Prof.Dr. Akgün YAMAN Mikrobiyoloji AD. İmmünolojiye giriş Prof.Dr. Akgün YAMAN Mikrobiyoloji AD.

Bu dersin amacı; Temel immünolojik kavramların neler olduğu , immünolojik terimlerin ne anlama geldiği ve bu komite de anlatılacak olan immünoloji derslerine temel oluşturmaktır

Direnç  NF  MO hastalık Kişinin direnci Etkenin virulansı Doğada binlerce tür MO; bakteri, virus, mantar ve parazitler  NF  MO hastalık Kişinin direnci Etkenin virulansı Enfeksiyon dozu

Giriş İmmün  Latince immünis sözcüğünden gelir. İmmünis  Eski Roma’da vergiden, yargıdan ve askerlikten muaf kişiler.

İmmünite nedir? Vücudumuzu, enfeksiyonlara yol açabilen bakteri, virus, mantar ve parazit gibi mikroorganizmaların zarar verici etkilerine karşı koruyan direnç Aşılar İmmün yanıt organ nakli önünde aşılması gereken en önemli engeldir.

İmmün sistemin görevi yavaşlatmak  Zararlı mo’ların vücuda girmelerini engellemek  Vücuda girdikleri yerde yutmak, yayılmalarını önlemek ya da yavaşlatmak  Kendisine yabancı milyonlarca değişik etkeni tanıyıp ayırt Edebilmek. 1015 farklı epitopu tanıyabildiği tahmin edilmekte.  Vücut içerisinde detaylı ve dinamik bir iletişim ağını sağlamak  Hatırlama yeteneğine sahip olmak

İmmünoloji Bilimi -İmmünite; infeksiyon hastalıklarından korunma manasına gelir. İmmüniteden sorumlu hücre ve moleküller immün sistemi oluşturur ve bunların yabancı maddelere karşı verdikleri koordine cevaba immün cevap adı verilir. İmmün sistemin fizyolojik görevi enfeksiyöz mikroorganizmalara karşı savunmadır. Ayrıca enfeksiyöz olmayan yabancı maddeler ve doku hasarı da immün cevabı tetikleyebilirler.

İmmünoloji Bilimi Ama bazen MO’dan ve yabancı maddelerden korumak için çalışan bu mekanizmalar doku hasarı ve hastalığa da yol açabilir. İmmün cevap; MO’ların yabancı olarak algılanan protein , polisakkarit gibi moleküllerine karşı oluşturulan fizyolojik veya patolojik cevaptır.

İmmünoloji Bilimi -MO ve ürünlerine karşı direnç -Organik ve inorganik maddelerin vücuttaki etkileri (Allerjik reak vb). -Tümör immünolojisi -Atılım reaksiyonları -Oto-immün hastalıklar -Aşılar

İmmünoloji alt dalları  İmmüno patoloji  İmmüno profilaksi  İmmüno genetik  Transplantasyon İmmünolojisi  Tümör İmmünolojisi  İmmüno chemistry

Bağışıklık sistemi iki büyük gruba ayrılır: Doğal bağışıklık:Belirli bir patojene karşı özgül olmayan ve MO ile ilk karşılaşmadan önce de var olan direnç mekanizmaları ile sağlanan bağışıklıktır.Farklı tipte patojenleri algılayarak ilk savunmayı hızla yapılandıran sistemdir. Kazanılmış bağışıklık: Antikor üretimi ve hücresel bağışıklık gibi antijene yüksek derecede özgüllük gösteren koruyucu yapıları içeren bağışıklık sistemidir.Oldukça özgül ve uzun süreli bellek yanıtı sağlayarak ikincil ve güçlü savunma hattını oluşturur.

