Doç. Dr. Güray Saydam Hematoloji Bilim Dalı KRONİK MYELOİD LÖSEMİ Doç. Dr. Güray Saydam Hematoloji Bilim Dalı

Fizik bakıda lenf bezleri ele gelmiyor. Dalak 10 cm……. Çevresel kan yaymasında Belirgin bir myeloid seri Hakimiyeti ve myeloid serinin tüm eleman larının varlığı Tanı ?....

KML (Kronik Myeloid Lösemi) klonal bir stem hücre hastalığı farklılaşmanın tüm evresindeki myeloid hücrelerin artmış proliferasyonun ile karakterize orta yaş,pik görülme yaşı: 53 erkek / kadın oranı 3:2 tanı koydurucu marker- Philadelphia (Ph) kromozomu -kromozom 9’ daki ABL protoonkogeni kromozom 22’ deki BCR geninin translokasyonu-210kd (p210) olup tirozin kinaz aktivitesine sahiptir

Normal Myeloid Seri

Philadelphia (Ph) kromozomu KML Philadelphia (Ph) kromozomu 210kd (p210) olup tirozin kinaz aktivitesine sahiptir Normalde ABL, DNA daki spesifik nükleotid bölgesine bağlanarak bir transkripsiyon faktörü olarak rol oynar. Normal BCR ise siklin homologu olup hücre siklusunu düzenler Halbuki p210 lösemik klona çoğalma önceliği sağlar ve programlı hücre ölümünü bloke eder

Etyoloji: çevresel faktörler –radyasyon sonrası Klinik bulgular KML Etyoloji: çevresel faktörler –radyasyon sonrası Klinik bulgular çoğu olgu kronik fazda gelir başlıca semptomlar halsizlik, kilo kaybı, karında dolgunluk hissi, kolay morarma ya da kanama bulguları, karın ağrısı, ateş hızlanmış faz (akselere faz) - % 10 blastik faz - % 10

lökosit sayısı dalak boyutu ile korelasyon KML Kronik evre anemi, lökositoz, trombositoz ve splenomegali Periferik kan ve kemik iliğinde granülositer seri hiperplazisi lökosit sayısı dalak boyutu ile korelasyon lökosit alkalen fosfataz aktivitesi (LAP skoru) genellikle düşüktür. Lökosit sayısı çoğunlukla 20.000’ in üzerinde verir Dalak sert ve ağrısız (ağrılı-dalak infaktı?) Trombosit disfonksiyonu yaygın-hafif bir kanama 1.000.000/ mm3’ u geçen trombosit-tromboz riski

Akselere faza geçtiğini düşündüren bulgular KML Akselere faza geçtiğini düşündüren bulgular lökosit sayısında hızlı artış ve antiproliferatif ajanlarla kontrol etmede güçlük organomegalide artış kemik ağrısı,kilo kaybı Dolaşımda ve kemik iliğinde blastik hücrelerde artış, eozinofil ve bazofillerde artış, tedaviden bağımsız trombositopeni Ph kromozomuna ek olarak yeni kromozom anormalliklerinin ortaya çıkması

KML (Kronik Myeloid Lösemi) KML tanısından sonra olguların yaklaşık % 5’i ilk yıl blastik faza geçer ve sonraki her yıl % 20-25 olgu blastik faza döner. Blastik faz akut lösemi tanımı ile uyumlu blastik krizin habercisi bulgular ateşin ortaya çıkması lenf bezlerinde hızla büyüme anemi, trombositopeni lökosit sayısıyla orantısız splenomegali gelişimi

Periferik kanda - nötrofilik lokositoz ve bazofili KML Tanı: KML tanısı periferik yayma ve kemik iliği aspirasyon-biyopsi değerlendirmesine dayanır. Ph kromozomu varlığı tanıyı doğrular Periferik kanda - nötrofilik lokositoz ve bazofili Lökosit sayısı > 20.000 ( 500.000 in geçebilir) Myeloblast - nötrofile kadar matürasyonunun tüm evrelerini kapsar (ön planda myelosit ve segment nörtofiller, Mutlak bazofili trombositoz - bazen 1.000.000/mm3’u geçer anemi - normokrom normositer

Myeloid hücre / eritroid hücre oranı artmış KML Tanı (devam) Kemik iliğinde belirgin hiperselülarite (myeloblasttan segment nötrofile kadar nötrofil öncüllerinin proliferasyonuna bağlı) Myeloid hücre / eritroid hücre oranı artmış eritroid öncüller artmış, normal ya da azalmış Megakaryositler artmıştır Sitogenetik ve moleküler tetkik- t(9:22) varlığı tanıyı doğrular. (210 kd) KML’ de % 1 olguda negatiftir

