Klomifen Sitrat ile Ovülasyon İndüksiyonu Nasıl Yapılmalıdır? Dr. Niyazi Tuğ

Klomifen Sitrat Klinik Kullanım: *Oligo-Anovulasyon (Hipoöstrojenik Hastalarda başarı düşük) *Ovulatuar hastalarda folikul sayısını arttırmak?

Klomifen Sitrat Unexplained Infertility: *CC + Koitus ekspektan yaklaşıma üstün değil

Klomifen Sitrat Unexplained Infertility: CC + IUI x Ekspektan Yaklaşımdan üstün CC + IUI → %9.5 Siklus başına gebelik %7.6 (3 siklusta kümülatif) Devam eden gebelik/Canlı doğum

OI – Genel Prensipler *Ovulatuar Disfonksiyon teyid edilmeli *Tedavi anovulasyonun sebep, etkinlik, maliyet, risk ve potansiyel komplikasyonlara göre bireyselleştirilmeli *YÜT öncesi OI (Yüksek başarı, düşük komplikasyon) *Mutltiple folikül gelişiminden kaçınılmalıdır

Lab. Testleri *Tüm hastalarda bakılmalı

Tedavi Öncesi *Prekonsepsiyonel Danışma, Diyet, Folik asit *Rubella *İlaç Kullanımı (Epilepsi-Valproik asit) *IR [AKŞ, Glu/Ins, OGTT, Lipids, BP] (Obezite (Özellikle santral; %35-%50), Acanthosis nigricans, Tip 2 DM GDM, veya HT, Hirsutizm, Akne, Erkek tipi alopesi) *Spermiogram, HSG (?), FSH, AMH *TVS, BBT, End. Biopsi, Midsiklus P, Üriner LH

Anovulasyon WHO Grup 1 (Hipogonadotropik) WHO Grup 2 (Normogonadotropik, Normostrojenik) *(Amsterdam’a göre neredeyse hepsi PCOS) WHO Grup 3 (Hipergonadotropik, Hipoöstrojenik)

Anovulasyon 1) Hipogonadotropik hipogonadizm 2) PCOS 3) Primer Ovaryan Yetmezlik 4) Hiperprolaktinemi *Serum AMH seviyesi çeşitli alt kategoriler oluşturmak ve tanımlamak için kullanılabilir.

Primer Ovaryan Yetmezlik <40 yaş menopoz Tüm kadınlarda %1, Anovulasyonda %5-10 Sebebi bilinmeyen hızlanmış folikül kaybı Tek başarılı yöntem: YÜT (Oosit Donasyonu)

Hipogonadotropik Hipogonadizm *Anovulasyonda %5-10 *“Genellikle” amenore *E2↓, FSH ↓/N, AMH ↓/N *Stres, Ağır egzersiz, Anoreksia/Blumia nervoza, İzole GnRH eksikliği *%5-10’una pan-hipopituatirizm eşlik eder. *Klomifen Sitrata cevap zayıf (Ovülasyon sağlananlarda devam edilebilir) *Pulsatil GnRH, Gonadotropinler

Hiperprolaktinemik Anovulasyon Anovulasyonların %5-10 (↑PRL  GnRH↓  FSH↓) Çoğunlukla oligo/amenore; FSH N/↓ Hiperprolaktinemi Tekrarlı ölçümler ile doğrulanmalı; Aşikar sebep (Nöroleptik ilaç, primer hipotiroidzm) yoksa Kranial MR Dopamin Agonistleri: Bromokriptin, Kabergolin Tercih ← teratojenisite ve yan etki profili Serum PRL 2-3 haftada belirgin ↓ Gebelik tespit edilir edilmez tedavi durdurulmalı Makroadenom (Görme Alan Kusuru)→ yeniden başla

PCOS Robert L Barbieri, MD. *Dexamethasone, OC pretreatment, or metformin is an alternative for those who value low cost and low risk of multiple gestation.

1- Hayat Tarzı Değiştirilmeli ↓ Hiperinsülinemi, ↓ Hiperandrojenemi, ↓ Dislipidemi ↑ Spontan Gebelik, ↓ Gebelik komp (GDM, Gest HT, Neonatal M&M) >%5 kiloveren obez PCOS hastalarının (BMI ∼ 34) % 40'ında spontan gebelik elde edilmiştir 12 Hf diyet kalori kısıtlaması ( ∼ 1400 Kal/gün) 28 obez (BMI ∼ 37) + >3 ekzersiz/Hf; Kilo kaybı ∼ %7.5, 20 hastanın 3ü gebe kalmıştır(%15).

