Sunum yükleniyor. Lütfen bekleyiniz

Sunum yükleniyor. Lütfen bekleyiniz

Dr. A. Özgür Yeniel Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum AD Dr. A. Özgür Yeniel Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları.

Benzer bir sunumlar


... konulu sunumlar: "Dr. A. Özgür Yeniel Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum AD Dr. A. Özgür Yeniel Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları."— Sunum transkripti:

1 Dr. A. Özgür Yeniel Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum AD Dr. A. Özgür Yeniel Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum AD Gebelik ve Laktasyonda İlaç Seçiminin Genel Prensipleri

2 Teratojen, embriyonik veya fetal gelişim sırasında kalıcı bir fonksiyon ya da şekil değişikliklerine yol açan herhangi bir ajandır – kimyasallar, – virüsler, – çevresel ajanlar, – fiziksel faktörler – ilaçlar Teratojen, embriyonik veya fetal gelişim sırasında kalıcı bir fonksiyon ya da şekil değişikliklerine yol açan herhangi bir ajandır – kimyasallar, – virüsler, – çevresel ajanlar, – fiziksel faktörler – ilaçlar

3 İlaçlar da dahil doğum defektlerine neden olan kimyasalların tüm doğum defektlerinin %1'inden daha azını oluşturduğu bildirilmektedir, Gebelikte kullanılan ilaçların neredeyse tamamının, araştırma ve klinik çalışmaların yetersizliği nedeniyle gebelikte kullanımları onaylanmamıştır. İlaçlar da dahil doğum defektlerine neden olan kimyasalların tüm doğum defektlerinin %1'inden daha azını oluşturduğu bildirilmektedir, Gebelikte kullanılan ilaçların neredeyse tamamının, araştırma ve klinik çalışmaların yetersizliği nedeniyle gebelikte kullanımları onaylanmamıştır.

4 Günümüzde klinik kullanım için serbest bırakılan bir ilacın teratojenitesini saptamak için – Izlem – olgu-kontrol çalışmaları (Mitchell, 2003) Özel istisnaları olsa da, tüm ilaçlar plasentadan geçer, fakat ilacın fetus gelişimini doğrudan etkileyecek şekilde maternal veya plasental metabolizmayı değiştirmek için yeterli miktarda olması gereklidir. Günümüzde klinik kullanım için serbest bırakılan bir ilacın teratojenitesini saptamak için – Izlem – olgu-kontrol çalışmaları (Mitchell, 2003) Özel istisnaları olsa da, tüm ilaçlar plasentadan geçer, fakat ilacın fetus gelişimini doğrudan etkileyecek şekilde maternal veya plasental metabolizmayı değiştirmek için yeterli miktarda olması gereklidir.

5 Plasentadan geçiş, maternal metabolizma, proteine bağlanma ve depolama, molekül büyüklüğü, İlacın elektrik yükü lipid çözünürlüğü plasental metabolizmaya – sitokrom P 450 enzim sistemi

6 İlaçlarİlaçlar Döllenme bozukluğu Döllenme bozukluğu Embriyo ölümü Embriyo ölümü Düşük Düşük Konjenital malformasyonlar Konjenital malformasyonlar Prematür doğum Prematür doğum Düşük doğum ağırlığı Düşük doğum ağırlığı Uzun dönemli sekeller Uzun dönemli sekeller Döllenme bozukluğu Döllenme bozukluğu Embriyo ölümü Embriyo ölümü Düşük Düşük Konjenital malformasyonlar Konjenital malformasyonlar Prematür doğum Prematür doğum Düşük doğum ağırlığı Düşük doğum ağırlığı Uzun dönemli sekeller Uzun dönemli sekeller

7 Erken gebelikte plasenta, diffüzyonu zorlaştıracak şekilde görece daha kalın bir membrana sahiptir (Leppik ve Rask, 1998) Maruziyet, kritik bir gelişim döneminde olmalıdır Embriyopati İlk 8 hafta Fetopati Erken gebelikte plasenta, diffüzyonu zorlaştıracak şekilde görece daha kalın bir membrana sahiptir (Leppik ve Rask, 1998) Maruziyet, kritik bir gelişim döneminde olmalıdır Embriyopati İlk 8 hafta Fetopati