İmmünoloji Bilimi 

Doğal Bağışıklık Kazanılmış Bağışıklık Spesifite Çeşitlilik İlişkili MO’ların ortak yapıları Daha spesifik Çeşitlilik Sınırlıdır : germline kod. Çok geniştir:somatik gen segmenti rekombinasyonu Hafıza Yok Var Self-reaktivite Yok(kalıtımsal) Yok(eliminasyon) Tekrarlayan karşılaşmalar Aynı şekilde ve şiddette cevap Artan şidette cevap Hücresel ve biyokimyasal bariyer Cilt.mukoza,antimikrobiyal maddeler Epitelde bulunan lenfositler ve antikorlar Kan proteinleri Kompleman vd. Antikorlar Hücreler Makrofaj,nötrofil,NK Lenfosit - -

Birincil ve ikincil immün yanıt

Naif h. Efektör h. Bellek h. Ag reseptörü var B hücre: az var T hücre:var Yaşama süresi Aylar kısa(günler) Uzun (yıllar) Efektör işlev yok B hücre:Ab. Yok Th:sitokin CTL:Sitoliz B hücre Ig Afinitesi Düşük Değişken Yüksek (afinite olgunlaşması) Ig İzotipi IgM, IgD İzotipik dönüşümü Çeşitli T hücre Lenf düğümü Lenf düğümü Lenf düğümü ve periferik dokular Göç Enf. bölgesine

Doğal bağışıklığın iki önemli görevi vardır: 1-Enfeksiyonun önlenmesi,kontrolü ve eliminasyonu 2-Kazanılmış bağışıklık mekanizmalarının tetiklenmesi ve yönlendirilmesi

İmmün Cevapla İlgili Hücreler 1-Fagositler; Nötrofil, monosit, makrofaj  Doğal bağ. 2-Lenfositler; T ve B  Spesifik bağışıklık

Fagositoz

İmmün sistem hücreleri  Granülositler Monosit / Makrofaj Lenfositler

Granülositler Nötrofiller : Salgıladıkları enzimlerle bakteri ve mantarlara etkili iken viruslara karşı daha küçük rol üstlenir. Eozinofiller : Deride ve akciğerde bulunan parazitlere odaklanır Bazofiller : Allerjik hastalıkların gelişmesinden sorumludur

Nötrofiller  Enfeksiyonda Kİ de üretimi artar  Nötrofil sentezi sitokinlerce uyarılır  Enfeksiyon odağına göç  Enfeksiyon ajanının fagositozu  Fagolizozomun oluşması  Bakterisidal ürünlerin salınımı  Enfeksiyon ajanının öldürülmesi

Monosit / Makrofajlar  Dokuda uzun süre yaşarlar  Enfeksiyon ajanının fagositozu  Fagolizozomun oluşması  Enfeksiyon ajanının öldürülmesi  Sitokin sentezi  Granüloma oluşturma  Lenfositlere antijen sunma

Normal Kan Hücre Sayımları

Lenfositler Periferik kanda:  %10 (lenfositlerin) NK hücreler  %75 T lenfositler  %25 B lenfositler  %10 (lenfositlerin) NK hücreler

B ve T lenfositleri Morfolojik olarak ayırtedilemezler Fonksiyon ve yüzey belirteçleri ile ayırtedilirler

T lenfositler  T-lenfositleri iki alt gruba ayrılır; Th lenfosit (= T helper ) CD4+ Tc/s lenfosit (= T cytotoxic / supressor) CD8+  T cell receptör (TCR)  ve β zinciri  TCR2 ve  zinciri  TCR1  İmmün globülin taşımaz  Rozet görünümü (CD2)

B ve T lenfositleri - B lenositler kemik iliği ,T lenfositleri timusta olgunlaşır - T lenfositleri hücre içi, Antikor hücre dışı MO antijenleri - T lenfositleri sadece MO protein ag, Antikorlar protein, karbonhidrat ve lipid -T hücre reseptörleri sadece peptid Ag leri tanır. Çünkü MHC’ler sadece peptid Ag’leri sunar. -B hücre yüzeyinde Ag tanıyan reseptörler olarak Ab içerir.

B lenfositleri, çözünür Ag veya hücre yüzey Ag’leri tanır ve Ab salgılar. Th lenfositleri, ASH’deki hücre yüzey Ag. tanır. Sitokin salgılar CTL, enfekte hücredeki Ag’i tanır.

