Sunum yükleniyor. Lütfen bekleyiniz

Sunum yükleniyor. Lütfen bekleyiniz

ORGANİK SENTEZDE ÇIĞIR AÇAN GEÇİŞ METALİ KATALİZLİ REAKSİYONLAR Prof. Dr. Ender Erdik Ankara Üniversitesi Fen Fakültesi Emekli Öğretim Üyesi.

Benzer bir sunumlar


... konulu sunumlar: "ORGANİK SENTEZDE ÇIĞIR AÇAN GEÇİŞ METALİ KATALİZLİ REAKSİYONLAR Prof. Dr. Ender Erdik Ankara Üniversitesi Fen Fakültesi Emekli Öğretim Üyesi."— Sunum transkripti:

1 ORGANİK SENTEZDE ÇIĞIR AÇAN GEÇİŞ METALİ KATALİZLİ REAKSİYONLAR Prof. Dr. Ender Erdik Ankara Üniversitesi Fen Fakültesi Emekli Öğretim Üyesi

2 2 Konu 1.Reaksiyonlarda geçiş metali katalizi 2.Geçiş metali katalizli eşleşme reaksiyonlarının gelişmesi 3.Pd ve Ni katalizli eşleşme reaksiyonları ve özellikleri 4.Geçiş metali katalizli diğer reaksiyonlar 5.Geçiş metali katalizli eşleşme ile sentezlenen doğal ürün, ilâç etkin maddesi, tarım kimyasallarından örnekler 6.Sonuçlar, öneriler

3 3 Geçiş metali katalizli reaksiyonlar Geçiş metali katalizli reaksiyonlar, günümüzde C – C ve C – Heteroatom bağı oluşması için en çok uygulanan yöntemlerdir. R. Bates, Organic Synthesis Using Transition Metals, Wiley, 2012 M. Meller, R. Bolm (Eds.), Transition Metals for Organic Synthesis, 2 Vols, Wiley, 2004 R – M+ E + R – E “Geçiş metali, M 1 ” LiMgZnBSi AlSn R1XR1X R 1 COR 2 d Bloğu metalleri Ti FeCoNiCu ZrRu Rh Pd Ag OsIrPtAu R – M + R 1 – A (veya R – H / Baz) “M1”“M1” R – R 1 Çapraz eşleşme Nu – H / Baz + R 1 – A (Nu = N’lu, O’li nükleofil) “M1”“M1” Nu – R 1 C – Heteroatom eşleşmesi C – C eşleşmesi R 1 CH=CHY (Y=R 2, COR 2 )

4 4 Geçiş metali katalizli eşleşme reaksiyonları Yüksek verimli ve seçici reaksiyonlar RM, RH, R 1 ve M 1 değişmesi ile reaksiyon çeşitliliği sağlarlar. C – C ve C – Heteroatom bağı oluşmasında çok önem kazanmışlardır. Organik bileşiklerin sentezi için ve total sentezde bir veya birkaç basamak için çoğunlukla seçilen bir metodoloji oluştururlar. Daha yeşil reaksiyonlar yürür ve daha temiz ürün verirler. E. Negishi (Ed), Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis, Wiley, 2002 A.D. Meijere, F. Diederich (Eds), Metal Catalysed Cross Coupling Reactions, 2 Vols, Wiley-VCH, 2004 Organik Sentezde Çığır Açan Reaksiyonlar RM veya RH / Baz NuH / Baz R 1 A, “M 1 ” RR 1 NuR 1

5 5 Geçiş metali katalizli eşleşme, lâboratuvarda ve endüstride çok kullanılır. Geçiş metali katalizli eşleşme reaksiyonları Araştırma lâboratuvarlarında, Doğal ürünlerin sentezinde, Medikal kimya, biyokimya, supramoleküler kimya, kataliz ve koordinasyon kimyasında çok kullanılırlar. Endüstride, İlâç etkin maddeleri, biyoetkin bileşikler, Kozmetik kimyasalları ve Tarım kimyasalları sentezinde çok kullanılırlar. E. Negishi, Bull. Chem. Soc. Japan, 2007, 80, 238 C.C.C.J. Seechurn, M.O. Kitching, T.J. Colacat, V. Snieckus, Angew. Chem. Int. Ed., 2012, 51, 5062 R.F. Heck, E. Negishi, A. Suzuki, Pd katalizli C–C eşleşmesi, 2010 Nobel Ödülü

6 6 Lâboratuvarda ve endüstride diğer geçiş metali katalizli reaksiyonlar da kullanılır Katalitik hidrojenleme: P. Sabatier, Alkenlerin katalitik hidrojenlenmesi, 1900 Nobel Ödülü W.S. Nobles ve R. Noyori, Alkenlerin asimetrik katalitik hidrojenlenmesi, 2001 Nobel Ödülü RCH = CH 2 “Pd, Rh” RCH 2 – CH 3 RCOR 1 + H 2 “Ni, Rh, Pd” RCH(OH)R 1 Alkenlerin hidroformillenmesi (Oxo prosesi): RCH = CH 2 + H 2 + CO “Rh” RCH 2 CH 2 CHO ( H 2 “Ni” RCH 2 CH 2 CH 2 OH) Organil halojenürlerin alkoksikarbonillenmesi: RX + MeOH + CO “Rh” RCOOMe + HX (Monsanto asetik asit prosesi) MeOH + CO “HI, Rh” MeCOI H2OH2O MeCOOH (Cativa asetik asit prosesi) MeOH + CO “HI, Ru ve Ir” MeCOOH