KML- periferik kan

KML- periferik kan

KML- kemik iliği

Ortalama 2-4 yıl sonra daha agresif hastalığa transforme olur. KML Ortalama 2-4 yıl sonra daha agresif hastalığa transforme olur. periferik kanda ve kemik iliğinde blast oranı Akselere fazda % 10’ dan fazla blastik faz bu oran % 20’ nin üzerinde Tedavi tek ilaçla kemoterapi (hidroxyure veya busulfan), kök hücre nakli, α-interferon Imatinib (Glivec)

Komplet hematolojik yanıt (CHR) lökosit sayısı < 10.000/mm3 KML Komplet hematolojik yanıt (CHR) lökosit sayısı < 10.000/mm3 trombosit sayısı < 450.000/mm3 periferik kanda immatür hücrelerin kaybolması palpe edilen splenomegali olmayışı Sitogenetik yanıt kemik iliğinde metafazdaki Ph (+) hucrelerin oranına göre, Komplet (% 0) ve parsiyel (% 1-34) = majör yanıt minor (% 35-65) sitogenetik yanıt

tek ilaçla kemoterapi (hidroxyure veya busulfan) kök hücre nakli KML Tedavi tek ilaçla kemoterapi (hidroxyure veya busulfan) kök hücre nakli α-interferon Imatinib (Glivec)

ribonükleotid redüktaz inhibitörü KML Hidroksiüre ribonükleotid redüktaz inhibitörü KML’ nin denetimi ve lökosit sayısını düşürmede yararlı Günlük doz 500-3000 mg/gün Lökosit sayısını 5.000-10.000/mm3 arasında tutmak hedeflenir. Hamilelik sırasında da kullanılabilir YE: hafif bulantı ve deri döküntüsü

Busulfan hidroksiüreye göre yavaş etkili olup alkilleyici bir ilaç KML Busulfan hidroksiüreye göre yavaş etkili olup alkilleyici bir ilaç Doz: 6-10 mg/gün lökosit sayısı 20.000/mm3’e inince busulfan dozu 2-4 mg/güne düşülmeli kemik iliği transplantasyonu planlanan olgularda kullanılmamalı

lökosit sayısı 2.000-4.000/mm3 arasında KML α -interferon imatinib öncesi allojeneik transplant yapılamayan olgularda tedavi seçeneği idi. antiproliferatif, immun modülatör, antianjiogenetik 5 milyon ünite/m2/gün SC lökosit sayısı 2.000-4.000/mm3 arasında CHR > % 70, Komplet sitogenetik yanıt : % 5-8

18 aylık izlemde kronik fazda CHR % 95 sitogenetik remisyon % 60 KML Imatinib (Glivec) BCR-ABL kinaz aktivitesini inhibe - KML hücre serisinin proliferasyonunu inhibe eder. Oral uygulanır. 18 aylık izlemde kronik fazda CHR % 95 sitogenetik remisyon % 60 kronik fazda 400 mg/gün akselere ve blastik fazda 600 mg/gün YE: Myelosupresyon, ödem, kas krampları, deri döküntüsü, Karaciğer fonksiyon bozukluğu

6-12 ay içinde majör sitogenetik yanıt alınması beklenir. KML Imatinib (Glivec) 3 ay içinde hematolojik 6-12 ay içinde majör sitogenetik yanıt alınması beklenir. ilaç rezistansı yanıt veren olguların % 20-30 Tedavinin suresi kesin olmayıp imatinib maliyeti göz önüne alındığında allojeneik donörü olanlara tanı sonrası allojeneik transplantasyon uygulanmalıdır.

İlaç direnci gelişen ya da ilacı kullanamayan hastalar için İmatinib dozunu arttırmak Yeni (ikinci kuşak) tirozin kinaz inhibitörleri Dasatinib Nilotinib Diğerleri Allojeneik kök hücre nakli Deneysel ve klinik araştırmalar

Allogeneik kök hücre nakli KML Allogeneik kök hücre nakli Kronik evredeki KML olgularında kür sağlayabilen tek tedavi seçeneği Ilk bir yil içinde yapilmali En iyi sonuçlar - 40 yas oncesi 10 yıllık sağkalım % 60-70