Sunum yükleniyor. Lütfen bekleyiniz

Sunum yükleniyor. Lütfen bekleyiniz

TROMBOZ BİYOLOJİSİ Prof. Dr. Tansu Sipahi Ufuk Üniversitesi, Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları ABD Çocuk Hematoloji BD 7. Ulusal Pediatrik Hematoloji.

Benzer bir sunumlar


... konulu sunumlar: "TROMBOZ BİYOLOJİSİ Prof. Dr. Tansu Sipahi Ufuk Üniversitesi, Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları ABD Çocuk Hematoloji BD 7. Ulusal Pediatrik Hematoloji."— Sunum transkripti:

1 TROMBOZ BİYOLOJİSİ Prof. Dr. Tansu Sipahi Ufuk Üniversitesi, Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları ABD Çocuk Hematoloji BD 7. Ulusal Pediatrik Hematoloji Kongresi Mayıs 2009, GATA

2 PLAN Hemostaz tanımı, normal hemostaz Koagulasyon faktörleri Koagulasyon inhibitörleri,fibrinoliz Kan damarları, endotel hücresi Trombositler Tromboz gelişimi Hemostaz tanımı, normal hemostaz Koagulasyon faktörleri Koagulasyon inhibitörleri,fibrinoliz Kan damarları, endotel hücresi Trombositler Tromboz gelişimi

3 Trombin jenerasyonu, fibrinojen, fibrin polimerleri ve pıhtı oluşum süreci olarak tanımlanır. Ancak trombin jenerasyonu kompleks bir oluşumdur. Trombin jenerasyonu, fibrinojen, fibrin polimerleri ve pıhtı oluşum süreci olarak tanımlanır. Ancak trombin jenerasyonu kompleks bir oluşumdur. Hemostaz

4 Damar duvarı hasarı Vazokonstriksiyon Trombosit adezyonu Trombosit agregasyonu Konsolidasyon (Trombosit pıhtı oluşumu) Protrombin Trombin Fibrin Doku tromboplastin Fibrinojen Plazma faktörleri VASKÜLER FAZ TROMBOSİT FAZI PLAZMA FAZI

5 Artmış Viskozite Trombosit aktivasyonu Endotelyal hasar / aktivasyon Trombozis Fibrin Fibrinojen Trombin Fva / FXa Homosisteinemi MTHFR (C677T) APLS Antikardiyolipin IgG, IgM Lupus antikoagülanlar Trombositozis Artmış hemoglobin Dehidratasyon Homosisteinemi MTHFR (C677T) APLS Antikardiyolipin IgG, IgM Lupus antikoagülanlar Fibrinolizis Hiperfibrinojenemi AT eksikliği Disfibrinojenemi AT Artmış PAI-1, PAI-2 Plazminojen eksikliği Azalmış t-PA Faktör V Leiden R506Q (aktive protein C rezistansı) G20210A Protrombin Pr C eksikliği Pr S eksikliği FVIII, FIX veya FXI yüksekliği Pr C: Pr S aktive FV ve FVIII’i inaktive eder ve trombin formasyonunu inhibe eder Protrombin Koagülasyonun Doğal İnhibitörleri ve Protrombotik Faktörlerin Etkileri

6 Hemostaz Normal hemostatik sistem Koagulasyon faktörleri Koagulasyon inhibitörleri Fibrinolizis Kan damarları, endotel Trombositler Normal hemostatik sistem Koagulasyon faktörleri Koagulasyon inhibitörleri Fibrinolizis Kan damarları, endotel Trombositler

7 KOAGULASYON FAKTÖRLERİ

8 Hemostaz proteinlerinin moduler yapısı

9 Koagülasyon kaskadı (geleneksel)

10 Hemostaz ağı: Trombin jenerasyonu Tenase Protrombinase

11 KOAGULASYON İNHİBİTÖRLERİ KOAGULASYON İNHİBİTÖRLERİ

12 Hemostaz ağı: Trombin jenerasyon inhibitörleri AT FIXa, FXa, FXI ve trombini inhibe eder.

13 Hemostaz ağı: Protein C yolu Endotel hücre yüzeyinde T–TM PC–EPCR APC–PS kompleksi FVa FVIIIa FV FVIII

14 Koagülasyonun Düzenlenmesinde Protein C Yolunun Rolü Koagülasyonun Uyarılması Fragmanlar SO 4 Pro Xa Va T T PC T T TM EPCR A P C P A C V VIIIa Vi VIIIa Xa VIIIa IXa X X Va A C P S VIIIi S