7 7 Wacker yükseltgemesi: K.B. Sharpless, Alkenlerin asimetrik katalitik dihidroksillenmesi, 2001 Nobel Ödülü RCH = CH 2 + ½ O 2 “Pd ve Cu” RCH 2 CHO Alkenlerin polimerleşmesi (Ziegler-Natta polimerleşmesi): n RCH = CH 2 “Ti” R – (CHR – CH 2 ) n – CHR – CH 3 Alkenlerin OsO 4 ile katalitik dihidroksillenmesi (Sharpless dihidroksillemesi): RCH = CH 2 + Me 3 NO 1. “OsO 4 ” RCH – CH 2 + Me 3 N (R = H ise asetaldehit sentezi) 2. “H 2 O” OH Y. Chouvin, R.H. Grubbs ve R.F. Schrock, Alken Metatezi, 2005 Nobel Ödülü Alken metatezi (izomerleşmesi): R 1 CH = CHR 1 + R 2 CH = CHR 2 “Rh” 2R 1 CH = CHR 2

8 8 Geçiş metali katalizli RM eşleşmesi nasıl gelişti? 20. Yüzyılın ilk yarısında, Klâsik Ullmann reaksiyonu, 1901: M.S. Kharasch, O. Reinmuth, Grignard reactions of nonmetallic substances, Prentice Hall, New York, 1954 G.A. Silverman, P.E. Rakita, Handbook of Grignard Reagent, Marcel Dekker, New York, 1996 RMgBr(Li) + E + R – E R Br + Cu R Cu 110 °C R1R1 Br YH R R1R1 Y (Y=RO, R 2 N) Cu destekli reaksiyonlar ve zor koşullar! Grignard ve organolityum reaktifleri C – C bağı oluşması için 1950’ye dek en çok kullanılan reaktiflerdir. E : R 1 A, R 1 COR 2, R 1 COCl, v.b. Fakat, Grignard ve organolityum reaktiflerinin eşleşmede sentetik uygulanabilirliği kısıtlıdır: Elektrofiller, her R grubu ile etkileşmez. Reaksiyonlar hızlıdır ve yan/ortak ürün verirler (verim düşük). R yerine FG – R (FG=Fonksiyonlu grup) kullanma güçlüğü var (kimyasal seçicilik yok). R

9 9 RMgBr + R 1 A Bu nedenle Grignard reaktiflerinin katalitik eşleşme reaksiyonları araştırılmıştır: RMgBr + R 1 ARR Benzer eşleşme ürünü ! Fakat, Cu(I) katalizli eşleşmenin sentetik uygulanabilirliği de kısıtlıdır: Grignard reaktifleri etkin olduğu için yan/ortak ürün verirler. Reaksiyon koşulları her eşleşmede ılımlı değil. Her R – R 1 eşleşmesi olanaklı değil. RR 1 “Cu(I)” Kharasch eşleşmesi, 1941 “Co(II)” R=Aril RMgBr + R 1 ARR 1 + RR Yan/ortak ürün Kochi eşleşmesi, 1970 “Cu(I)” R, R 1 = Alkil, aril

10 10 RM (veya RH / Baz) + R 1 A Geçiş metali katalizli eşleşmelerde reaksiyon değişkenleri araştırılmıştır: RM reaktifleri yerine RH bileşikleri de kullanılıyor: RR 1 “M 1 ” Nükleofilik eş, RM veya RH Elektrofilik eş, R 1 A Katalizör, M 1 Etkinlik artar, seçicilik azalır Nükleofilik eş Reaksiyon koşullarının daha ılımlı olması için RM’nın etkinliğinin RMgBr’den daha az olması gerekir. Elektronegatifliği Mg’den daha yüksek metallerin RM reaktifleri kullanılıyor: RM (M = Mg, Zn, Sn, Si, B) RH = Alken (R 2 CH = CH 2 ), alkin (R 2 C ≡ CH) J. Hassan, M. Sevignon, C. Grozzi, E. Schulz, M. Lemaire, Chem. Rev. 2002, 102, 1359

11 11 RM + R 1 A Katalitik eşleşmede, Elektrofilik eş, R 1 A: RM → R – Geçiş metali dönüşmesi (transmetalleme) nin de daha kolay olması gerekir ve Cu(I)’den daha uygun katalizörler bulunuyor: RR 1 “M 1 ” (veya RH/Baz)Elektrofilik eşKatalizör M 1 = Ni(0), Pd(0) F.L. Adam, G.C. Fu, Angew. Chem. Int. Ed., 2002, 41, 4176 R.N. Matthew, G.C. Fu, Adv. Synth. Catal., 2004, 346, 1525 A.C. Frisch, M. Beller, Angew. Chem. Int. Ed., 2005, 44, 674 R ve R 1 = Alkil, allil, proparjil, benzil, alkenil, alkinil, aril (R 1 = R 2 CO) R 1 = Aril ise etkin, alkil ise yan ürün verir (genellikle) A = Br ve I; Cl etkin değil (Heteroaril Cl kullanılır) R 1 OTf: Etkinliği yüksek, zor hazırlanır, pahalı R 1 OTos ve ROMes: Etkinliği düşük, kolay hazırlanır R 1 A etkinliği, RM’ye ve M 1 ’e bağlı olarak değişir