1- Hayat Tarzı Değiştirilmeli ↓ Koroner Arter Hastalığı, CVO-İnme ↑LDL, homosistein, plasminogen activator inhibitor 1, ↓ insulin-induced vasküler relaksasyon, endothelial disfonksiyon. (PCOS → x6 İntimal kalınlaşma, kalsifikasyon, x7 MI Risk) OGTT N olgular Glu entolerans ve DM geliştirme eğilimindedir Zayıflama (Sedanter yaşantı, Sigara) 3-6 ay egzersiz (Orta x Agresif?) ve kalori kısıtlaması Psikolojik stres, Sosyal destek Diabetes Prevention Program, Norman et.al., Dahlgren et.al. Obesity and polycystic ovary syndrome. Franks S, Kiddy D, Sharp P, et.al. Ann N Y Acad Sci. 1991;626: *Consensus on infertility treatment related to polycystic ovary syndrome ∗ The Thessaloniki ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group ∗ March 2–3, 2007, Thessaloniki, Greece.

● Clomiphene citrate: (Day 5) Administration of CC from days 3 to 7 results in ER depletion at the level of the pituitary and mediobasal hypothalamus. As a result, estrogen negative feedback centrally is interrupted and FSH secretion increases from the anterior pituitary leading to multiple follicular growth. (Day 10) By the late follicular phase, because of the long tissue retention of CC, there continues to be ER depletion centrally and increased E2 secretion from the ovary is not capable of normal negative feedback on FSH. The result is multiple dominant follicle growth and multiple ovulation. Aromatase inhibitor: (Day 5) Administration of an AI from 3 to 7 days results in suppression of ovarian E2 secretion and reduction in estrogen negative feedback at the pituitary and mediobasal hypothalamus. Increased FSH secretion from the anterior pituitary results in stimulation of multiple ovarian growth. (Day 10) Later in the follicular phase, the effect of the AI is reduced and E2 levels increase as a result of follicular growth. Because AIs do not affect ERs centrally, the increased E2 levels result in normal negative feedback on FSH secretion and follicles less than dominant follicle size undergo atresia, with resultant monofollicular ovulation in most cases.

2- Klomifen Sitrat %80 ovülasyon, %40-50 gebelik gün → Günaşırı koit / IUI ↑Yaş, BMI, Androjen, IR → Düşük Başarı >50mg/gün → Çoğul Gebelik

PCOS, Gebelik Predikte Edilebilirmi ABD, Çok merkezli RCT, 626 PCOS, 6 siklusa kadar Klomifen&/metformin + IUI, canlı doğum oranları araştırılmış Modified Ferriman Gallwey skor (<8), BMI (<30), İnfertilite süresi (<1.5 yıl) Gebelik ve Canlı Doğum için, >34yaş ovülasyon için prediktif faktörlerdir. Predictors of Pregnancy in Women with Polycystic Ovary Syndrome ME. Rausch, RS Legro, HX Barnhart, et.al., and for the Reproductive Medicine Network J Clin Endocrinol Metab September; 94(9): 3458–3466. ME. RauschRS LegroHX Barnhart

Klomifen Sitrat Ovulasyon Prediktörleri: Düşük Free Androgen Index Düşük BMI Oligoamenore varlığı (xamenore) Düşük ovaryan hacim Hum Reprod, :2482–2486

Klomifen Sitrat

Nonsteroid Aromataz İnhibitörleri Östrojen biosentezini Over ve CNSde azaltırken Gonadotropin sentezini arttırmaktadır. PCOS Overlerde zaten rölatif Aromataz defekti vardır? Yarı ömür 45 saaat (30-60), hepatik klerens D3-D7; Olguların çoğunda monofoliküler ovülasyon elde edilir Ovülasyon ve Gebelik oranları en az Klomifen kadar iyi, OHSS, Çoğul gebelik riski daha düşük 103 PCOS, RCT. J Hum Reprod Sci Sep;5(3): PCOS, RCT. Minerva Ginecol Jun;64(3): PCOS, RCT. Minerva Ginecol. 204 PCOS, RCT. J Hum Reprod Sci Jan-Apr; 5(1): 20–25. Metaanaliz 6 RCT Reprod Biomed Online Jul;23(1):91-6. doi: /j.rbmo. Metaanaliz 6 RCT Reprod Biomed Online. Meta-analysis of letrozole versus clomiphene citrate in polycystic ovary syndrome. He D, Jiang F. He DJiang F Klomifen dirençli PCOS olgularında FSH gebelik oranı daha yüksek (%33x %9) Fertil Steril. 2007;88(4):879. Quintero RB, Urban R, Lathi RB, Westphal LM, Dahan MH

