DÜŞÜK RİSKLİ DİFERANSİYE TİROİD KANSERLERİNDE TEDAVİ DR. YAVUZ YALÇIN 14.ARALIK.2010 ANEAH

SUNUM PLANI: Giriş Evreleme Risk Değerlendirmesi Cerrahi tedavi RAİ tedavi TSH supresyonu Kemoterapi, Radyoterapi

Tiroid Kanserleri: En sık görülen endokrin kanseridir (%90). Tüm neoplazmların % 1’ini, tüm kanser ölümlerinin % 0.4’ünü oluşturur. Otopsi verilerinde tiroid bezinde %0.1-2.7 karsinom, %5,7 mikrokarsinom (<0.5 cm) saptanmıştır. Normal popülasyonda kadın/erkek: 2-3/1 ABD’de her yıl 1 milyon kişiden 40’ında yeni tiroid kanseri tanısı konmaktadır.

Diferansiye Tiroid Kanserleri (DTK)-1: Tüm tiroid kanserlerinin %90’nını oluşturur. Tiroid kanserlerinin % 85’i papiller kanser, % 10 foliküler kanser, % 3 hurtle hücreli kanserden oluşur. ABD’de 10 yıllık izlemde kansere bağlı mortalite Papiller kanserde-%7, Foliküler kanserde-%15, Hurtle hücreli kanserde-%24 bulunmuştur. >40 yaşında tümör daha agresiv seyreder.

Diferansiye Tiroid Kanserleri (DTK)-2: Papiler kanserlerin %49’u 1 cm altında, %87’si 2 cm altındadır. Papiller kanserde %5.9 ekstratiroidal invazyon, %64 LN metastazı, %43 multifokalite, %1.5 uzak metastaz görülür. Foliküler kanserde %25 ekstratiroidal invazyon, % 8-13 LN metastazı, %10-15 uzak metastaz (tm <2 cm nadir) görülür. Uzak metastazlar ise genellikle ilk tedaviden 10 yıllar sonra saptandığından uzun süreli izlem yapılması gerekir.

Papiller Karsinoma: İyi prognozlu papiller kanser varyantları: 1. Mikrokarsinoma (occult) 2. Enkapsüle varyant 3. Solid varyant 4. Foliküler varyant (%10) Kötü prognozlu papiller kanser varyantları: 1. Uzun hücreli (Tall cell) varyant (%1) 2. Onkositik (Oksifilik) varyant 3. Kolumnar hücreli varyant 4. Diffüz sklerozan

Foliküler Karsinoma: Minimal İnvaziv Foliküler Karsinoma (>%50): Sadece kapsül invazyonu vardır. Yaygın İnvaziv Foliküler Karsinoma: Vasküler invazyonda vardır. Kötü prognoz Foliküler Kanser Varyantları: ● Clear Hücreli Varyant ● Hurtle Hücreli Tip ● İnsular Karsinoma

Kötü Prognoz Belirteçleri: Tanı anında yaşın >45 olması Uzak metastaz Kötü prognozlu histolojik tip Ekstratiroidal invazyon Multifokal LN metastazı Yüksek tümör grade Erkek seks Tedavinin 12 aydan fazla gecikmesi FDG-PET taramasında tümörde yoğun tutulum olması

EVRELEME

Post operatif Evreleme: DTK’li bir hastanın bireysel prognozunu belirlemek, Adjuvan (RAİ, TSH supresyon) tedaviye karar vermek, nüks ve mortalite riskini belirlemek, Takip sıklık ve yoğunluğunu belirlemek, Sağlık profesyonelleri arasında doğru iletişimi sağlayabilmek, Klinik çalışmalarda karşılaştırılabilir gruplar için farklı tedavi stratejilerin değerlendirilmesini sağlamak için gereklidir.