12 12 Geçiş metali katalizörleri Geçiş metali katalizörü (M 1 ):TiFeCoNiCu Zr RuRhPdAg OsIrPtAu M 1, M 1 L n, M 1 X n, M 1 X n L m (X = Halojen, OAc, acac, OTf; L = Ligand) L* (asimetrik ligand) ile asimetrik sentez M 1 X n + L Ortak (çift) kataliz I.P. Beletskaya, A.V. Cheprakov, Coordination Chem. Rev., 2004, 248, 2337 Çok kullanılan ligandlar ve PEPPSİ (NHC – Pd) katalizörleri R R1R1 R R1R1 NN Cl Pd Cl N Ph 2 P Fe PPh 2 dppf Me 2 P Fe PMe 2 dmpf NN phen PPh 2 (R)-Binap R = i-Pr Pd-PEPPSİ-i-Pr R = i-Pent Pd-PEPPSİ-i-Pent O Ph dba Ph 2 P PPh 2 dppe Ph 2 PPPh 2 dppp Me 2 P PMe 2 dmpe PPh 2 O Xantphos cod

13 13 RM (M = Mg, Zn, B, Si, Sn) + R 1 A 20. Yüzyılın ikinci yarısında RM (M = Mg, Zn, B, Si, Sn) bileşiklerinin Ni ve Pd katalizli eşleşmeleri önem kazanıyor: MM 1 Reaksiyonun adı, bulunduğu yıl MgBrNiKumada-Corriu eşleşmesi, 1972 (Grignard reaktifi) MgBrPdMurahashi, Fauverqueve Ishikawa eşleşmesi, ZnCl (ZnR)Ni veya PdNegishi eşleşmesi, 1976 (Organoçinko reaktifi) BY 2 (Y = R, OR)Ni veya PdSuzuki-Miyaura eşleşmesi (Organoboran)1979 (Pd katalizi), 1996 (Ni katalizi) RR 1 “Pd” veya “Ni” R – M + R 1 – A RR 1 + MA “M 1 ”

14 14 RH/Baz + R 1 A MM 1 Reaksiyonun adı, bulunduğu yıl RSiR 2 3 PdHiyama eşleşmesi, 1988 (Organosilan) RSnR 2 3 PdStille eşleşmesi, 1978 (Organostannan) RR 1 “Pd” R – H / B + R 1 – A RR 1 + BH + A – “M 1 ” NuH/Baz + R 1 ANuR “Pd” RHM 1 Reaksiyonun adı, bulunduğu yıl R 2 CH = CH – H PdHeck eşleşmesi, 1972 R 2 C ≡ C – H Pd, Cu(I)Sonogashira eşleşmesi, 1975 Nu – H / B + R 1 – A NuR 1 + BH + A – “M 1 ” Buchwald-Hartwig aminasyonu, 1995; eterleşmesi, 1996 RNH 2 (R 2 NH)/RONa + R 1 A RNHR 1 (R 2 NR 1 ) “Pd” ROH (RSH)/RONa + R 1 A ROR 1 (RSR 1 ) “Pd” E. Negishi (Ed.), Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis, Wiley, 2002 R.H. Crabtree, The Organometallic Chemistry of the Transition Metals, 6th edn., Wiley, 2014

15 15 Eşleşmede nükleofilik eş olarak RM veya RH R – H ile daha yeşil bir reaksiyon. R – M hazırlama zorluğu yok. Fakat, eşleşme R 2 CH = CH –, R 2 C ≡ C – grupları ile kısıtlı. R – H ile TON daha düşüktür, daha çok katalizör kullanılır (“Pd” katalizli reaksiyonlarda TON: R – H ile 10 6 ). Bütün reaksiyon değişkenleri ve sonuçlar aynıysa, R 1 = Alkenil ve alkinil eşleşmesi için R – H seçilebilir. R1AR1A “M 1 ” R 2 CH = CHR 1 (TON: Katalizör çevrim sayısı = Ürün madde miktarı / Katalizör madde miktarı) R – M R 2 CH = CH – H / Baz veya R 2 C ≡ C – H / Baz RR 1 veya R 2 C ≡ CR 1

16 16 En iyi katalizör: Pd Pd katalizörleri Lâboratuvarda %1-5 mol, endüstride %0,01-0,1 mol kullanılır, Homojen katalizörler, Heterojen katalizörler (endüstride seçilir), Katı destekli katalizörler (daha etkin, endüstride tercih edilir), Kolloidal Pd, Pd kümeleri, Pd siyahı, Pd nanoparçacıklar TiCrMnFeCoNiCu ZrRuRhPdAg OsIrPtAu KatalizörKullanılma Yüzdesi Pd68,4 Ni10,6 Cu9,5 Fe2,4 Rh2,2 Co1,3 Pt1,0 CuNiPdFe, Co Ucuz Sert koşullar Ucuz TON = Ilımlı koşullar Yan ürünler Zehirli Pahalı TON = Ilımlı koşullar Seçicilik yüksek Çok ucuz Daha yeşil reaksiyon Koşullar, TON Seçicilik R.H. Crabtree, The Organometallic Chemistry of the Transition Metals, Wiley, 2014

17 17 Geçiş metali katalizi, eşleşme mekanizmasını değiştirir Reaksiyon türü Polar (veya radikalik) reaksiyonlar R δ – – M δ + + E + R – E Temel metal (Li, Mg, Zn, B, Si, Sn) R – M + E + M 1 X n veya M 1 X n L m [R – M 1 L m ] Ara ürün R – E Geçiş metali katalizli reaksiyonlar Ligand koordinasyonu ve ayrılması Lewis asidi koordinasyonu ve ayrılması Yükseltgen katılma ve indirgen ayrılma 1,2-Grup sokulması ve ayrılması 1,1-Grup sokulması ve ayrılması C – Geçiş metali bağı: Sinerjistik bağ Ara ürün(ler)de geçiş metali kompleksleri 18 elektron kuralına uyar