8 "hep ya da hiç" Preimplantasyon dönemi, fertilizasyondan implantasyona kadar süren 2 hafta – Zigot, bir dizi yarıklanmaya uğrar ve fazla sayıda hücreye hasar veren bir olay, genellikle embriyonun ölümüne neden olur. – Yalnızca bir kaç hücre zarar gördüyse, kompansasyon mekanizmasıyla normal gelişimin devamı genellikle olanaklıdır "hep ya da hiç" Preimplantasyon dönemi, fertilizasyondan implantasyona kadar süren 2 hafta – Zigot, bir dizi yarıklanmaya uğrar ve fazla sayıda hücreye hasar veren bir olay, genellikle embriyonun ölümüne neden olur. – Yalnızca bir kaç hücre zarar gördüyse, kompansasyon mekanizmasıyla normal gelişimin devamı genellikle olanaklıdır

9 Embriyonik dönem, – 2. haftadan 8. haftaya kadar olan dönemdir. Organogenezi içerir ve bu nedenle, yapısal malformasyonlar açısından en önemli dönemdir. Matürasyon ve fonksiyonel gelişme, – 8. haftadan sonra devam eder ve bu fetal dönem boyunca belli organlar, hala tehlikeye açıktır. (Clark, 1984)

10 A İnsan ve hayvanda güvenli D İnsan ve hayvanda teratojen D İnsan ve hayvanda teratojen B Hayvanda teratojen değil İnsanda bilinmiyor/ güvenli C C X Gebelikte kesin olarak kullanılmaz FDA Sınıflaması İnsan ve hayvanlarda etkisi bilinmiyor

11 1980 sonrası FDA onayı alan yaklaşık 650 ilaçtan 30 tanesi “güvenli” yılları arasında FDA onayı alan ilaçların %98 i teratojenik riski “belirsiz” Adam MP, 2011

12 Hayvan deneyleri ne kadar güvenilir ?

13 Talidomid tecrübesi Hayvan verilerine güvenle ilişkili sorunlar Talidomid'de gösterilmiştir. En güçlü insan teratojenlerinden bir olmasına karşın birçok hayvan türünde yapılan çalışmalarda defekte neden olmamıştı

14 Dietilstilbesterol (DES) Bu ilaç da yine hayvan deneyi sonuçlarına göre onay almıştır. Anormal (T şekilli) uterus ve erken yaşlarda vajenin berrak hücreli kanserleri Erkek çocuklarında jinekomasti, asospermi

15 Talidomid kullanımı sayesinde 3 temel ilke 1.Plasenta mükemmel bir bariyer değil 2.Türler arası farklılıklar 3.Etki sadece belirli günlerde Talidomid kullanımı sayesinde 3 temel ilke 1.Plasenta mükemmel bir bariyer değil 2.Türler arası farklılıklar 3.Etki sadece belirli günlerde Teratoloji İlkeleri

16 Genetik Yapı Birçok multifaktöryel anomaliye, çevre ve bazı değişmiş genlerde arasındaki etkileşimin neden olduğuna inanılmaktadır. İyi bilinen örneklerden biri metilen tetrahidrofolat redüktaz- MTHFR 677C -* T - gen mutasyonudur. Bu mutasyon, yalnızca anne yetersiz folik asit aldığı zaman nöral tüp defektleri ve diger malformasyonlarla ilişkilidir. Birçok multifaktöryel anomaliye, çevre ve bazı değişmiş genlerde arasındaki etkileşimin neden olduğuna inanılmaktadır. İyi bilinen örneklerden biri metilen tetrahidrofolat redüktaz- MTHFR 677C -* T - gen mutasyonudur. Bu mutasyon, yalnızca anne yetersiz folik asit aldığı zaman nöral tüp defektleri ve diger malformasyonlarla ilişkilidir.