Risk Değerlendirmesi: Düşük Risk: 1- Lokal, bölgesel veya uzak metastaz olmayacak 2- Vasküler invazyon olmayacak 3- Makroskopik tümör tamamen çıkarılmış olacak 4- Agresiv histoloji olmayacak 5- Eğer RAİ ablasyon uygulanmışsa, post ablatif TVİT’da tiroid yatağı dışında tutulum olmayacak Orta Risk: 1- İlk operasyonda tiroid çevresi yumuşak dokuya mikroskopik yayılım olması 2- Servikal LN metastazı veya RAİ sonrası tiroid yatağı dışında tutulum olması 3- Agresiv tümör histolojisi veya vasküler invazyon olması Yüksek Risk: 1- Makroskopik tümör invazyonu olması 2- Tümörün tamamıyla çıkarılamaması 3- Uzak metastaz olması 4- Tedavi sonrası taramalarla orantısız Tg yüksekliği olması

University of Chicago System (Dr. DeGroot): Evre-I: İntratiroidal Evre-II: Servikal LN metastaz Evre-III: Lokal invazyon Evre-IV: Uzak metastaz

İlk evreleme klinik ve patolojik faktörlere bağlı olduğundan tanı ve ilk tedavi sonrası hastanın evresi zamanla değişmektedir. Buna bağlı olarak nüks ve ölüm riskide değişmekte ve takip sırasında yeniden değerlendirmek gerekmektedir. Farklı evreleme sistemlerinin birbirlerine karşı üstünlükleri gösterilememiştir. DTK’li hastaların prognoz ve takibini planlamak ve kanser kayıtları için TNM evrelemesinin kullanılması önerilmektedir. (B) TNM evrelemesi ölüm riskini belirlemek için geliştrilmiştir, nüks için uygun değildir.

TEDAVİ

Tedavi Hedefleri: Primer tümörün tam olarak çıkarılması LN metastazlarını tespit edilerek çıkarılması Tedavi ile oluşacak morbiditeyi azaltmak Post op evrelemeyi iyi yapmak Gerekli olgularda RAİ tedavisini yapmak Uzun süreli takip Metastaz ve rekürrensi önlemek

CERRAHİ Cerrahi yöntemler: ● Lobektomi (-/+ isthmektomi): ● Totale yakın tiroidektomi (TYT): Bery ligamanı yanında, RLN komşu <1 gr tiroid dokusu bırakarak tüm tiroid dokusunun çıkarılması. ● Total Tiroidektomi (TT): Tüm tiroid dokusunun çıkarılması. ● Subtotal tiroidektomi: Tümörün olmadığı tarafta posterior kapsülle birlikte >1 gr fazla dokunun bırakılması. Tiroid kanser cerrahisinde önerilmez.

ATA-2009 KILAVUZ ÖNERİLERİ

Belirsiz sitolojide cerrahi: İzole, belirsiz sitolojiye sahip, soliter nodülü olan hastalar tercih ederse lobektomi (C) Tümör boyutu >4 cm, atipi, PTK şüphesi, ailede tiroid ca öyküsü, baş ve boyun bölgesine radyoterapi öyküsü olan hastalarda total tiroidektomi (A) Bilateral nodül ve tercih edenlerde total tiroidektomi (C) David S. Cooper, M.D.1 (Chair)* and et.al. Revised American Thyroid Association Management Guidelines for Patients with Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer. Thyroid Volume 19, Number 11, 2009.

Biyopsi Malign: Tümör boyutu >1 cm, Bilateral nodül, Bölgesel veya uzak organ metastazı, Baş boyun bölgesine radyoterapi öyküsü, Birinci derece akrabalarda DTK öyküsü olan hastalarda total veya totale yakın tiroidektomi önerilir. (A) <1-1.5 cm tümörlerde, yaş >45 ise TT veya TYT uygulamak için bir kriter olabilir çünkü bu yaş grubunda nüks yüksektir.

Lobektomi: Tümör boyutu <1 cm, Baş ve boyuna radyoterapi öyküsü olmayan, Klinik olarak servikal LN tutulumu olmayan, Düşük riskli, Unifokal, intratiroidal PTK’da uygulanabilir (A).