18 18 R R RMgBr ve RZnCl reaktiflerinin Cu(I) katalizli eşleşme mekanizması M = Li, MgBr, ZnClL = Ligand Reaksiyon basamakları: (a) Transmetalleme (CuX ve RCu ile) (b) Yükseltgen katılma, A: Cu(I), B: Cu(I), C: Cu(III) (c) İndirgen ayrılma RM + R 1 A – RR 1 + MA “Cu(I)” RM + CuXL (a) MX RCuL Cu + M L B A (a) RM (b) R1AR1A MA (c) RR 1 Cu R R R1R1 L C

19 19 RM (M = Mg, Zn, B, Si, Sn) reaktiflerinin Pd(0) katalizli eşleşme mekanizması M 1 = Ni, Pd L = Ligand M = MgBr, ZnX, ZnR, BY 2, SiY 3, SnY 3 (Y = R, OR) Reaksiyon basamakları: (a) Transmetalleme (b) Yükseltgen katılma, A: M(0), B: M(II), C: M(II) (c) İndirgen ayrılma RM + R 1 ARR 1 + MA “M1L2”“M1L2” M 1 X 2 L 2 veya M 1 L 4 2L M1L2M1L2 B A (b) R1AR1A (a) RM MA (c) RR 1 M R1R1 L R L C M1M1 R1R1 L L A

20 20 Kumada – Corriu eşleşmesi Grignard reaktifleri kolayca hazırlanır, fakat havaya, suya dayanıklı değil Ilımlı koşullar Yüksek etkinlik W. Li, Z. Wang, R.S.C. Advances, 2013, RMgBr + R 1 A NiX 2 veyaNiX 2 L 2 Et 2 O veya THF R = Aril, alkilR 1 = Aril, alkenil PhMgBr + Ph Br Ni (acac) 2 Ph Et 2 O, o.s. 1 saat %70 EtMgBr + NiCl 2 (dppe) Et 2 O, g.s. 10 saat %80 Et K. Tamao, M. Kumada, et al. J. Am. Chem. Soc., 1972, 94, 4374 J.P. Corriu, J.P. Masse, Chem. Commun., 1972, 144

21 21 Murahashi – Fauverque - Ishikawa eşleşmesi (Pd Katalizli Kumada – Corriu eşleşmesi) RMgBr + R 1 A PdL 4 veyaPdL 2 Et 2 O veya THF R = Aril, alkilR 1 = Aril, alkenil MeMgBr +Br Pd (PPh 3 ) 4 Benzen, o.s. 4 saat S. Murahashi, et al., J. Organomet. Chem., 1975, 91, C39 J.F. Fauverque, A. Jutane, Bull. Soc. Chim. France, 1976, 76 A. Sekiya, N. Ishikawa, J. Organomet. Chem., 1977, 125, 281 M.H. Heravi, F. Hajiabasi, Monatsch. Chem., 2012, 143, 1575 RR 1 PhMePh FG-RMgBr hazırlanabilir ve FG-R 1 A ile eşleşebilir: FG I+ i-PrMgBr THF, -25°C FG MgBr FG 1 MgBr THF, 40°C FG 1 = H, COOR, CONR 2, CN FG 2 = Br, COOEt, CN FG 2 A+ “Pd”veya“Ni” P. Knochel, et al. J. Am. Soc., 2007, 129, 3844, 2003, 42, 4302 O. Vechorkis, V. Proust, X. Hu, J. Am. Chem. Soc., 2009, 131, 9756 FG 1 FG 2

22 22 Negishi eşleşmesi RZnCl + R 1 A M1X2L2M1X2L2 veyaM1L4M1L4 M 1 = Ni, Pd RR 1 CN ZnCl E. Negishi, et al., J. Org. Chem., 1977, 42, 1821 E. Negishi, Acc. Chem. Res. E. Negishi, Bull. Chem. Soc. Japan, 2007, 80, 233 R = Bütün organil grupları R 1 = Alkil hariç bütün organil gruplar, R 2 CO +I PdCl 2 (PPh 3 ) 2 THF, o.s., 2 saat CN %74 ZnCl+ Brn-Bu Pd (PPh 3 ) 4 THF, o.s., 1 saat Organoçinko reaktifleri kolay hazırlanır: FG-RZnCl ve FG-R 1 A kullanılabilir. Ilımlı koşullar Yüksek etkinlik ve seçicilik Reaksiyon çeşitliliği (~500 farklı eşleşme) Sentezlenen doğal ürün ve ilâç etkin maddesi ~300 RMgBrRZnCl ZnCl 2 n-Bu %80

