken, zıddın önerenler de var. Gerçek absent nasal bone’da %75’i izole değildir. Bethune, 2007; Moreno-Cid M, 2014

Aberan sağ subklavian arter (ARSA) İzole lezyonda prenatal tanı? Prenatal tanı yapılırken 22q11 delesyonu açısından FISH ya da CGH eklenmeli Arkus aortanın en sık konjenital anormalliği (%1.4) Düşük riskli popülasyonda %0.4-1.5; Down sendromlu fetuslarda ise %20-66 Fetal eko endikasyonu (konotrunkal anomali) Rembuskos 2012; Gul 2012; De Leon Luis, 2014

Herhangi bir soft marker yapısal anomali izlenmediyse Soft marker yok Herhangi bir soft marker ya da yapısal anomali izlenmediyse anöploidi bazal riski ½ oranında azalır Nicolaides, 2003; Nybeerg 2001

Soft marker taramanın yeri? ÇALIŞMACI YÖNTEM DR (%) FPR (%) Krantz, 2007 (Simülasyon modeli) 1.Trimester kombine + Genetik sonogram 94 4.2--------5.4 Weisz, 2007 2300 gebe, 12 DS Entegre test + Genetik sonogram 83 75* 3.6..........2.9 Aagaard-Tillery KM, 2009 7842 gebe, 59 DS 90 5-----------5 Shamshiraz, 2013 6286 gebe, 17 DS Basamaklı ardışık+ Genetik sonogram 88 82* 6.2---------4.2 *Non-significant

SONUÇLAR

başına bir anöploidi tarama testi Sonuçlar-1 Ultrasonografik soft marker incelemesi tekil gebeliklerde tek başına bir anöploidi tarama testi değildir (FPR>%10)

Sonuçlar-2 Biyokimyasal taramanın yapılamadığı durumda alternatif olabilir (ikiz gebelik, altyapı yetersizliği) Cell free f-DNA sonucu ‘suspected aneuploidy’ ya da ‘yetersiz fetal fraksiyon’ rapor edilenlerde yardımcı olabilir

Sonuçlar-3 Baseline risk dikkate alınmalı Likelihood ratio kullanılmalı (Nicolaides – Nyberg metodları)

Sonuçlar-4 Yüksek riskli popülasyonda FPR’yi azaltırken, DR’i arttırabilir-azaltabilir ! Ultrasonografide ileri düzeyde uzmanlık gerektirir Düşük riskli popülasyonda FPR artıyor

Sonuçlar-5 İzole bile olsa prenatal tanı testi gerekebilecek durumlar 11-14 hf NT>4 mm (LR:40) Nuchal fold >6 mm (LR:17) İzole ventrikülomegali (LR:27.5) ARSA (LR:23) Nazal kemik yokluğu? (LR:21) Odibo AO, 2014, Agathokleous M, 2013