17 Sigara ve izole damak yarığı Yalnızca transforming growth faktör-1 geninde nadir bir polimorfizmi olan kişilerde Bu alleli olan bireylerde yarık damak riski 2 ile 7 kat artmıştır (Hwang ve arkadaşları, 1995; Shaw ve arkadaşları, 1996). Sigara ve izole damak yarığı Yalnızca transforming growth faktör-1 geninde nadir bir polimorfizmi olan kişilerde Bu alleli olan bireylerde yarık damak riski 2 ile 7 kat artmıştır (Hwang ve arkadaşları, 1995; Shaw ve arkadaşları, 1996).

18 Teratojen İlaçlar Alcohol ACE inhibitors (Kaptopril,Enalapril, Lisinopril) Aminopterin Androgens Bexarotene Bosentan (Cloksar,Diamond) Carbamazepin (Tegretol) Chloramphenicol (Kemicetine) Chlorbiphenyls Cocaine Corticosteroids Cyclophosphamide ( Endoxan) Danazol Diethylstilbestrol (DES) Efavirenz (Stokrin) Etretinate Isotretinoin (Roaccutane) Leflunomide (Lefumix,Ralef) Lithium Methimazole (Thyromazol) Methyl mercury Methotrexate Misoprostol (Cytotec) Mycophenolate Paroxetine (Paxera) Penicillamine Phenobarbital (Luminal) Phenytoin (Epdantoin, Hidantin) Radioactive İodine Ribavirin (Copegus,Rebetol) Streptomycin (Streptomisin) Tamoxifen (Tamoxifen) Tetracycline (Tetra) Thalidomide Tobacco Toluene Tretinoin (Acnelyse) Valproate (Depakin) Warfarin (Coumadin)

19 Fetal alkol sendromu Spesifik kriterler: dismorfik yüz özellikleri, pre- veya postnatal büyüme bozukluğu, yapısal, nörolojik veya fonksiyonel olabilen sinir sistemi anomalileri, kalp ve böbrek anomalileri, ortopedik sorunlar, göz ve kulak anomalileri. Fetal alkol spektrumu bozukluğu, fetal alkol sendromu kriterlerini karşılamayan prenatal alkol hasarının dağılım tamamını kapsayan bir terimdir Spesifik kriterler: dismorfik yüz özellikleri, pre- veya postnatal büyüme bozukluğu, yapısal, nörolojik veya fonksiyonel olabilen sinir sistemi anomalileri, kalp ve böbrek anomalileri, ortopedik sorunlar, göz ve kulak anomalileri. Fetal alkol spektrumu bozukluğu, fetal alkol sendromu kriterlerini karşılamayan prenatal alkol hasarının dağılım tamamını kapsayan bir terimdir

20 Kötü fetal sonuçları ortaya çıkarmak için gerekli minumum alkol miktarı bilinmemektedir. Fetal duyarlılık, genetik faktörler, beslenme durumu, çevresel faktörler, eşlik eden hastalıklar ve maternal yaşa bağlı olarak değişkenlik gösterir. Wass ve arkadaşları (2001), 167 gebede fetal beyin gelişimini sonografik olarak izlemişler ve günde ortalama gr alkol alan annelerin fetusların %23'ünde frontal korteks gelişiminin 10. persantil altında saptarken, maruziyeti olmayanlarda ise bu oranı %4 olarak saptamışlardır. Kötü fetal sonuçları ortaya çıkarmak için gerekli minumum alkol miktarı bilinmemektedir. Fetal duyarlılık, genetik faktörler, beslenme durumu, çevresel faktörler, eşlik eden hastalıklar ve maternal yaşa bağlı olarak değişkenlik gösterir. Wass ve arkadaşları (2001), 167 gebede fetal beyin gelişimini sonografik olarak izlemişler ve günde ortalama gr alkol alan annelerin fetusların %23'ünde frontal korteks gelişiminin 10. persantil altında saptarken, maruziyeti olmayanlarda ise bu oranı %4 olarak saptamışlardır.