23 23 Suzuki – Miyaura eşleşmesi RBX 2 + R 1 A Pd (PPh 3 ) 4 X = R (Boran), OH (Boronik asit), OR (Boronat esteri) R = Alkenil, arilR 1 = Alkil, alkenil, alkinil, aril RR 1 N. Miyaura, A. Suzuki, Chem. Rev., 1995, 95, 2457 %92 + B(OMe) 2 n-Pr Reaktifler kolay bulunur; ısıya, suya ve havaya dayanıklıdır Ürün kolayca ayrılabilir Endüstride çok kullanılır N. Miyaura, K. Yamada, A. Suzuki, J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1979, 866 N. Miyaura, A. Suzuki, Synth. Cummun., 1981, 11, 513 H 2 O veya apolar çözücü, Baz B(OH) 2 + n-C 6 H 13 ClMeOOC Pd (PPh 3 ) 4 H 2 O, NaOH, 100°C n-C 6 H 13 MeOOC %85 Et Br Pd (PPh 3 ) 4 Benzen, sulu Na 2 CO 3, g.s. Et Baz, R’nin etkinliğini artırır, RBX 2 + OH – [RBX 2 (OH)] –

24 24 R – B S. Saito, M. Sakai, N. Miyaura, Tetrahedron Lett., 1996, 37, 2993 F. Han, Chem. Soc. Rev., 2013, 42, RB(OH) 2 veya R 1 B(OR) 2 + R 1 A “Ni” R, R 1 = ArilA = Br, I, Cl RR 1 B (OH) 2 +Cl RR “Pd” veya “Ni” K 3 PO 4, Dioksan, 70°C R =p-COOMep-COMep-Mem-OMep-NH 2 “Pd” =-%64%1%1- “Ni” =%96%98%89%94%89 O O + R 1 A NiCl 2 (dppe) NaOH, Dioksan, 110°C RR 1 %70-92 R = Me, OMe, COOMe R 1 = OMe, COOMe, CN, NH 2

25 25 Stille eşleşmesi RSnR R 1 A PdX 2 L 2 veya PdL 4 R = Alkil, alkenil, alkinil, arilR 2 = Me, n-Bu R 1 = Aril, RCO RR 1 P. Espinet, A.M. Echavarren, Angew. Chem. Int. Ed., 2004, 43, 470 RMgBr + R 1 COCl D. Milstein, J.K. Stille, Angew. Chem. Int. Ed., 1978, 100, 3636 J.K. Stille, Angew. Chem. Int. Ed., 1986, 25, 508 PdX 2 L 2 THF/HMPA, 65°C, 3 saat I Sn(n-Bu) 3 + %86 “Ni” veya “Pd” RCOR 1 1. RMgBr 2. H 2 O R 2 C(OH)R 1 olduğu halde R 4 Sn + R 1 COCl Pd(PPh 3 ) 2 Cl(CH 2 Ph) RCOR 1 %77-90 Kolay yürütülen bir eşleşme Sn bileşikleri zehirli ! Sn bileşikleri pahalı Polimer destekli reaktif Atom-ekonomik reaktif Sn n-Bu R RSnX 3 (X = Halojen, OR) HMPA

26 26 Hiyama eşleşmesi RSiR R 1 A PdCl 2, PPh 3 R = Alkenil, arilR 2 = AlkilR 1 = Allil, alkenil, aril RR 1 N. Yakao, T. Hiyama, Chem. Soc. Rev., 2011, 40, 4893 RSiY 3 + R 1 A S.E. Denmark, D. Wehrli, J.Y. Choi, Org. Lett., 2000, 2, 2491 Pd(OAc) 2, PPh 3 TBAF, DMF, 60°C I %70-90 “Pd” RR 1 Y = OH, OR Etkinleştirici gerekli Daha yeşil bir eşleşme TBAF (2 esd), THF, o.s. S.E. Denmark, R.F. Sweis, Acc. Chem. Res., 2002, 35, 835 RSiMe 3 + Me R Y. Hatanaka, T. Hiyama, J. Org. Chem., 1988, 53, 918 Y. Hatanaka, T. Hiyama, J. Am. Chem. Soc., 1990, 112, 7793 F – verici, örneğin TBAF (t-Bu 4 NF), R etkinliğini arttırır, RSiR F – [RSiR 2 3 F] –

27 27 Heck (veya Mizoroki – Heck) eşleşmesi R 2 CH = CH 2 + R 1 A PdL 4 Baz R 2 = Alkil, alkenil, aril, FG–aril R 1 = Benzil, alkenil, aril R 2 CH = CHR 1 I.P. Beletskaya, A.V. Cheprakov, Chem. Rev., 2000,100, 3009 Kolay uygulanabilir FG–R 1 A kullanılabilir Stereoseçicilik yüksek değil Alkenler, dienler ve polimerler kolayca hazırlanabilir T. Mizoroki, K. Mori, A. Ozaki, Bull. Chem. Soc. Japan, 1971, 44, 581 %74 Ph+ Me PdCl 2, KOAc (1 eşd.) MeOH, 120°C, 2 saat Ph Me R.F. Heck, J.P. Nolley, Jr., J. Org. Chem., 1972, 37, 2320 %75 Ph+ PhI Pd (OAc) 2, t-Bu 3 N (1 eşd.) 100°C, 2 saat Ph Br R 2 CH = CHM M = Mg, Zn, B R 1 A, “Pd” H R2R2 R1R1 H E – R 1 A, Baz, “Pd” R 2 CH = CH 2

28 28 Heck reaksiyonu mekanizması Reaksiyon basamakları: (a) Yükseltgen katılma (b) Ligand koordinasyonu (c) R 1 – Pd bağına alkenin 1,2–grup sokulması R 2 CH = CH 2 + R 1 AR 2 CH = CHR 1 + HA PdL 2 PdX 2 L 2 veya PdL 4 2L PdL 2 (a) R1AR1A (b) (d) HA (ç) β–Hidrür ayrılması (d) HPdL 2 X kompleksinden katalizörün ve HX’ın oluşması (c) HX’ın baz ile nötralleşmesi Baz L 2 Pd R1R1 A BH + A – H–PdL 2 A (ç) H R2R2 R1R1 H R1R1 H2CH2CCHR 2 PdL 2 A (c) R1R1 H2CH2CCHR 2 PdL 2 A CC H R2R2 H H B (f)