Nonsteroid Aromataz İnhibitörleri Teratojenisite: Kategori X, OI da fetal etki saptanmamış, veriler yetersiz, FDA onayı yok Doz: Letrozol: mg/gün, (D3-D7) Anastrozol: 1-5mg/gün (optimal doz?) Letrozol 2.5mg x Anastrozol 1mg: Ovülasyon oranları: (%84 x %60) Gebelik Oranları: (%27 x %17) Int J Gynaecol Obstet. 2004;85(3):289. Comparison of two Aromatase İnhibitors in women with clomiphene-resistant polycystic ovary Syndrome Al-Omari WR, Sulaiman WR, Al-Hadithi

Letrozole versus CC in PCOS He DHe D, Jiang F. Meta-analysis of letrozole versus clomiphene citrate in polycystic ovary syndrome.Jiang F. Reprod Biomed Online.Reprod Biomed Online Jul;23(1):91-6. doi: /j.rbmo..

(750 PCOS, CC mg x Letrozol mg, 5 siklus Kümülatif gebelik %19 x %28 BMI≥30 gebelik %10 x %20 BMI<30 gebelik %30 x %30 İkiz gebelik %7.4 x %3.4 (p>0.05) Abortus %29 x %32 (p>0.05) Konj. Anomali 1 x 4 (p>0.05) Legro et.al. Letrozole versus clomiphene for infertility in the polycystic ovary syndrome. N Engl J Med Jul;371(2): PCOS- CC x Letrozole

Metformin En sık kullanılan İnsülin duyarlılaştırıcı ajan IR reprodüktif fonksiyonları doğrudan etkilemektedir. Hepatik Glu ve İns sekresyonunu azaltır İntestinal Glu abzorpsiyonunu azaltır Periferik İns duyarlılığını hafifçe arttırır Antilipolitik (↓[FA] ↓Glukoneojenez) ↑ SHBG

Metformin Doz titrasyonu (500 mg) 1. Hafta 1x1, 2. Hafta 2x1, 3. Hafta 3x1, Sonra 2x2 * mg/gün Yan Etkileri: GIS 30%, %9 Nöromüsküler güç kaybı, Myalji, <%5 CNS, CVS, Döküntü Kontr-endikasyonları: Creatinine ≥1.4 mg/dL, Karaciğer hast., diğer laktik asidoz riski (pulmonery hast, konjestif kalp yetm.), Hipersensitivite Cerrahi / IV radyokontrast uygulamasından 48 saat önce kesilmeli Gebelikte Kategori B

Metformin Meta-analiz (38 RCT, 3495 hasta), Metformin tek başına veya Klomifenle kombine edildiğinde: PCOS olgularında Klinik Gebelik Oranlarını Arttırmaktadır; PCOS olgularında Canlı Doğum Oranlarını Arttırmamaktadır Yalnızca Obez PCOS Olgularında Klinik Gebelik ve Canlı Doğum Oranlarını Arttırmaktadır GDM riskini azaltır (%30x%3), fetal prognozu etkilemez Metformin Yalnızca Bozulmuş Glu Toleransı ve IR olgularında kullanılmalıdır Cochrane Database Syst Rev. 2012;5:CD003053

Metformin FSH + Metformin: OI, 12 IR PCOS, RCT, Gebelik 6.3x31.3%; overyan yanıta etkisiz bulunmuş. Hum Reprod Feb;17(2): Hum Reprod. OI, 70 IR PCOS, RCT, FSH + Metformin monoovülatuar siklusları arttırmıştır. Hum Reprod Oct;20(10): Hum Reprod. IVF, 88 poor responder PCOS (FSH>10/Yaş>35); overyan yanıt azaldığından çalışma sonlandırılmıştır. Fertil Steril Nov;96(5): Fertil Steril. Metformin tedavisi kalori kısıtlaması ve egzersizle Glu entoleransı düzeltilemeyen olgularla sınırlandırılmalıdır. Aşikar Diyabette metformin güvenli ve etkindir Thessaloniki ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group, Consensus on infertility treatment related to polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 2008;89:505–22.