21 Antikonvülzan İlaçlar Malformasyon riski yüksek serum antikonvülzan konsantrasyonlarda daha yaygındır. Yalnızca valproat vs Politerapinin bir parçası Malformasyon riskinde belirgin artış var En sık bildirilen defektler : Orofasyal defektler, yarık damak genel populasyondan yaklaşık 10 kat daha sık Kardiyak malformasyonlar ve Nöral tüp defektleridir. Malformasyon riski yüksek serum antikonvülzan konsantrasyonlarda daha yaygındır. Yalnızca valproat vs Politerapinin bir parçası Malformasyon riskinde belirgin artış var En sık bildirilen defektler : Orofasyal defektler, yarık damak genel populasyondan yaklaşık 10 kat daha sık Kardiyak malformasyonlar ve Nöral tüp defektleridir.

22 (ACE) İnhibitörleri ve Anjiotensin- Reseptör Blokerleri D grubu – Kaptopril ve Lizinopril'in de ilişkili olduğu gösterilse de, en sık ilişki kurulan ajan, Enalapril’dir. 1. trimesterde Malformasyon bildirilmemiştir 2. trimesterden sonra (FETOPATİ) Renal tubuler disgenezi Oligohidroamniyos Pulmoner hipoplazi Ekstremite kontraktürleri D grubu – Kaptopril ve Lizinopril'in de ilişkili olduğu gösterilse de, en sık ilişki kurulan ajan, Enalapril’dir. 1. trimesterde Malformasyon bildirilmemiştir 2. trimesterden sonra (FETOPATİ) Renal tubuler disgenezi Oligohidroamniyos Pulmoner hipoplazi Ekstremite kontraktürleri

23 Antimalaryaller Klorokin, Kemoprofilakside ve ilk basamak antimalaryal tedavide Gebelik sırasında kullanım ile konjenital anomali riskinde artış bildirilmemiştir. Meüokin, İkinci veya üçüncü trimesterde asemptomatik malarya tedavisi ölü doğum riskindeki beş katlık bir artışla ilişkilidir Klorokin, Kemoprofilakside ve ilk basamak antimalaryal tedavide Gebelik sırasında kullanım ile konjenital anomali riskinde artış bildirilmemiştir. Meüokin, İkinci veya üçüncü trimesterde asemptomatik malarya tedavisi ölü doğum riskindeki beş katlık bir artışla ilişkilidir

24 Antimikrobiyal İlaçlar Bu gruptaki ilaçların çoğu plasentayı geçmektedir. – Penisilinler ve moksalaktam hariç tüm sefalosporinler B grubu – Klaritromisin (C), genel olarak makrolidler B grubu – Spiramisin (C), toxoplasma gondii Anne-fetus geçişini azaltmada kullanılır. Penisilin yerine tercih edilmemeli – TMP folik asit düzeyini azaltarak NTD? Bu gruptaki ilaçların çoğu plasentayı geçmektedir. – Penisilinler ve moksalaktam hariç tüm sefalosporinler B grubu – Klaritromisin (C), genel olarak makrolidler B grubu – Spiramisin (C), toxoplasma gondii Anne-fetus geçişini azaltmada kullanılır. Penisilin yerine tercih edilmemeli – TMP folik asit düzeyini azaltarak NTD?