29 29 Sonogashira eşleşmesi R 2 CH ≡ CH + R 1 A PdL 4 (ve CuI) Baz R 2 = Alkil, aril, FG–alkil, FG–aril R 1 = Alkenil, aril Baz = R 2 NH, R 3 N, piperidin R 2 C ≡ CR 1 R. Chincilla, C. Najera, Chem. Soc. Rev., 2011, 40, 5084 A.V. Avmas, A. Sujatha, G.A. Lumar, Chem. Soc. Rev., 43, 2168 Kolay uygulanabilir Cu(I) katalizi ile daha ılımlı koşullar R. Sonogashira, Y. Tahda, N. Hagihara, Tetrahedron Lett., 1975, 16, 4467 %90 PhC ≡ CH+ PhI PdCl 2 (PPh 3 ) 2, CuI Et 2 NH (1 eşd.), o.s., 1 saat R 2 C ≡ CH R 2 C ≡ CM M = Mg, Zn, B R 1 A, “Pd” R 1 A, Baz, “Pd” R 2 C ≡ CR 1 PhC ≡ CPh %76 HOCH 2 C ≡ CH+ PdCl 4, CuI Et 2 NH, o.s., 6 saat CH 2 = CHBr HOCH 2 C ≡ C – CH = CH 2

30 30 L R1R1 Sonogashira reaksiyonu mekanizması Reaksiyon basamakları: (a) Yükseltgen katılma (b) Transmetalleme (c) İndirgen ayrılma R 2 C ≡ CH + R 1 AR 2 C ≡ CR 1 + HX PdL 2, CuX Pd (a) 2L (b) R 2 C≡CCu CuX (c) R – ≡ – R 2 Pd R L R2R2 L PdX 2 L 2 veya PdL 2 PdL 4 R1AR1A A L ≡ BH + X – – I ≡ – R 2 H ≡ – RH ≡ – R B

31 31 Buchwald-Hartwig aminasyonu (C–N eşleşmesi) RNH 2 (RR 2 NH) + R 1 A PdX 2 L 2, Baz Toluen veya dioksan, °C R, R 2 = Alkil, alkil; alkil, H; alkil, aril R 1 = Aril, FG–aril Baz = RONa, LiHMDS (LiN(SiMe 3 ) 2 ) RNHR 1 (RR 2 NR 1 ) D.S. Surry, S.L. Buchwald, Angew. Chem. Int. Ed., 2008, 47, 6338 S N reaksiyonlarından daha verimli ve seçici aminasyon –NH 2, –NHR ve –NR 2 grupları eşleşebilir Elektrofilik eş, FG içerebilir J.F. Hartwig, et al. 1996, 118, 7217 S.L. Buchwald, et al. 1996, 118, 7215 Me PdCl 2 (PPh 3 ) 2, t-BuONa Dioksan, 70°C %87 RR 2 NH + Br Me NRR 2 J.F. Hartwig, et al. Tetrahedron Lett., 1995, 36, 3609 S.L. Buchwald, et al. Angew. Chem. Int. Ed., 1995, 34, 1348 FG Hartwig: Pd/dppf, Buchwald: Pd/BINAP t-BuONa, toluen, 100°C RNH 2 + I FG NHR

32 32 Buchwald-Hartwig aminasyonu mekanizması Reaksiyon basamakları: (a) Yükseltgen katılma (b) Ligand koordinasyonu (c) H ve A’nın B ile nötralleşmesi (ç) İndirgen ayrılma R 2 NH + R 1 AR 2 NR 1 PdL 2 Baz PdX 2 L 2 veya PdL 4 2L PdL 2 (a) R1AR1A (c) (ç) R 2 NR 1 Pd R1R1 NR 2 L2L2 Pd R1R1 A L2L2 R 2 NH (b) B BH + A – Pd R1R1 NHR 2 L2L2 A +

33 33 Buchwald-Hartwig C–O ve C–S eşleşmeleri ROH + R 1 A (RSH) PdX 2, PdX 2 L 2 veya PdX 2 /L Baz, Toluen, g.s. R = prim-, sek-, ter- alkil, aril R 1 = Aril Baz = RONa, M 2 CO 3 (M = K, Cs) ROR 1 (RSR 1) M. Palucki, J.P. Wolfe, S.L. Buchwald, J. Am. Chem. Soc., 1996, 118, G. Mann, J.F. Hartwig, J. Am. Chem. Soc., 1996, 118, K.E. Torraca, X. Huang, C.A. Parrish, S.L. Buchwald, J. Am. Chem. Soc., 2001, 123, Pd(OAc) 2, Cs 2 CO 3 Toluen, %70 n-BuOH + Br MeO OH(SH) + t-BuONa + t-BuBr Pd(dba) 2, t-BuONa Toluen, 110°C MeO O (S) t-Bu %75-87 Me On-Bu Me %90