Metabolik Risk Menstruel düzensizlik metabolik riski arttırır Menstruel düzensizlik ve PCOS fenotipi şiddeti doğru orantılıdır İleri yaş PCOS hastalarında Obezite, Menstruel düzensizlik veya Foliküler Kohorta göre metabolik risk için daha belirleyicidir. İnsülin Resistansı ve Gebelik Riskleri genel Obez ve PCOS hastalarında sık sık gözlenen bir bulgudur Klasik NIH PCOS fenotipinde en belirgindir. The Amsterdam ESHRE/ASRM-Sponsored 3rd PCOS Consensus Workshop Group

Metabolik Risk Tekil PCOS gebeliklerde anne ve fetus risk altındadır Hayat tarzını değiştirerek kilo vermek metabolik hastalık belirteç seviyelerini iyileştirir Prekonsepsiyonel veya gebelik esnasında Metformin kullanımı Canlı Doğum veya Gebelik Komplikasyonu oranlarını iyileştirmez The Amsterdam ESHRE/ASRM-Sponsored 3rd PCOS Consensus Workshop Group

Diğer Adj. Modaliteler Troglitazone (Hepatotoksik), Rosiglitazone (Kardiotoksik, Kategori C): OI veya gebelikte kullanılmamalıdır FSH / GnRHant: COH + IUI sikluslarında gebelik oranlarını arttımamaktadır (299 hasta, RCT, Gebelik/Siklus: %12.6x%12.2) Bariatrik Cerrahi: 17 Obez PCOS (BMI ∼ 50.7), Ortalama Kilo Kaybı:41 ± 9, Olguların tamamında Ovülasyon, IR, Androjen ve Hirsutizm skorları iyileşmiş CROSIGNANI PG, SOMIGLIANA E. INTRAUTERINE INSEMINATION STUDY GROUP. Effect of GnRH antagonists in FSH mildly stimulated intrauterine insemination cycles: a multicentre randomized trial. Hum Reprod 2007; 22: The polycystic ovary syndrome associated with morbid obesity may resolve after weight loss induced by bariatric surgery. Escobar- Morreale HF, Botella-Carretero JI, Alvarez-Blasco F, Sancho J, San Millán JL J Clin Endocrinol Metab. 2005;90(12):6364.

3- Gonadotropin/Cerrahi Gonadotropinler: Yüksek canlı doğum oranı Yüksek Fiyat, Uzun Monitörizasyon, Çoğul Gebelik, OHSS L/S: Etkinliği tek başına <%50, genellikle medikal OI gerekir. OI (Klomifen–gonadotropin) daha etkin (Kümülatif tekil canlı doğum oranı %72) Fertil Steril 89(3): , March 2008 (2007 Consensus)89(3

Hastaya göre tedavi bireyselleştirilmelidir Metformin endikasyonu IR ile sınırlandırılmalıdır CC Dirençli/↑DHEA-S olgularda Kortikosteroid eklenebilir BMI≥30 olgularda Letrozol daha başarılı Aromatase İnhibitörlerinin Rutin kullanımı için yeterli kanıt yoktur Consensus on infertility treatment related to polycystic ovary syndrome The Thessaloniki ESHRE/ASRM- Sponsored PCOS Consensus Workshop Group March 2–3, 2007, Thessaloniki, Greece. Fertil Steril 89(3): Legro et.al. Letrozole versus clomiphene for infertility in the polycystic ovary syndrome. N Engl J Med Jul;371(2): PCOS olgularında Tedavi

CC+Glukokortikoid→ ↓ DHEA-S, ↑ Gebelik (3 RCT) 0.5 mg/gün (D5-D9), 2 mg/gün (D5-D14), (D3-D12) Optimal Doz bilinmemektedir DHEA-S > 200 µg/dl [DHEA-S > 200 µg/dl, (50 mg CC D5-D9) ± 0.5 mg deksametazon] Daly et.al. A randomized study of dexamethasone in ovulation induction with clomiphene citrate. Fertil Steril. 1984;41(6):844. Parsanezhad et.al. Fertil Steril. 2002;78(5):1001 Elnashar et.al. Hum Reprod. 2006;21(7):1805 DHEA-S > 200 µg/dl, CC Dirençli olgularda

Ovulasyon olursa, 3-6 siklus denemeye devam, 5mg prednizon da kullanılabilir, Gebelik tespit edildiğinde derhal kesilmeli Siklus öncesi OKS Testosteron düzeyini azaltabilir DHEA-S > 200 µg/dl, CC Dirençli olgularda

arasında 6 siklus CC (50-150mg, 5 gün) ile gebekalamayan 114 adet yalnızca WHO Grup II anovülasyon hastası ● Devam eden gebelik: % 31, Kümülatif %54 (%9'u ikiz) ● Weiss et.al. Hum Reprod 2014, 29:2482–2486

Klomifen Sitrat ● Metabolizma: Karaciğer→Feçes ● Yarı Ömür: 5 gün (6 haftaya kadar feçeste görülür) ● Letrozol gibi Kategori X; ● *Konjenital malformasyonda artış rapor edilmemiştir. ● FDA onayı ≤ 100 mg/gün

Klomifen Sitrat- Etki Mekanizması ● Hipotalamus: ↑ GnRH Pulse Frequency ● →Uzun Süreli FSH yüksekliği ● Hipofiz: GnRH Duyarlılığını arttırır ● Granüloza: Düşük E2 ortamında FSHa duyarlılığı arttırır ● → ↑Folikül Sayısı ● Uterus: Antiöstrojenik ● →İnce Endometrium, Servikal Mukus ● Belirgin Progestonel, Kortikotropik, Androjenik veya Antiandrojenik etkisi yoktur.