Geniş primer cerrahi, yüksek ve düşük riskli hastalarda sağ kalımı arttırır. 52.173 PTK’lu hastanın alındığı bir çalışmada, hastaların %83’üne total tiroidektomi, %17’sine lobektomi yapılmış. Tümör boyutunun >1 cm olan ve lobektomi yapılan hastalarda nüks %15, mortalite %31 daha yüksek tespit edilmiş¹, Lobektomi yapılan, tümör boyutu 1-2 cm olan hastalarda nüks %24, mortalite %49 daha yüksek tespit edilmiş, <1 cm PTK’da cerrahi boyutunun nüks ve sağ kalımı etlkilemediği gösterilmiştir. ¹ Bilimoria KY et al. Extent of surgery affects survival for papillary thyroid cancer. Ann Surg 2007;246:375-384.

Bilimoria KY et al. Extent of surgery affects survival for papillary thyroid cancer. Ann Surg 2007;246:375-384.

Bilimoria KY et al. Extent of surgery affects survival for papillary thyroid cancer. Ann Surg 2007;246:375-384.

Bilimoria KY et al. Extent of surgery affects survival for papillary thyroid cancer. Ann Surg 2007;246:375-384.

Mayo Klinikte tedavi edilen 1656 düşük riskli, genç, küçük tümör boyutlu hastaların alındığı bir çalışmada lobektomi yapılanlarda lokal nüks %14, total tiroidektomi yapılanlarda %2 bulunmuş¹, 20 yıl takip sonunda uzak metastaz ve kanserden ölüm oranları her iki grupta benzer bulunmuştur. Mazzaferi ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada, Lobektomi yapılan düşük riskli hastalarda 30 yıllık sağ kalım yaklaşık %100 olarak tespit edilmiştir.². ¹ Hay, ID, Grant, CS, Bergstralh, EJ, et al. Unilateral total lobectomy: is it sufficient surgical treatment for patients with AMES low-risk papillary thyroid carcinoma? Surgery 1998;124:958. ² Mazzaferri, EL, Jhiang, SM. Long-term impact of initial surgical and medical therapy on papillary and follicular thyroid cancer. Am J Med 1994; 97:418.

LN Disseksiyonu: Bölgesel LN metastazı PTK’da tanı anında %20-90’dır. 9904 PTK’lu hastayı içeren SEER veritabanı analizinde LN metastazı, >45 yaş, uzak metastaz ve büyük tümör boyutu kötü prognoz belirteçleri olarak bulunmuştur. PTK’da 14 yıllık sağ kalım LN tutulumu olanlarda %79, LN tutulumu olmayanlarda % 82’dir. Foliküler ca ve >45 yaş PTK’da servikal LN metastazı sağ kalımı azaltan bağımsız bir risk faktörüdür. Bölgesel nüks riski, özellikle birden çok metastaz ve/veya ekstrakapsüler nodal yayılım olan hastalarda yüksektir.

Santral LN Disseksiyonu (SLND): Tedavi veya profilaktik amaçlı SLND tecrübeli ellerde düşük morbidite ile gerçekleştirilebilir. Bu durum >45 yaş hastaların nodal evrelemesinde N0’dan N1a’ya ve evre I’den III’e yükselmeye neden olur. Bilateral SLND sağ kalımı arttırabilir ve nodal nüksü azaltabilir. Bazı SLND çalışmaları nüksde azalma olmadan RLN hasarı ve geçici hipoparatiroidi ile karakterize yüksek morbidite bildirmektedir. Bir başka çalışmada SLND ile selektif unilateral paratrakeal LND karşılaştırılmış, SLND uygulanan grupta Tg seviyelerinde farklılık olmadan yüksek geçici hipoparatiroidi tespit edilmiş.

Klinik olarak santral veya lateral LN metastazı olanlarda TT+ SLND yapılmalıdır. (B) Klinik olarak santral veya lateral LN metastazı olmayan, özellikle T3 ve T4 primer PTK’da profilaktik SLND yapılabilir. (C) Küçük tm boyutu (T1 ve T2), noninvaziv, klinik olarak LN metastazı olmayan PTK’da ve çoğu foliküler ca’da profilaktik SLND yapılmadan TT veya TYT uygun olabilir. (C)

Servikal LN: Tiroid kanserlerinde lateral boyun (Level II-V), anterior mediasten (Level VII) ve nadiren de Level I LN tutulabilir. Preoperatif USG’da, nodal İİAB ile veya Tg ölçümleri ile veya cerrahi sırasında metastatik LN tespit edildiğinde, cerrahi rezeksiyon nüks riskini ve mortaliteyi azaltabilir. Biyopsi ile kanıtlanmış lateral servikal metastatik LN olan hastalarda lateral LND uygulanmalıdır. (B)