T ve B lenfositleri T lenfositleri hücre içinde B lenfositleri ise hücre dışında yaşayan MO.ları yok eder. Ab.ler mukozal yüzeyde ve kandaki MO.ların konak hücrelere ve ilgili dokulara erişmesi ve yerleşmesini engeller. Ab.ler enf.ları yerleşmeden engeller.  Ab.ler enfekte hücrenin içinde yaşayan ve bölünen hücrelere erişemezler.

T ve B lenfositleri Hücre içindeki Ag.lere karşı oluşan immünite Hücresel İmmünite. T lenfositleri rol oynar. T lenfositleri sadece MO. protein ag.leri tanır. Ab.ler protein, CHO ve lipid içeren pek çok ag.i tanır.

Lenfositler Ag.’lere özgül reseptörler taşıyan tek hücre grubudur. B lenfositler antikor üreten tek hücre grubudur.

Antijen sunumu T lenfositlerine; Dendritik h. B lenfositlerine; Direkt Makrofajlar FDC (Foliküler Dendritik hücre)

Enfeksiyon etkenleri için antimikrobiyal savunmanın önemi Bakteriler Hüc. içi bakteriler Virüsler Mantarlar Parazitler Kompleman +++ - - - - İnterferon-α/β - - ++++ - - Nötrofiller ++++ - + +++ ++ Makrofajlar +++ +++* ++ ++ + NK hücreleri - - +++ - - CD4 TH1 + ++ +++ ++ + TH17 ++ ++ ++ +++ + CD8 CTL - ++ ++++ - - Antikor +++ + ++ ++ ++(IgE) * makrofajların aktivasyonu ile

Mikroorganizmaları tanıması Fagositik hücre: Konak hücrede bulunmayan, buna karşın farklı MO’lar üzerinde ortak olarak bulunan yapıları tanırlar 1- Lipopolisakkarit veya endotoksin 2- Glikoproteinlerin terminal bölgesinde bulunan mannoz molekülünü(memelide siyalik asit ve N-asetilgalaktozamin) 3-Viruslarda Çift zincirli RNA yapısını 4-Bakteri DNA metillenmemiş CpG nükleotitlerini

Mikroorganizmaları tanıması  MO’ın yaşamsal öneme sahip olan ve enfeksiyözitelerini oluşturan bölgelerini tanır  Oluşacak bir mutasyon  Hedef olan bölgeden yoksun olma

B lenfositler

Doğal bağışıklık  Vücuda ilk defa girmesine rağmen, bireyi enfeksiyon ajanlarının etkisinden koruyabilen bir sistemdir. Yani, bu ajanlara ait özel bir hafıza olmaksızın iş görür(doğuştan)  Tekrarlayan enfeksiyonlarda direnç yok  Hücreler: fagositler ve NK

İmmünite-dogal savunma

İmmünite

İmmünite

İmmünite

İmmünite

İmmünite

İmmünite

İmmünite

Doğal bağışıklık Kendi ag.’lerine reaksiyon vermez. Aynı etkenle her karşılaşma da aynı reaksiyon Edinsel bağışıklıkta bellek lenfositler Kendi ag.’lerine reaksiyon vermez. Edinsel bağışıklıkta kendinden olanla olmayanı ayırabilir. Kendi ag.’lerimizi tanıyan lenfositler sentezlenmekte ,ancak kendi ag.lerimizle karşılaşınca ya inaktive olmakta ya da yıkıma uğramakta.

Doğal bağışıklık

RES 

RES Kemik iliği  Dalak  Karaciğer  Lenf düğümleri (kapsüllü ve kapsülsüz) Lenfositler MNL, PNL Histositler (Bağ dokusu) Makrofaj (Seröz sıvı ve alveol) Mikroglia (sinir dokusu) Langerhans Kupffer hücreleri

Hematopoietik (Multipotent) Kök Hücre     Kök hücre Kök hücre       Lenfoid NK Megakaryosit Eritroid Myeloid       T lenfosit B lenfosit Trombosit Eritrosit    Granülosit Makrofaj Plasma hücresi (Nötrofil (Monosit Antijen spesifik Eozinofil ve Doku hücre Bazofil) Makrofajları) Antijen nonspesifik hücre