15 Serpinler Koagulasyon yollarının ilerlemesi enzimatik reaksiyonlar serin protezlarla sürdürülür. Serpinler ve onların lokal kofaktörleri tarafından kontrol edilirler. Serpinlerin disfonksiyonu, eksiklikleri ya da aşırı üretimi, aşırı kanama ya da tromboza yol açabilmektedir. Prokoagulasyon, antikoagulasyon, profibrinolitik, antifibrinolitik yollar serpinlerle dengede tutulmaktadır. Koagulasyon yollarının ilerlemesi enzimatik reaksiyonlar serin protezlarla sürdürülür. Serpinler ve onların lokal kofaktörleri tarafından kontrol edilirler. Serpinlerin disfonksiyonu, eksiklikleri ya da aşırı üretimi, aşırı kanama ya da tromboza yol açabilmektedir. Prokoagulasyon, antikoagulasyon, profibrinolitik, antifibrinolitik yollar serpinlerle dengede tutulmaktadır. Rau JC, et al. J Thromb Haemost 2007

16 Serpinler SerpinSistematik isimHedef proteaz ATSerpin C1Trombin FXa FIXa HCIISerpin D1Trombin ZPISerpin A10FXa FIXa PCISerpin A5Trombin APC tPA  1 PI ( 1 AT) Serpin A1Trombin APC  2 AP Serpin F2Plazmin PAI-1Serpin E1Trombin APC tPA

17 FİBRİNOLİZİS

18 Hemostaz ağı: Fibrinolizis

19 PAI1 tPA-PAI-1 kompleks FibrinojenSolubl fibrin TrombinFaktör VIII İnsolubl fibrin oluşumu Cross-linked fibrin Fibrin yıkım ürünleri Faktör XIII tPA tPA, uPA Protein C  2 antiplazmin Plazminojen Plazmin Fibrin pıhtısı PAI1 Plazminojen aktivasyonu Fibrinolizis Aktivasyon ve İnhibisyonu

20 ENDOTEL HÜCRESİ

21 Hemostazda kan damar yapısı ve fonksiyonları

22 Endotel hücresi fonksiyonları Hücresel trafikte kontrol Vazomotor regülasyon Kan akışkanlığının devamlılığı Fizyolojik maddeler için yüzey reseptörü (ör. Trombin, Angiotensin II) İntrasellüler adezyon molekülleri (VCAM, E-selektin, P-selektin, vWF) Hücresel trafikte kontrol Vazomotor regülasyon Kan akışkanlığının devamlılığı Fizyolojik maddeler için yüzey reseptörü (ör. Trombin, Angiotensin II) İntrasellüler adezyon molekülleri (VCAM, E-selektin, P-selektin, vWF)

23 Endotelin-1 (ET-1) Endotelin peptid ailesi (21 aa) ET-1, ET-2, ET-3, ET-4 Vazokonstriksiyon Düz kas hücresi mitogen Sitokin, GF yapımı  Nötrofil adezyonu Trombosit agregasyonu Endotelin peptid ailesi (21 aa) ET-1, ET-2, ET-3, ET-4 Vazokonstriksiyon Düz kas hücresi mitogen Sitokin, GF yapımı  Nötrofil adezyonu Trombosit agregasyonu

24 vWF Endotel hücreleri, megakaryosit, trombosit Megakaryosit, plt -granül, Weibel-Palade c. Hasar bölgesinde trombositlerin subendotele adezyonu Trombosit-trombosit interaksiyonu FVIII taşınması (vWH-Normandy tipi) EC  Ultra büyük vWF multimerleri Plazma metalloproteinazı (ADAMTS 13) büyük multimerleri parçalar ADAMTS 13 Eksikliği Ultra büyük multimerleri, trombosit agregasyonu Mikrovasküler trombozis (TTP) Endotel hücreleri, megakaryosit, trombosit Megakaryosit, plt -granül, Weibel-Palade c. Hasar bölgesinde trombositlerin subendotele adezyonu Trombosit-trombosit interaksiyonu FVIII taşınması (vWH-Normandy tipi) EC  Ultra büyük vWF multimerleri Plazma metalloproteinazı (ADAMTS 13) büyük multimerleri parçalar ADAMTS 13 Eksikliği Ultra büyük multimerleri, trombosit agregasyonu Mikrovasküler trombozis (TTP)