Tamamlayıcı Tiroidektomi: Malignite tanısı; şüpheli veya tanısal olmayan biyopsi sonrası yapılan lobektomiyi takiben konmuşsa, tamamlayıcı tiroidektomi gerekeblir. Tm boyutu <1 cm, unifokal, intratiroidal, LN metastazı olmayan, düşük riskli hastalar dışında tüm hastalara önerilir. Klinik olarak LN metastazı varsa SLND eklenmelidir. (B) Tamamlayıcı tiroidektomi yerine rutin RAİ ablasyonu önerilmemektedir. (D)

Cerrahi Komplikasyon: En sık komplikasyon hipoparatiroididir. Total tiroidektomi sonrası geçici hipoparatiroidi %20, kalıcı ise %0.8-3. Kalıcı RLN hasarı yaklaşık %1, geçici hasar %6’dır. Schroder ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada, lobektomi yapılanlarda hipoparatiroidizm oranı daha az, RLN hasarı ise her iki grupta benzer olarak (%1) bulunmuştur ¹. ¹ Schroder, DM, Chambors, A, France, CJ. Operative strategy for thyroid cancer: Is total thyroidectomy worth the price? Cancer 1986; 58:2320

RAİ Tedavisi Bakiye Ablasyonu: Adjuvan Tedavi: RAİ Tedavi: Rekürren hastalığın saptanması ve ilk evrelemeyi kolaylaştırmak Adjuvan Tedavi: Şüphenilen fakat ispatlanmayan metastatik hastalığı tahrip ederek nüks riskini ve mortaliteyi azaltmak. RAİ Tedavi: Bilinen persistan hastalığın tedavisi

Çok sayıda hastanın alındığı, retrospektif bir çalışmada RAİ’un adjuvan tedavi olarak kullanılması ile nüks ve mortalitede anlamlı azalma sağlanmıştır. Benzer bazı çalışmalarda düşük mortalite riski olan PTK’lu hastalarda bu derece faydalı olmadığı gösterilmiştir. Bu çalışmalarda >1.5 cm tümörlerde veya cerrahi sonrası rezidüel dokusu olanlarda faydalı olduğu gösterilmiştir. Bazı güncel çalışmalarda agresiv tümörlerde RAİ tedavisinin yararlı olduğu bildirilmekle beraber bu konuda yapılmış prospektif randomize çalışma yoktur.

RAİ Tedavi Önerileri: Bilinen uzak metastazı olan tüm hastalarda tümör boyutundan bağımsız olarak, (A) Aşikar ekstratiroidal yayılımı olan hastalarda, (B) Diğer risk faktörleri olmasa bile >4 cm tümörlerde, (B) 1-4 cm arası intratiroidal tümörlerde nüks veya mortalite açısından orta-yüksek riskli hastalarda RAİ tedavisi önerilir (C)

<1cm, unifokal tümörlerde, yüksek risk faktörleri yoksa RAİ tedavisi önerilmez. (E) Tüm odakların <1 cm olduğu multifokal tümörlerde, başka yüksek risk faktörü yoksa RAİ tedavisi önerilmez. (E)

RAİ Ablasyon Hazırlığı: RAİ tedavisi ve tanısal testler için LT4 tedavisi en az 3 hafta, LT3 tedavisi en az 2 hafta önceden kesilmeli ve TSH>30 Mu/L olmalıdır. Tiroksin tedavisi RAİ uygulamasından 2-3 gün sonra tekrar başlanabilir. (B) Rai ablasyon öncesi hastalara 1-2 hafta süreyle düşük iyotlu diyet önerilir. (B) Bakiye tiroid doku ablasyonu, tiroksin kesilmesi veya rhTSH stimülasyonunu takiben yapılmalıdır. (A)

RAİ ablasyon öncesi TVİT önerisi: Operasyon raporu ve boyun USG ile bakiye tiroid dokusu büyüklüğü değerlendirilemezse veya sonuçlar tedavi kararını veya uygulanacak RAİ dozunu etkileyecekse yapılabilir. (C) RAİ ablasyonu, I¹²³ (1.5-3 mCİ) veya I¹³¹ (1-3 mCİ) ile yapılan taramayı takiben 72 saat içerisinde yapılmalıdır.