Klomifen Sitrat – Yan Etkiler ● Yan Etkiler Doz Bağımsızdır ● Sıcak Basması: %10-20 ● Abdominal distansiyon ve ağrı %5.5 ● Bulantı-kusma %2.2 ● Memede rahatsızlık %2 ● Duygu-durum değişiklikleri, depresyon, başağrıları çok nadirdir, tdv kesilmesi genellikle gerekmez ● Görme bozuklukları %1-2 ● (Vizüel korteksi etkiler; tedavi kesilmeli.

Klomifen Sitrat – Yan Etkiler ● Servikal Mukusa etkisi tartışmalı (>100mg?) ● İatrojenik Luteal Faz Defekti görülebilir: ● (Endometrium üzerinde antiöstrojenik ve Granuloza Lutein hüclerde steroidogenez inhibisyonu) ● Preovulatuar hCG ve/veya progesteron desteği ● *Rutin hCG tetiklemesi Başarıyı Arttırmaz ● Komplike olmayan büyüme %14, OHSS çok nadir ● Çoğul Gebelik: %6.9-9 İkiz ● % Üçüz, %0.3 Üçüz, %0.13 Dördüz *TVS izlemiyle azaltılabilir

Klomifen Sitrat ● Doz: mg/gün (FDA Onayı ≤100mg) ● >100mg Etkinlik minimal artmaktadır ● Ovulasyon olursa; aynı doz 3-6 siklus devam (12?) ● LH piki son CC gününden 5-12 gün sonra beklenir ● IUI/Gün aşırı Koitus ● (Son gününden 5 gün sonra başlayarak 1 hafta) ● Anovülasyon/Gebe Kalamama → Tedavi Değiştirilmeli

Klomifen Sitrat- İzlem ● Üriner LH kitleri (CC bitiminden sonraki günler) ● (Ovulasyon üriner LH pikinin saptanmasından genellikle saat sonra ve neredeyse tamamında 48 saat içinde gerçekleşir) ● En yüksek fertilite aralığı; LH pikini takip eden 2 gündür ● Mid-luteal serum progesteron ● (>3 ng/mL ->10 ideal ovulasyona işaret eder) ● *TVS (Uygun hCG zamanı, ovülasyonu teyid) ● Masraflı, gebelik oranlarını belirgin arttırmaz (Smith et.al. Fertil Steril 1998, 70:165)

Klomifen Sitrat - Diğer rejimler ● Yüksek doz cc ( mg/gün) 8-10 gün ● (Standart doza inatçı, ekzojen gonadotropin alamayan hastalar), Önerilmemektedir – FDA onayı yok ● PCOS’lularda CC öncesi endometriyumu dökmek için Progestin ● (Gebelik ve canlı doğum oranlarını düşürdüğü düşünülmektedir. (Diamond et.al.,Obstet Gynecol. 2012, 119:902-8) ) ● İnce Endometriyumu önlemek için Erken Uygulama / Eksojen Östrojen / Yarı doz (25mg/g) ● (Başarı Sınırlıdır)

Klomifen Sitrat - Özet ve Öneriler ● İdeal CC adayları: PCOS ≤30 kg/m 2 ● Hiper Androjenemi  Siklus öncesi 1 kür CC (Başarı Sınırlı) ● Azalmış Over Rezervi  IVF ● CC D3-5, 50mg/g, 5gün başlanmalı ( mg) ● İlacın son gününden 5 gün sonra, 1 hafta gün aşırı koit ● Ev-üriner LH kitleri, Mid-luteal [progesteron], ● Seri TVS  Güvenli, Pahalı, Gebelik oranlarını etkilemez

Klomifen Sitrat- Özet ve Öneriler ● Luteal Faz Yetmezliği Yetersiz mid-siklus LH piki olanlarda veya hiç olmayanlarda, ekzojen hCG endikedir. (tek doz IU hCG IM) ● 6 Ovulatuar siklus sonrası gebelik yok ise ileri araştırma ya da tedavi değiştirilmelidir. ● ● TEŞEKKÜRLER...