25 Aminoglikozidler Gentamisin ve streptomisin kullanan yenidoğan ve yetişkinlerde hem nefrotoksisite, hem de ototoksisite bildirilse de, prenatal maruziyetin neden olduğu konjenital defektler doğrulanmamıştır. Kloramfenikol Plasentadan kolaylıkla geçer ve anlamlı fetal kan düzeylerine ulaşır. Maruz kalan fetuslarda konjenital anomali sıklığında artış görülmemiştir (Heinonen ve arkadaşları, 1977) Preterm yenidoğana verildiğinde – “gri bebek sendromu” siyanoz, vasküler kollaps ve ölüm Aminoglikozidler Gentamisin ve streptomisin kullanan yenidoğan ve yetişkinlerde hem nefrotoksisite, hem de ototoksisite bildirilse de, prenatal maruziyetin neden olduğu konjenital defektler doğrulanmamıştır. Kloramfenikol Plasentadan kolaylıkla geçer ve anlamlı fetal kan düzeylerine ulaşır. Maruz kalan fetuslarda konjenital anomali sıklığında artış görülmemiştir (Heinonen ve arkadaşları, 1977) Preterm yenidoğana verildiğinde – “gri bebek sendromu” siyanoz, vasküler kollaps ve ölüm

26 Sulfonamidler – Anlamlı bir teratojenik riske sahip olduğu gösterilmemiştir. – Doğuma yakın zamanda kullanıldığında, özellikle preterm yenidoğanda hiperbilurubinemiye neden olur. Tetrasiklin – 1. trimesterde teratojen değil – 25. haftadan sonra kullanıldığında süt dişlerinde sarı-kahverengi renk değişikliğine yol açabilir ya da fetusun uzun kemiklerinde birikebilirler. – Laktasyonda güvenle kulanılabilir. Sulfonamidler – Anlamlı bir teratojenik riske sahip olduğu gösterilmemiştir. – Doğuma yakın zamanda kullanıldığında, özellikle preterm yenidoğanda hiperbilurubinemiye neden olur. Tetrasiklin – 1. trimesterde teratojen değil – 25. haftadan sonra kullanıldığında süt dişlerinde sarı-kahverengi renk değişikliğine yol açabilir ya da fetusun uzun kemiklerinde birikebilirler. – Laktasyonda güvenle kulanılabilir.

27 Antiviraller Amantadin – Yüksek dozlarda hayvanlarda embriyotoksik ve teratojeniktir, – Gebelikte güvenilir bir şekilde kullanılmasıyla ilgili veriler kısıtlıdır. – ilk trimester sırasında amantadin verilen olguların bildirildiği birkaç olgu sunumu ve olgu serisinde, kardiyak defektlerle bir ilişkisi olabileceği ileri sürülmüştür – Elde edilen bilgiler risk değerlendirmesine olanak sağlamak için çok kısıtlıdır (Pandit, 1994; Rosa, 1994) Amantadin – Yüksek dozlarda hayvanlarda embriyotoksik ve teratojeniktir, – Gebelikte güvenilir bir şekilde kullanılmasıyla ilgili veriler kısıtlıdır. – ilk trimester sırasında amantadin verilen olguların bildirildiği birkaç olgu sunumu ve olgu serisinde, kardiyak defektlerle bir ilişkisi olabileceği ileri sürülmüştür – Elde edilen bilgiler risk değerlendirmesine olanak sağlamak için çok kısıtlıdır (Pandit, 1994; Rosa, 1994)

28 Ribavirin, – Çalışılan tüm hayvan türlerinde oldukça teratojeniktir – Kemirgen modellerinde uyumlu olarak, kafatası, damak, göz, çene, ekstremite, iskelet ve gastrointestinal anomalilere neden olmaktadır (Briggs, 2005) İnsan maruziyeti nadir olsa da, üreticiler ribavirinin katogori X ve gebelik sırasında kullanımının kontrendike olduğunu düşünmektedir. Ribavirin, yenidoğanlarda respiratuar sinsitiyal virus (RSV) tedavisinde verilmektedir. – Gebeler, yoğun bakım hemşiresi olarak çalışırken maruz kalabilirler. Ribavirin, – Çalışılan tüm hayvan türlerinde oldukça teratojeniktir – Kemirgen modellerinde uyumlu olarak, kafatası, damak, göz, çene, ekstremite, iskelet ve gastrointestinal anomalilere neden olmaktadır (Briggs, 2005) İnsan maruziyeti nadir olsa da, üreticiler ribavirinin katogori X ve gebelik sırasında kullanımının kontrendike olduğunu düşünmektedir. Ribavirin, yenidoğanlarda respiratuar sinsitiyal virus (RSV) tedavisinde verilmektedir. – Gebeler, yoğun bakım hemşiresi olarak çalışırken maruz kalabilirler.