5 mCi ile TVİT’dan 3 gün sonra verilen I131 tedavisi ile stunning görülmemiştir¹. 5 mCi ile TVİT’dan 7.2 hafta sonra verilen I131 ile stunning görülmemiştir. Aynı çalışmada, TVİT’daki görüntüler I131 ablasyonundan sonraki sintigrafide azalmıştır. Bu bulgu tanısal dozdaki I131’ın tümör hücrelerinin ablasyonunda kısmen faydalı olduğunu düşündürmüştür². ¹Cholewinski et al, J Nucl Med 41: 1198. 2000 ²Bajen et al, J Nucl Med 41: 2038, 2000

Uygulanacak I¹³¹ dozu: Düşük riskli hastalarda bakiye doku ablasyonu için minumum aktivite (30-100 mCİ) yeterlidir. (B) Mikroskopik rezidü saptanmış veya şüpheleniliyorsa veya agresiv tümör histolojisi (tall, kolunmnar hücre, insular) varsa daha yüksek aktivite (100-200 mCİ) önerilir. (C)

Guidelines for I-131 Therapy in Differentiated Thyroid Cancer Nuclear Medicine Clinic University of California, Los Angeles Guidelines for I-131 Therapy in Differentiated Thyroid Cancer

RAİ ablasyonu sonrası TVİT: Tedavi dozundan 2-10 gün sonra genellikle 1 hafta sonra TVİT önerilir. (B) Hastaların %10-26’sında ek metastatik odaklar tespit edilir. Odaklar sıklıkla boyun, akciğer ve mediastendedir ve hastaların yaklaşık %10’unda evre değişikliğine neden olur.

TSH Supresyonu: DTK hücre membranında TSH reseptörü ekspresyonu mevcuttur ve TSH stimülasyonu ile bazı tiroid spesifik proteinlerin sentezi (Tg, NİS) ve hücre büyüme oranı artmaktadır. LT4, supra fizyolojik dozlarda TSH supresyonu sağlayarak nüks riskini azaltmak için kullanılır. Orta ve yüksek riskli hastalarda TSH: <0.1 mU/L Düşük rİskli hastalarda TSH: 0.1-0.5 mU/L arasında tutulması uygundur. (B)

Mazzaferri EL, Kloos RT. Current approaches to primary therapy for papillary and follicular thyroid cancer. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:1447-1463.

Kemoterapi: DTK tedavisinde rutin kemoterapinin yeri yoktur. (F) Tiroidden kaynaklanan bazı tümörlerde doksorubisin radyoterapi duyarlılığını arttırabilir ve eksternal ışınlama uygulanacak lokal ileri evre hastalarda düşünülebilir. Tedaviye dirençli metastatik DTK’da kinaz inhibitörleri (sorafenib, sunitinib,pazopanib, gefitinib) ve antianjiogenik ajanlarla (thalidomide, lenalidomide, celecoxib) ilgili çalışmalar devam etmektedir.

Radyoterapi: Primer tümörü tedavi için ekternal ışınlama; ● >45 yaş ekstratiroidal yayılımı cerrahi sırasında aşikar görülebilen, ● Mikroskopik rezidüel hastalık riski yüksek, ● Makroskopik rezidüel tümörü kalan, daha sonraki cerrahi veya RAİ tedavisinin etkisiz olabileceği hastalarda kullanılır. (B) RAİ tedavisi ve eksternal ışınlama ardışıklığı rezidüel hastalığın hacmine ve tümörün RAİ cevabına bağlıdır.

TEMD ÖNERİLERİ

PAPİLLER TİROİD KANSERLİ HASTALARDA LENF NODU METASTAZINI BELİRLEYİCİ FAKTÖRLER Dr. UFUK ÖZUĞUZ ANEAH ENDOKRİNOLOJİ VE METABOLİZMA HASTALIKLARI KLİNİĞİ UZMANLIK TEZİ

Teşekkür Ederim