34 34 Buchwald-Hartwig C–C eşleşmeleri D.A. Culkin, J.F. Hartwig, Acc. Chem. Res., 2003, 36, 234 X. Liao, Z. Weng, J.F. Hartwig, J. Am. Chem. Soc., 2008, 130, 195 R1R1 + Pd(dba) 2 t-BuONa, Toluen, 60°C %80-90 α-Keton (ester ve amit) arillemesi O H Y Y = R, NR 2, OR Br, dppf O Y R2R2 R2R2 R1R1 R1R1 + “Pd” O – Y Br R2R2 − M + + H R R2R2 O R1R1 Br Ni(cod) 2 LiN(SiMe 3 ) 2, THF, o.s. R R2R2 O R1R1 %70-90 P.-O. Norrby, et al. J. Am. Chem. Soc., 2015, 137, 7019 α-Keton alkenillemesi

35 35 Geçiş metali katalizli eşleşme reaksiyonlarında araştırma 2011 Frontiers in Transition Metal Catalyzed Reactions, Chem. Rev., 2011, Özel Sayı 3 Reaksiyonların ’da araştırılma yüzdesi: R 1 –A R 3 B / Pd veya Ni Suzuki R 2 CH = CH 2 / Pd Heck RC ≡ CH / Pd / Cu Sonogashira R 3 SnY / Pd Stille ZnCl / Pd veya Ni Negishi RMgBr / Pd veya Ni Kumada R 2 NH / Pd Buchwald-Hartwig R 3 SiY / Pd Hiyama RCH 2 COR / Pd α-Keton arillemesi

36 36 Geçiş metali katalizli katılma reaksiyonları E. Negishi, Bull. Chem. Soc. Japan, 2007, 80, 233 Sentezlenen doğal ürün ve ilâç etkin maddesi ~100 D.E. vanHorn, E. Negishi, J. Am. Chem. Soc., 1978, 100, 2252 R2R2 Me Y AlMe 2 Alkinlerin Zr katalizli karboalüminasyonu, 1978 R 2 C ≡ CY Me 3 Al, “ZrCp 2 Cl 2 ” Me 3 Al E + R2R2 Me Y E Z –>%80 Yer seçicilik >%90 Stereoseçicilik > %90 Y = H, R (Alkil, aril)Cp = Siklopentadien Ara ürün: [MeZrCp 2 ] + Cl – – AlMe 2 Cl Alkenlerin Zr katalizli asimetrik karboalüminasyonu (ZACA reaksiyonu), 1996 D.Y. Kondakov, E. Negishi, J. Am. Chem. Soc., 1996, 118, 377 R 2 CH = CH 2 + MeR 2 Al ZrCl 2 L 2 * R2R2 Me H AlR 2 O2O2 R2R2 Me H OH %70-85 Stereoseçicilik >%90 R 2 = Alkil, aril

37 37 Negishi eşleşmesi ile sentezlenen doğal ürünler, ilâç etkin maddeleri, biyoetkin bileşikler, tarım kimyasalları, kozmetik kimyasalları için örnekler J.P. Corbet, G. Mignani, Chem. Rev., 2006, 106, Frontiers in Transition Metal Catalyzed Organic Reactions, Chem. Rev., 2011, Özel Sayı 3 E. Negishi, Bull. Chem. Soc. Japan, 2007, 80, 238 J. Magano, J.D. Dunetz, Chem. Rev., 2011, 111, 2177 OH HO Magnolol, 1995 [Biyoetkin lignan] Eugenol, 1995 [Lokal antiseptik, anestetik] PDE472, 2003 [Fosfodiesteraz inhibitörü] H 3 CO HO R O O O N N N O

38 38 Z-Tamoksifen, 1990 [Östrojen reseptör antagonisti, akciğer kanseri tedavisi] UB-165, 2003 [Nikotinik asetilkolin reseptörü] Savinin, 1997 [Tümör tedavisi için lignan] O Ph NMe 2 F N HNHN O O O O O O

39 39 A vitamini, 1991β-Karoten, 2001 Harveynone, 2000 [Biyoetkin epoksikinon] OH O O

40 40 α-Farnasen, 1981 [Parfümeri maddesi ve tarım kimyasal maddesi] Koenzim Q3, 1998 O O 2 MeO O Dendrolasin, 1980 [Parfümeri maddesi] OAc Bir böcek (sarı koşnil) feromonu, 1989 [Tarım kimyasal maddesi]

41 41 Zetia, 1998 [Yüksek kolesterol tedavisinde kullanılır] Amphidinolide, 2003 [Kanser tedavisinde kullanılır] (Deniz kaynaklı doğal ürün) PDE472, 2003 [Fosfodiesteraz inhibitörü] MeO N N N O Negishi eşleşmesi Kumada eşleşmesi OH F O N F O O O HO O

42 42 Heck, Suzuki ve Buchwald-Hartwig eşleşmeleri ile sentezlenen ilâç etkin maddeleri, kozmetik kimyasalları ve monomerler için örnekler C.C.C.J. Seechurn, M.O. Kitching, T.J. Colacot, V. Snieckus, Angew. Chem. Int. Ed., 2012, 51, 5062 R. Jana, T.P. Pathak, M.S. Sigman, Chem. Rev., 2011, 111, 1417 A.J. Berke, C.S. Marques, Catalytic Arylation Methods from the Academic Laboratory to Industrial Processes, Wiley, 2004 NAPROKSEN, 1994 [Antienflamatuvar ilâç] (Dow) TERBİNAFİN, 1996 [Antifungal LAMİSİL etkin maddesi] (Sandoz) EHMC (2-ETİLHEKZİN-P-METOKSİ SİNNAMAT), 1993 [UV korumalı güneş kremi] (Hoescht) O Heck eşleşmesi N O O O