29 Gebelik sırasında HIV infeksiyonları için antiviral ilaç kullanımı artmaktadır. Lamuvidin, nelfinavir, neviparin, stavudin veya zidovudin maruziyetinden sonra doğum defektlerinde anlamlı bir artış görülmediğini bildirmiştir. Efavirenz deneyimi İlk trimesterde maruz kalan 159 insan gebeliği bildirmiş ve ne doğum defekti riskinde, ne de özel bir defekt paterninde risk artışı saptamamıştır. Antiretroviral Pregnancy Registry Steering Committee (2004) Gebelik sırasında HIV infeksiyonları için antiviral ilaç kullanımı artmaktadır. Lamuvidin, nelfinavir, neviparin, stavudin veya zidovudin maruziyetinden sonra doğum defektlerinde anlamlı bir artış görülmediğini bildirmiştir. Efavirenz deneyimi İlk trimesterde maruz kalan 159 insan gebeliği bildirmiş ve ne doğum defekti riskinde, ne de özel bir defekt paterninde risk artışı saptamamıştır. Antiretroviral Pregnancy Registry Steering Committee (2004)

30 Antineoplastik ajanlar Siklofosfamid Alkilleyici ajan, ilk trimestrde gelişmekte olan fetal dokuları, kimyasal bir etkiye uğratarak hücre ölümüne ve canlı kalan hücrelerde kalıtılabilen DNA değişikliklerine neden olur. En sık fetal anomali, ekstremite öncüllerinin nekrozu ve sağ kalan hücrelerdeki DNA hasarının neden olduğuna inanılan, el ve ayak parmaklarmda kayıp ya da hipoplazi'dir (Manson ve arkadaşları, 1982). – Diğer defektler yarık damak, tek koroner arter, kapalı anüs mikrosefaliyle birlikte fetal büyüme kısıtlılığidır (Kirshon ve arkadaşları, 1988) Siklofosfamid uygulayan hemşirelerde fetal kayıp riskinde artış olabilir, fakat yeterli çalışma yok (Glantz, 1994) Siklofosfamid Alkilleyici ajan, ilk trimestrde gelişmekte olan fetal dokuları, kimyasal bir etkiye uğratarak hücre ölümüne ve canlı kalan hücrelerde kalıtılabilen DNA değişikliklerine neden olur. En sık fetal anomali, ekstremite öncüllerinin nekrozu ve sağ kalan hücrelerdeki DNA hasarının neden olduğuna inanılan, el ve ayak parmaklarmda kayıp ya da hipoplazi'dir (Manson ve arkadaşları, 1982). – Diğer defektler yarık damak, tek koroner arter, kapalı anüs mikrosefaliyle birlikte fetal büyüme kısıtlılığidır (Kirshon ve arkadaşları, 1988) Siklofosfamid uygulayan hemşirelerde fetal kayıp riskinde artış olabilir, fakat yeterli çalışma yok (Glantz, 1994)

31 Metotreksat ve Aminopterin Hücre bölünmesi için gerekli olan folik asit metabolizmasinı değiştirir (Sutton ve arkadaşları, 1998) Fetal metotreksat/aminopterin sendromu: » Büyüme kısıtlılığı » Kafatası kemikleşmesinde yetersizlik, » Kranyosinestozis, » Hipoplastik supraorbital kabarıklık, » Küçük ve arkaya dönmüş kulaklar, » Mikrognati » Ağır ekstremite anomalileri. Anormallik oluşması için 10 mg/hafta dozun gerekli olduğunu hesaplamışdır. (Del Campo ve arkadaşları, 1999) Metotreksat ve Aminopterin Hücre bölünmesi için gerekli olan folik asit metabolizmasinı değiştirir (Sutton ve arkadaşları, 1998) Fetal metotreksat/aminopterin sendromu: » Büyüme kısıtlılığı » Kafatası kemikleşmesinde yetersizlik, » Kranyosinestozis, » Hipoplastik supraorbital kabarıklık, » Küçük ve arkaya dönmüş kulaklar, » Mikrognati » Ağır ekstremite anomalileri. Anormallik oluşması için 10 mg/hafta dozun gerekli olduğunu hesaplamışdır. (Del Campo ve arkadaşları, 1999)