25 vWF Trombositlerin vWF e adezyonu GP Ib kompleksi – A1 zinciri Gende mut.(Bernard-Soulier) Trombus oluşumu vWF’un bu yayılan formu antibiotik listosetin veya yılan venom toksini botrocetin tarafından indüklenir. GPIb-IX-V ve  IIb  3 ’ün aktivasyonu ile hücre içi sinyali başlatır. Trombositlerin vWF e adezyonu GP Ib kompleksi – A1 zinciri Gende mut.(Bernard-Soulier) Trombus oluşumu vWF’un bu yayılan formu antibiotik listosetin veya yılan venom toksini botrocetin tarafından indüklenir. GPIb-IX-V ve  IIb  3 ’ün aktivasyonu ile hücre içi sinyali başlatır. Jennings LK. Am J Cardiol 2009; 103(suppl):4A-10A

26 Endotel hücrelerinin antikoagülan aktiviteleri EC’den TM, EPCR salınım(Pr C yolu) PS, FVa ve FVIIIa sentez ve sekresyon TFPI sentez ve sekresyonu (TF-FVIIa – FXa kompleksi inhibisyonu) AT- IXa,Xa,Xıa inhibisyonu EC’den TM, EPCR salınım(Pr C yolu) PS, FVa ve FVIIIa sentez ve sekresyon TFPI sentez ve sekresyonu (TF-FVIIa – FXa kompleksi inhibisyonu) AT- IXa,Xa,Xıa inhibisyonu

27 Endoteldeki trombosit inhibitörleri ve reseptörler Hemostaz sırasında sağlıklı damarlarda trombus gelişimini sınırlayan güçlü inhibitör mekanizmalara ihtiyaç vardır. Dört yol bu konuda koordineli çalışır: NO, Prostosiklin, PECAM-1, CD39 Hemostaz sırasında sağlıklı damarlarda trombus gelişimini sınırlayan güçlü inhibitör mekanizmalara ihtiyaç vardır. Dört yol bu konuda koordineli çalışır: NO, Prostosiklin, PECAM-1, CD39

28 1. Nitrik Oksit (NO) Endotel hücreleri, düz kas hücreleri, makrofaj, trombositlerde sentezlenir Yarı ömrü çok kısa (3-5 sn) Etkileri: Trombosit aktivasyon inhibisyonu Vazodilatasyon Hipotansiyon İnflamasyon Sitotoksisite 1. Nitrik Oksit (NO) Endotel hücreleri, düz kas hücreleri, makrofaj, trombositlerde sentezlenir Yarı ömrü çok kısa (3-5 sn) Etkileri: Trombosit aktivasyon inhibisyonu Vazodilatasyon Hipotansiyon İnflamasyon Sitotoksisite

29 NO etki mekanizması: NO Guanilat siklaz cGMP  Protein kinaz G  Trombosit aktivasyon inhibisyonu Protein kinaz A  Tip III Fosfodiest. inhibisyonu cAMP 

30 2. Prostosiklin (PGI 2 ) Endotelden sentezlenen major prostoglandindir. Araşidonik asit Siklooksijenazlar Sikloendoperoksitler(PGG 2 ve PGH 2 ) Prostosiklin sentetaz Prostosiklin (PGI 2 ) Adenilat siklaz aktivasyonu cAMP  Vazodilatasyon PGI 2 Trombosit G-protein coupled reseptör (PTGIR) Trombositler arası cAMP  Dense tübüler sistem Ca +2 alımı Fosfotidilinositol met. inhibisyonu Plt agregasyonu  Granül salınımı  Trombosit plağının yayılımının inhibisyonu

31 3. PECAM-1 Ig superfamily yüzey reseptörü Trombositte hücre başına kopya eksprese olur. GPVI, F c  RIIA, SHP-2 aracılı Trombosit aktivasyon inhibisyonu Ig superfamily yüzey reseptörü Trombositte hücre başına kopya eksprese olur. GPVI, F c  RIIA, SHP-2 aracılı Trombosit aktivasyon inhibisyonu

32 4. Ecto-ADPase (CD39) Trombosit ve EC yüzeyinde salınım ATP  ADP  AMP metabolizması Trombosit aktivasyonu ve adezyon inhibisyonu Trombosit ve EC yüzeyinde salınım ATP  ADP  AMP metabolizması Trombosit aktivasyonu ve adezyon inhibisyonu

33 TROMBOSİTLER

34 Trombositlerin yapısı Boyut: m Hacim: 7-11 fL x 10 9 /L Spektin bazlı membran iskeleti Mikrotübüller Sitoplazmada aktin filament ağı 2 milyon/plt aktin kopyası Boyut: m Hacim: 7-11 fL x 10 9 /L Spektin bazlı membran iskeleti Mikrotübüller Sitoplazmada aktin filament ağı 2 milyon/plt aktin kopyası