Doğal immünitenin mekanizmaları  Fagositik hücreler  Doğal öldürücü hücreler- NK  Kompleman sistemi  Doğal direncin sitokinleri  Diğer plazma proteinleri

NK Hücre fonksiyonları ADCC MHC-Sınıf I moleküllerin salgılanmasını engelleyen virusla enfekte hücrelerin yıkımı Gama-interferon Makrofaj aktivasyonu  makrofajlardan salınan IL 12 ile NK aktivasyonu

ADCC

NK

NK

Enfeksiyon bölgesine lökositlerinin göçü

Enflamasyon

Doğal immünitenin mekanizmaları  Epitel tabakası  Dalağın fonksiyonu  Yaş  Beslenme  Ateş ve akut faz reaktanları  Irk ve genetik etki  İnterferon  Normal floranın etkisi

Epitel tabakası Deri, sindirim ve solunum sistemleri enfeksiyonlara karşı fiziksel ve kimyasal engel  Ter ve yağ salgıları (lizozim)  Yağ asitleri (pH)  Stratum corneum  Sürekli deskuamasyon

Mukoza tabakası Titrek tüylü hücreler Alveoller makrofajlar  Burun: Kıllar  Solunum yolları: Yapışkan bir mukus tabakası Titrek tüylü hücreler Alveoller makrofajlar Lizozim enzimi sIGA  Sindirim sistemi: Hidrolitik enzimler  Mide: Özsuyunun asit olması

Mukoza tabakası Gözyaşı: Akım ile yıkama, lizozim İdrar: Yıkama ,pH , üre, epitel yapısı  Vagina: Epitel yapısı, pH Prostat: Lizozim ve spermin Dışkı: Günde 1012 adet floraya dahil ve patojen

Doğal bağışıklık  Laktobasil Barsak ve vaginada kommensal MO.lar  Laktobasil  Antibiyotik- Cl. difficile-Pseudomembranöz kolit

Yaş  Yenidoğan kapsüllü bakteri enfeksiyonuna karşı çok duyarlıdır polisakkarid antijenlerine cevap zayıftır  Tüberküloza karşı hassasiyet 5 yaşından önce ve 15 yaşından sonra daha fazladır  Kızamıkçık virüsü fetusta ciddi hasar yaparken annede daha hafif enfeksiyon yapar  Viral hepatit ve tifo çocuklarda erişkinlere göre daha hafif seyreder

Beslenme  Vitamin, mineral ve protein açığı hem humoral hem de selüler direnç mekanizmalarını bozar  E vitamini T ve B lenfosit yanıtlarını arttırır  Fe++, bakterilerin çoğalması ve toksin yapımı için önemli

Irk ve genetik etki Derin mantar etkenlerine( H capsulatum ,C neoformans ) ve TBC’ye karşı siyah ırk daha duyarlı, sıtmaya dirençli  Tek yumurta ikizlerinden birinde tüberküloz görülmesi, diğer kardeşte riski % 87 arttırır  Eritrositlerinde G6PD enzim eksikliği olan kimselerin sıtmaya daha dirençli olmaları

İnterferonlar  Viral replikasyonu engelleyerek infeksiyonun oluşmasını engellerler  Makrofajları ve NK hücrelerini güçlü bir biçimde uyarır

Normal floranın etkisi  Flora kendi normal dengesi içinde kaldıkça o bölgelere yerleşmek isteyen patojen MO’lar üzerine olumsuz etki yaparak yerleşmelerini engeller (Bakteriyel interferans)  Farinkste S.viridans  Stafilokokların  Burunda S.epidermidis ve difteroidler  S.aureus  Vajende laktobasiller  Gonokokların

Doğal ve edinsel immünite  Edinsel immünitenin özgüllüğü çok daha gelişmiştir  Kimyasal farklılığa sahip daha fazla yapıyı algılama özelliği taşır  Doğal immünite de reseptörler klonal farklılaşma göstermezler

Doğal ve edinsel immünite  Doğal immünüte aynı etkenle her karşılaşmasında benzer biçimde yanıt oluşturur  Edinsel immünite bir kez tanıştığı mikroorganizma ile sonraki karşılaşmalarında çok daha etkili bir yanıt oluşturur  Doğal immünite konağa karşı reaksiyon vermez