43 43 4-VİNİLTOLUEN, 1994 (Vinil polimerleri için komonomer) (Dow) NABUMETAN, 1993 [Antienflamatuvar ilâç] (Hoescht) LASARTAN, 1994 [Yüksek tansiyon tedavisinde kullanılır] (Merck) Heck eşleşmesi O O Heck eşleşmesi ve çift bağ indirgemesi NN HNN N N Cl OH Me Suzuki eşleşmesi

44 44 2-SİYANO-4’-METİLBİFENİL, 1998 [Yüksek tansiyon tedavisinde kullanılır] (Clariant AG) GLEEVEC (IMATINIB), 2003 [Bağırsak tümörleri tedavisinde kullanılır] (Novartis) CRIZOTINIB, 2011 [Kanser tedavisinde kullanılır] (Pfizer) Suzuki eşleşmesi Buchwald-Hartwig eşleşmesi CN HN N N N O N N Me F Cl O N NH 2 NN NH Suzuki eşleşmesi

45 45 Mokupalide, 1980 [Biyoetkin madde] (Deniz kaynaklı doğal ürün) Amphidinolide B, 1999 [Kanser tedavisinde kullanılır] (Deniz kaynaklı doğal ürün) Bafilomycin A 1, 2003 [Otofaji tedavisinde kullanılır] (Deniz kaynaklı doğal ürün) O O 3 OH O O O O HO Me OH O O O HO Me OMe Me OH Zr katalizli katılma ile sentezlenen doğal ürünler ve ilâç etkin maddeleri için örnekler

46 46 Sonuçlar, Görüşler 1.Kimyasalların endüstriyel sentetik yöntemleri kıyaslanırsa, Pd ve Ni katalizli eşleşme reaksiyonları, reaksiyon çeşitliliği, daha az basamaklı reaksiyon ve daha yeşil reaksiyon olmaları ve daha temiz ürün verme özellikleri nedeniyle son 30 yılda seçilen reaksiyonlardır. Fakat, Pd pahalı ve bazen geri kazanımı zor olduğu için pek çok reaksiyon endüstriyel uygulama bulamıyor! Y = RO, R 2 N Cu en eski ve en ucuz katalizör; günümüzde çok kullanılıyor: 2.Yeni geçiş metali katalizörleri kullanılıyor: Cu(I) katalizli C – Heteroatom eşleşmesi, 2001 YH + R 1 Br “Cu(I)”, L R1YR1Y DMF, °C, 4-12 saat Ullmann türü reaksiyonlar S.V. Levy, A.W. Thomas, Angew. Chem. Int. Ed., 2003, 42, 5400 I.P. Beletskaya, A.V. Cheprakov, Coord. Chem. Rev., 2004, 248, 2337

47 47 M = MgBr, ZnCl, B(OH) 2, Si(OR) 3, MnCl Cu(I) katalizli C – C eşleşmesi RM + R 1 A “Cu(I)” RR 1 U. Tekale, et al. Mini Rev. in Org. Chem., 2013, 10, 281 Basit organometalik reaktiflerin eşleşmesi, çözünür katalizörler (CuBr.Me 2 S.LiBr)beraberinde Lewis bazı çözücüler(NMP) ve/veya katkı maddeleri kullanılmasıyla daha verimli yürümektedir. Ru veya Rh katalizli Heck eşleşmesi ve C–H fonksiyonlandırma H + RH (veya YH) “Ru” veya “Rh” R (Y) R = Aril Y = RO, RNH, RCONH L.A. Ackermann, et al. Angew. Chem. Int. Ed., 2015, 54, , 51, 8251 Heck eşleşmesi, günümüzde C–Heteroatom eşleşmesi için de araştırılıyor:

48 48 3.Geçiş metali katalizi ve organik kataliz ortak kullanılıyor: Sadece bir tür kataliz ile yürümeyen reaksiyon yürüyebilir, reaksiyonda verimlilik ve stereoseçicilik artabilir veya geçiş metali katalizi ile gözlenmeyen stereoseçicilik gözlenebilir. M 1 X n (veya M 1 X n L m ) / Organik katalizör Organik katalizör: Lewis asidi, AlCl 3, H 3 PO 4 ; Lewis bazı, aminler, karbenler; Brønsted asidi, H 3 PO 4 ; Brønsted bazı, OH – 4.Yeni teknolojiler kullanılıyor: Çözücü olarak su ve iyonik sıvıların kullanılması veya çözücüsüz reaksiyonlar, Katı destekli reaksiyonlar, Mikrodalga yardımlı reaksiyonlar. 5.Geçiş metali katalizli reaksiyonlar, RM + R 1 A eşleşmesinde alkil–alkil ve alkenil–alkil eşleşmesi, Ligandların sterik ve elektronik etkileri, L* ile asimetrik sentez için daha kolay uygulanabilir yöntemler gibi henüz araştırılan konular olmakla beraber, gelecekte de C–C ve C–heteroatom eşleşmesi için vazgeçilmez reaksiyonlar olacaklardır.


"ORGANİK SENTEZDE ÇIĞIR AÇAN GEÇİŞ METALİ KATALİZLİ REAKSİYONLAR Prof. Dr. Ender Erdik Ankara Üniversitesi Fen Fakültesi Emekli Öğretim Üyesi." indir ppt

Benzer bir sunumlar


Google Reklamları