35 3 tip depo granülü Alfa granüller: 80 adet Hemostaz ve konak savunma proteinleri ve membran reseptörleri Dense granüller: 7-8 Plt aktivasyonu ve vazok. moleküller ADP, ATP, 5HT, Ca +2 Lizozomlar 3 tip depo granülü Alfa granüller: 80 adet Hemostaz ve konak savunma proteinleri ve membran reseptörleri Dense granüller: 7-8 Plt aktivasyonu ve vazok. moleküller ADP, ATP, 5HT, Ca +2 Lizozomlar Trombositlerin yapısı

36 Platelet -granül elemanları Fizyolojik rolEleman AngiogenesisVEGF-A, VEGF-C AntikorlarIgG Koagülasyon kaskadıFV, FVIII Endotel hücre aktivasyonu TGF- Fibrinolizis Plazminojen, PAI-1,  2 -antiplazmin Büyüme faktörleriPDGF; FGF; HGF; IGF-1; EGF Lökosit toplanmasıKemokinler: plt faktör 4, RANTES; -tromboglobin, ENA-78 Matriks bütünlüğüHidrolitik enzimler Membran proteinleri  IIb  3, P-selektin Diğerleri Amiloid -protein prekursörü Platelet aktivasyonuGas6 ProteazlarProteaz neksin II Trombus formasyonuFibrinogen, fibronektin, vWF BilinmeyenTrombospondin

37 Trombosit yüzeyinde tanımlanmış reseptörler ve agonistleri AgonistReseptörEtki ve fizyolojik rol Adezyon molekülleri KollagenGPVIKollagen için major sinyal reseptörü 2121 Adezyonu kollagenle destekler Fibrinojen  IIb  3 Agregasyon, yayılım ve pıhtı retraksiyonu Fibronektin  5  1,  IIb  3  5  1 adezyonu düzenler Laminin 6161 Adezyon von Willebrand faktör GPIb-IX-V,  IIb  3 Plateletleri bağlar (ayrıca bkz. fibrinojen) Aminler Adrenaline  2 ve  1 5-HT5-HT 2A Vazokonstrüksiyona yol açar Kemokinler SDF-1CXCR 4 Megakaryositlerin olgunlaşması MDC ve TARCCCR 4 Platelet-monosit etkileşmesi? RANTESCCR 1 ve CCR 3 Sitokinler TPOc-MplMegakaryositlerin olgunlaşması Hormonlar İnsülin Leptin PDGF İmmün kompleksler Antikorların Fc bölümü FcRIIA İmmün kaynaklı platelet aktivasyonu

38 Trombosit yüzeyinde tanımlanmış reseptörler ve agonistleri AgonistReseptörEtki ve fizyolojik rol Lipidler Lizofosfolipidler PAF ProstasiklinIPEndotel aracılı inhibisyon Sfingosin 1-fosfat TromboksanlarTPMajor pozitif feedback agonist Nükleotidler AdenozinA 2A ADPP2Y 1 Platelet aktivasyonunda erken rol P2Y 12 Major pozitif feedback reseptör ATPP2X 1 Platelet aktivasyonunda muhtemel erken rol Peptidler EndotelinET VazopressinVP 1 Proteazlar TrombinPAR 1, PAR 4 Koagülasyona bağımlı platelet aktivasyonu Yüzey molekülleri CD40 ligand CD40 ve  IIb  3 Tirozin kinaz reseptörleri Anjiopoetin 1 ve 2Tie-1 EphrinB1EphA4 ve EphB1Platelet aktivasyonundaki geç olaylar? Vitamin K-bağımlı Gas6Sky, Axl ve MerPlatelet aktivasyonunu destekler?

39 Trombosit major GP reseptörleri GP reseptörLigandBiyolojik fonksiyon GP Ia/IIa ( 2  1, VL2-A) KollagenAdezyon GP Ib/IX/Vvon Willebrand faktörAdezyon GP Ic/IIa ( 5  1 ) FibronektinAdezyon, stabilize GP Ia/IIa GP IIb/IIIa ( IIb  3 ) Kollagen, fibrinojen, fibronektin, vitronektin, von Willebrand faktör Agregasyon GP IVTrombospondinAdezyon GP VIKollagenSinyal iletimi, aktivasyon Vitronektin ( V  3 ) Trombospondin, vitronektin Adezyon VLA-6 ( 6  1 ) LamininAdezyon Varga SD. Arterioscler Thrombvasc Biol 2008;28:403