Doğal immünite  Hücre dışı bakteriler ve mantarlara karşı fagositik hücreler, kompleman sistemi ve akut faz proteinleri etkilidir  Hücre içi bakteriler ve virüslere karşı ise fagositik hücreler ve NK hücreler ile bu hücreler arasındaki iletişimi sağlayacak sitokinler ön plandadır Savunmanın ilk aşamasını oluşturmasının yanı sıra, B ve T lenfositlerin aktivasyonunu da sağlar

Kazanılmış Bağışıklık A-Doğuştan Kazanılmış Bağışıklık 1-Türe ait Faktörler M avium (kuş - insan) Şarbon (insan, sığır - tavuk) 2-Irk ve Genetiğe ait faktörler Siyah ırk (Derin mantar, tbc)

Kazanılmış Bağışıklık 3-Kişiye bağlı faktörler Salgınlardaki durum Küçük çocuklar ve yaşlılar-bakteriyel enfeksiyonlar Tbc’a direnç 5-15 y Kızamıkçık virusu ilk 3 ayda fetusa zarar verir. Şeker hastaları-Tbc, ÜSE, enflamasyon

Kazanılmış Bağışıklık B-Sonradan Kazanılan Bağışıklık Doğal - hastalığı geçirerek Suni - immünizasyon Kızamık, kabakulak ve su çiçeğinde ömür boyu Bakteriyel enfeksiyonda bu durum nadir Hümoral Bağışıklık Hücresel Bağışıklık Enfeksiyon Bağışıklığı - preminüsyon (Tbc, Sıtma)

Sonradan Kazanılmış Suni Bağışıklık 1- Suni aktif bağışıklık-Aşılar Bakteri aşılar-(ısı veya %0.5 fenol)-Tifo, kolera - canlı:BCG Toksoid (anatoksin) aşılar: ısı veya formalin Tetanoz Difteri Virus ve Riketsiya aşıları: Çiçek ve kuduz attenüe virus aşıları ölü virus aşıları rekombinant aşılar tifüs aşısı (embriyonlu yumurtadan)

Sonradan Kazanılmış Suni Bağışıklık 2 - Suni Pasif Bağışıklık Bağışık serum ve insan gamma globulin en sık difteri, tetanoz, gazlı gangren, botulismus, kuduz nadir; şarbon, kızıl, dizanteri ayrıca, yılan, akrep, örümcek zehirine-antitoksik serum. Serumla verilen bağışıklık pasiftir ve 2-3 hafta Hiperimmün globulin (hastalığı geçirenlerden)

Kazanılmış Bağışıklık  Geçirilmiş bir enfeksiyondan sonra meydana gelir.  Hücreler: T ve B lenf  Sıvısal faktörler: Antikorlar IgG, IgM, IgA, IgE ve IgD

Hücre Tipi İşlevleri Lenfositler Ag.lerin özgül olarak tanınması B Lenfositleri Hümoral İ. aracıları T Lenfositleri Hücresel İ. aracıları NK Doğal İ. Hücreleri

Hücre Tipi İşlevleri Efektör Hücreler Ag.lerin ortadan kaldırılması T Lenfositleri T helper, T sitotoksik Makrofajlar-Monositler Mononükleer f. Hücreler Granülositler Nötrofil ve Eozinofil

Hücre Tipi İşlevleri ASH Lenfositlere sunum için ag.in yakalanması Dendritik hücreler T hücre yanıtının başlaması Makrofajlar Hüc İ.nin başlamasıve efektör evreye dönüşü Fol. Dendritik H. Hüm İ.Yanıtta yer alan B hücrelerine Ag. sunumu

Hümoral İmmunite Ab.ler aracılığıyla oluşturulan hücre dışı MO.ların ve toksinlerin yok edilmesini sağlayan kazanılmış İC.ın bir koludur.

Hümoral İmmunite Hümoral İ.; ps yapılı ve kapsüllü MO.lara hücresel İC.dan daha önemli rol oynar. NEDEN?

Protein ; T hücre yardımı gerektirir. Polisakkarit, lipid vb. ise T yardımı gerektirmez.