40 Trombosit fonksiyonları Adezyon Vasküler hasar sonrası subendotelial matriks proteinleri ile karşılaşma Akım hızı önemli Anterioler dolaşımda vWF ve reseptörleri (GPIb-IX-V kompleksi) Venöz dolaşımda kollagen ve fibrinojen (integrin  IIb  3 ) Adezyon Vasküler hasar sonrası subendotelial matriks proteinleri ile karşılaşma Akım hızı önemli Anterioler dolaşımda vWF ve reseptörleri (GPIb-IX-V kompleksi) Venöz dolaşımda kollagen ve fibrinojen (integrin  IIb  3 )

41 Trombosit fonksiyonları Trombosit aktivasyonu Myozin hafif zinciri fosforilasyonu Hücre içi Ca +2 iyon artışı Myozin hafif zincir kinaz aktivasyonu Myozin hafif zincir fosfataz inhibisyonu (Rho kinaz azalması) Pseudopodların çıkması Reaktif yüzeye adezyon Granüllerin kanaliküler sistemden sekresyonu Aktin regülatör proteinler Trombosit aktivasyonu Myozin hafif zinciri fosforilasyonu Hücre içi Ca +2 iyon artışı Myozin hafif zincir kinaz aktivasyonu Myozin hafif zincir fosfataz inhibisyonu (Rho kinaz azalması) Pseudopodların çıkması Reaktif yüzeye adezyon Granüllerin kanaliküler sistemden sekresyonu Aktin regülatör proteinler

42 Trombosit fonksiyonları Agregasyon ve sekresyon Agonistlerle trombosit aktivasyonu Düzgün diskten düzensiz sferoide dönme, filopodlarını çıkarma Depo granül salınımı Eicosanoid tromboxane A 2 yapımı (potent vazokonstriktör, plt agonisti) Trombin ve TxA 2 yapımını  Agregasyon ve sekresyon Agonistlerle trombosit aktivasyonu Düzgün diskten düzensiz sferoide dönme, filopodlarını çıkarma Depo granül salınımı Eicosanoid tromboxane A 2 yapımı (potent vazokonstriktör, plt agonisti) Trombin ve TxA 2 yapımını 

43 Şekil değişikliği

44 Trombosit aktivasyonunda sinyal yolları(1) 1. Tirozin kinaz aracılı reseptörler Src ailesi tirozin kinaz PLC 2, Pl-3-kinaz GPVI, F c R RIIA  PLC 2 (Src ve Syk kinaz üzerinden)  IIb  3  PLC 2 akt. Src ailesi tirozin kinaz PLC 2, Pl-3-kinaz GPVI, F c R RIIA  PLC 2 (Src ve Syk kinaz üzerinden)  IIb  3  PLC 2 akt. Syk Src Syk Src Jennings LK. Am J Cardiol 2009; 103(suppl):4A-10A

45 2. G-protein coupled reseptörleri G q =P2Y 1 -PLC  plt akt. G 12/13 = TxA 2, trombin Rho akt. Plt şekil değ. TxA 2, trombin Rho akt. Plt şekil değ. G İ =P2Y 12 -ADP reseptörü Adenil siklaz inh. plt aktivasyonu G İ =P2Y 12 -ADP reseptörü Adenil siklaz inh. plt aktivasyonu Jennings LK. Am J Cardiol 2009; 103(suppl):4A-10A Trombosit aktivasyonunda sinyal yolları(2)

46 3. Ca +2 ve protein kinaz C Plt akt.agg.,sekresyon Ca-bağımlı protein: Calmodulin Sinyal yolları akt. Protein kinaz C akt. Ca artışını bloke eden ajanlar (yeni antitrombotik ajanlar) Plt akt.agg.,sekresyon Ca-bağımlı protein: Calmodulin Sinyal yolları akt. Protein kinaz C akt. Ca artışını bloke eden ajanlar (yeni antitrombotik ajanlar) Jennings LK. Am J Cardiol 2009; 103(suppl):4A-10A Trombosit aktivasyonunda sinyal yolları(3)

47 4. Fosfotidilinositol 3-kinaz (PI3) 200’den fazla protein düzenleyicisi PH zinciri ile memb 3 fosforilize lipidlere (PIP 3 ) bağlanır. PLC fosforilasyonu Trombosit aktivasyonu 200’den fazla protein düzenleyicisi PH zinciri ile memb 3 fosforilize lipidlere (PIP 3 ) bağlanır. PLC fosforilasyonu Trombosit aktivasyonu Jennings LK. Am J Cardiol 2009; 103(suppl):4A-10A Trombosit aktivasyonunda sinyal yolları(4)

48 TROMBOSİT – ENDOTEL İLİŞKİSİ TROMBOSİT – ENDOTEL İLİŞKİSİ

49 Trombositler ve endotel hücreleri sıkı ilişkili Damar hasarı ve travmayla sonuçlanan patolojik süreçlerde trombositler hemostazın hayat kurtarıcı basamağını başlatır. Yanlış yerde, yanlış zamanda ise tromboz Normal fizyolojik durumlarda trombositler vasküler stabiliteyi sitokin ve büyüme faktörlerinin tonik salınımı, trombosit ve endotel hücresinden trofogenlerin salınımı ile sağlarlar. Trombositler ve endotel hücreleri sıkı ilişkili Damar hasarı ve travmayla sonuçlanan patolojik süreçlerde trombositler hemostazın hayat kurtarıcı basamağını başlatır. Yanlış yerde, yanlış zamanda ise tromboz Normal fizyolojik durumlarda trombositler vasküler stabiliteyi sitokin ve büyüme faktörlerinin tonik salınımı, trombosit ve endotel hücresinden trofogenlerin salınımı ile sağlarlar. Trombosit-Endotel ilişkisi

50 Megakaryosit Trombosit yapımı Endotelial trofogenlerin salınımı Proangiojenik sitokin salınımı Trombositler Endotel hücre progenitörlerinin gelişimi Angiogenez, migrasyon, adezyon SCF-c-kit ligand, PAF, PDGF gibi trofogen salınımı Matür endotel hücre yapımı İskemik dokunun revaskülarizasyonu Tümör büyümesi, aterosklerotik plakların ilerlemesi Megakaryosit Trombosit yapımı Endotelial trofogenlerin salınımı Proangiojenik sitokin salınımı Trombositler Endotel hücre progenitörlerinin gelişimi Angiogenez, migrasyon, adezyon SCF-c-kit ligand, PAF, PDGF gibi trofogen salınımı Matür endotel hücre yapımı İskemik dokunun revaskülarizasyonu Tümör büyümesi, aterosklerotik plakların ilerlemesi Nachman RL, Rafii S. N Engl J Med 2008; 359: Megakaryosit-Endotel hücresi ilişkisi

51 Transmembran VE cadherin molekülü fermuar benzeri yapı Cadherin  -Catenin, P120, -Catenin, VEGF-R2, CD148 fosfataz Hücre içi makromolekül kompleksi Endotelial BDNF, EGF, PAF, SIP, ANG, VEGF-A ve reseptörleri sinyal oluşumu Endogen VEGF-A ,VEGF-R2 fosforilasyonu, F-aktin aracılığı ile iskelet stabilizasyonu Transmembran VE cadherin molekülü fermuar benzeri yapı Cadherin  -Catenin, P120, -Catenin, VEGF-R2, CD148 fosfataz Hücre içi makromolekül kompleksi Endotelial BDNF, EGF, PAF, SIP, ANG, VEGF-A ve reseptörleri sinyal oluşumu Endogen VEGF-A ,VEGF-R2 fosforilasyonu, F-aktin aracılığı ile iskelet stabilizasyonu

52 Trombositopeni, antitrombotik ilaçlar, kanser, sepsis, inflamasyon Endotelde tropik etki VE cadherin kompleksi bozulur Trombositopeni, antitrombotik ilaçlar, kanser, sepsis, inflamasyon Endotelde tropik etki VE cadherin kompleksi bozulur Nachman RL, Rafii S. N Engl J Med 2008; 359:

53 TROMBOZ GELİŞİMİ

54 DAMAR HASARI DOKU FAKTÖRÜ TFPI vWF SUBENDOTELİAL KOLLAJEN TROMBOSİT ADHEZYONU PGI2 NO ADPaz ADP TXA2 Epi TROMBOSİT AGREGATLARI HEMOSTATİK PLAK VIIa IXa Xa TROMBİN FİBRİNOJEN FİBRİN PLAZMİNOJEN PLAZMİN FİBRİN YIKIM ÜRÜNLERİ Va VIII a Pro C ve S AT III PAI-1 tPA Fosfolipid Ca ++ F XIIIa Protrombinaz Kompleksi

55 Doku Faktörü Kanın pıhtılaşmasının başlatılması Hücre içi haberleşme Angiogenezis, tümör progresyonu, yolk- sac vaskülarizasyonu Fibroblast ve perisit, monosit, endotel hücrelerinden salınır. Dolaşımda mikropartiküller üzerinde TF vardır, inaktiftir, damar hasarında aktif hale gelirler. Kanın pıhtılaşmasının başlatılması Hücre içi haberleşme Angiogenezis, tümör progresyonu, yolk- sac vaskülarizasyonu Fibroblast ve perisit, monosit, endotel hücrelerinden salınır. Dolaşımda mikropartiküller üzerinde TF vardır, inaktiftir, damar hasarında aktif hale gelirler.

56 Trombosit Reaktivitesi GPIb-IX-V kompleksi İntegrin GP IIb/IIIa ( IIb  3 ) aktivasyonu Aktif endotelial hücreye trombosit adezyonu Hasarlı bölgeye lökosit gelmesi Trombin aracılı trombosit aktivasyonu GP IIb/IIIa her trombositte İçten-dışa sinyalleşmede önemli Aktifleşince vWF ve fibronejeni bağlar. Trombosit çapraz bağlanma Trombus formasyonu GP IIb/IIIa antagonistleri (örn. abciximab, eptifibatide, tirofiban) ile çalışmalar GPIb-IX-V kompleksi İntegrin GP IIb/IIIa ( IIb  3 ) aktivasyonu Aktif endotelial hücreye trombosit adezyonu Hasarlı bölgeye lökosit gelmesi Trombin aracılı trombosit aktivasyonu GP IIb/IIIa her trombositte İçten-dışa sinyalleşmede önemli Aktifleşince vWF ve fibronejeni bağlar. Trombosit çapraz bağlanma Trombus formasyonu GP IIb/IIIa antagonistleri (örn. abciximab, eptifibatide, tirofiban) ile çalışmalar

57 Endotel ve damar hasarı TF salınımı TF-FVIIa kompleksi Fibrin jenerasyonu Subendatelial kollagen-vWF Plt adezyonu, akt. P-selektin  Plt’lerin daha çok toplanması ET-1  Plt agg.  Vazokonstriksiyon  TF salınımı TF-FVIIa kompleksi Fibrin jenerasyonu Subendatelial kollagen-vWF Plt adezyonu, akt. P-selektin  Plt’lerin daha çok toplanması ET-1  Plt agg.  Vazokonstriksiyon 

58 Trombus oluşumu Kollagen – vWF Kollagen – GPVI aracılığı ile plt aktivasyonu GPVI sinyali  IIb  3,  2  1 aktivasyonu ADP, TxA 2 salınımı Agregasyon, stabil pıhtı oluşumu Kollagen – vWF Kollagen – GPVI aracılığı ile plt aktivasyonu GPVI sinyali  IIb  3,  2  1 aktivasyonu ADP, TxA 2 salınımı Agregasyon, stabil pıhtı oluşumu

59 Aktin bağlayan protein Filamin interaksiyonu Platelet aktivasyonu Aktin bağlayan protein Filamin interaksiyonu Platelet aktivasyonu Jennings LK. Am J Cardiol 2009; 103(suppl):4A-10A

60 Trombin yapımı Furie B. N Engl J Med 2008; 359:

61 Trombin patlaması Furie B. N Engl J Med 2008; 359:

62 a) GPVI ve PECAM-1 tarafından sinyal yollarının düzenlenmesi Src ve Syk tirozin kinaz aktivasyonu Adaptör proteinlerin düzenlenmesi Fosfolipazlar (PLC 2 ) Kinazlar, GTP exch. faktör (GEFs) Src ve Syk tirozin kinaz aktivasyonu Adaptör proteinlerin düzenlenmesi Fosfolipazlar (PLC 2 ) Kinazlar, GTP exch. faktör (GEFs)

63 b) Kollagen reseptör-GPVI ve trombin reseptör-PAR1 aracılığı ile PLC 2 ve PLC 2 ’nin düzenlenmesi GPVI vasküler hasar olduğunda ITAM (immünoreseptör tirozin aktivasyon motifleri) aracılığı ile sinyal iletimini sağlar. P2Y 12 ile sinerjik etki gösterir, güçlü plt aktivasyonu sağlanır. GPVI vasküler hasar olduğunda ITAM (immünoreseptör tirozin aktivasyon motifleri) aracılığı ile sinyal iletimini sağlar. P2Y 12 ile sinerjik etki gösterir, güçlü plt aktivasyonu sağlanır.

64 Adezyon ve agregasyon Plt agg. ve fibrin oluşumunda major mediatör  IIb  3 bağlanır, plt aktivasyonu  IIb  3-- vWF, fibronektin, vitronek. CD40L bağlar (plt agg.)  IIb  3 bloke edici ajanlar (Integrilin, trifiban klinikte kullanılmakta) Plt agg. ve fibrin oluşumunda major mediatör  IIb  3 bağlanır, plt aktivasyonu  IIb  3-- vWF, fibronektin, vitronek. CD40L bağlar (plt agg.)  IIb  3 bloke edici ajanlar (Integrilin, trifiban klinikte kullanılmakta) Jennings LK. Am J Cardiol 2009; 103(suppl):4A-10A

65 Adezyon Damar hasarı olan bölgeye GP Ib/IX/V kompleksiyle bağlanır. Kollagen adezyonda ana mediatör vWF – kollagen bağlantısı GP Ia/IIa (integrin  2  1 ) reseptörüne kollagen bağlanır. GP Ib zinciri – vWF A 1 zinciri bağlanır. Damar hasarı olan bölgeye GP Ib/IX/V kompleksiyle bağlanır. Kollagen adezyonda ana mediatör vWF – kollagen bağlantısı GP Ia/IIa (integrin  2  1 ) reseptörüne kollagen bağlanır. GP Ib zinciri – vWF A 1 zinciri bağlanır.

66 Trombus oluşumu Furie B. N Engl J Med 2008; 359:

67 Hasarlı bölgede trombus gelişimi Platelet trombusu İstirahat plt (yeşil), aktif (sarı) TF kaplı mikropartiküller Furie B. N Engl J Med 2008; 359:

68 Protein disülfid izomeraz (PDI) salınımı Trombus gelişmiş Plt birikiminin ortadan kaldırılması Furie B. N Engl J Med 2008; 359:

69 Trombus oluşumu 2 farklı yolla aktive olur A) TF yolu B) Kollagen yolu TF salınımı PDI’nin TF aktivasyonu TF + FVIIa Trombin jenerasyonu PAR4 aktivasyonu Trombosit aktivasyonu Trombus oluşumu Subendotelial matriks, kollagen GPVI-kollagen GPIb-IX-V-vWF Plt – Plt ilişkisi  IIb  3 Fibrinojen vWF

70 P-selektin – PSGL-1 TF aktivasyonu (kırmızı) az miktarda gelişir. Trombus gelişiminde hemostatik mikropartiküller Furie B. N Engl J Med 2008; 359: Trombus gelişiminde patolojik mikropartiküller TF salınımı, trombosit aktivasyonu Trombin jenerasyonu Koagulasyon aktivasyonu Fibrin oluşumu Plt trombus oluşumu TF salınımı, trombosit aktivasyonu Trombin jenerasyonu Koagulasyon aktivasyonu Fibrin oluşumu Plt trombus oluşumu

71 Genom sekans analizleri trombosit transkriptozom ve proteom haritasında yol gösterici olmuştur. Mutant farelerde deneyler yapılmaktadır. ‘’Mice are not man’’ ancak iki türün temel hemostazı benzer görülmektedir. Tromboz tedavisinde hedef, tromboz gelişmeden önleyici etkide olmalı ve normal hemostazı bozmamalıdır. Genom sekans analizleri trombosit transkriptozom ve proteom haritasında yol gösterici olmuştur. Mutant farelerde deneyler yapılmaktadır. ‘’Mice are not man’’ ancak iki türün temel hemostazı benzer görülmektedir. Tromboz tedavisinde hedef, tromboz gelişmeden önleyici etkide olmalı ve normal hemostazı bozmamalıdır. GELECEKTEKİ GELİŞMELER

72 GATA Pediatri ABD Başkanı Prof.Tbp.Tuğa. Okan Özcan Kongre Başkanı Prof. Dr. Emin Kürekçi’ye, VE GATA Pediatri ABD Başkanı Prof.Tbp.Tuğa. Okan Özcan Kongre Başkanı Prof. Dr. Emin Kürekçi’ye, VE TEŞEKKÜR 16 yıldır birlikte özellikle TROMBOZ alanında çalışmalar yaptığımız, hiçbir imkanını esirgemeyen, her zaman kendi ekibi içinde gösterdiği için onur duyduğum sayın hocam Prof. Dr. NEJAT AKAR’a teşekkür ederim.


"TROMBOZ BİYOLOJİSİ Prof. Dr. Tansu Sipahi Ufuk Üniversitesi, Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları ABD Çocuk Hematoloji BD 7. Ulusal Pediatrik Hematoloji." indir ppt

Benzer bir sunumlar


Google Reklamları