32 Tamoksifen Gebelik kategorisi D'dir (SERM) Meme kanseri tedavisinde adjuvan olarak kullanilir. sıçanlar ve marmosetlerde fetotoksik, sıçanlarda ve farelerde karsinojenik'tir. kemirgenlerde, tamoksifen maternal dietilstilbesterol (DES) maruziyetinden sonra görülenlere benzer değişikliklere neden olur. Gebelik kategorisi D'dir (SERM) Meme kanseri tedavisinde adjuvan olarak kullanilir. sıçanlar ve marmosetlerde fetotoksik, sıçanlarda ve farelerde karsinojenik'tir. kemirgenlerde, tamoksifen maternal dietilstilbesterol (DES) maruziyetinden sonra görülenlere benzer değişikliklere neden olur.

33 Hormonlar Dış genital oluşum – ilk 9 haftada bipotansiyel'dirler. – 9 ve 14. haftalar testis, androjen salgılar ve erkek fetusta erkek perineal fenotipi gelişir. – Overler, androjen yokluğunda 20. haftada tamamlanan dişi fenotipini geliştirmeye devam eder Dış genital oluşum – ilk 9 haftada bipotansiyel'dirler. – 9 ve 14. haftalar testis, androjen salgılar ve erkek fetusta erkek perineal fenotipi gelişir. – Overler, androjen yokluğunda 20. haftada tamamlanan dişi fenotipini geliştirmeye devam eder

34 Ekzojen seks hormonlarına 7. haftadan önce maruz kalmanın yapısal etkisi beklenmez Ancak, 7. ve 12. haftalar arasmda dişi genital dokusu ekzojen androjenlere duyarlıdır ve maruziyet tam maskülinizasyonla sonuçlanabilir. Doku 20. haftaya kadar bir miktar yanıt vermeye devam eder ve maruziyet sonucu kısmi maskülinizasyon ya da ambiguis genitalya gelişebilir. Ekzojen seks hormonlarına 7. haftadan önce maruz kalmanın yapısal etkisi beklenmez Ancak, 7. ve 12. haftalar arasmda dişi genital dokusu ekzojen androjenlere duyarlıdır ve maruziyet tam maskülinizasyonla sonuçlanabilir. Doku 20. haftaya kadar bir miktar yanıt vermeye devam eder ve maruziyet sonucu kısmi maskülinizasyon ya da ambiguis genitalya gelişebilir.

35 Beyinde yüksek konsantrasyonda androjen ve östrojen reseptörleri bulunan bölgeler de hormon maruziyetinden etkilenir. cinsiyet kimliği, cinsel davranış, cinse özel oyun davranışları Davranış üzerindeki hormonal etki bakımından kritik dönem, daha geç ve maruziyetin dozu ve süresiyle orantılıdır Beyinde yüksek konsantrasyonda androjen ve östrojen reseptörleri bulunan bölgeler de hormon maruziyetinden etkilenir. cinsiyet kimliği, cinsel davranış, cinse özel oyun davranışları Davranış üzerindeki hormonal etki bakımından kritik dönem, daha geç ve maruziyetin dozu ve süresiyle orantılıdır

36 Androjenler Konjenital adrenal hiperplazi Ekzojen androjenlerin neden olduğu maskülinizasyon doğumdan sonra ilerlemez (Stevenson, 1993) Testosteron ve Anabolik Steroidler Dişi bir fetusun ilk trimesterde maruziyeti labioskrotal füzyon, Geç fetal maruziyeti ise fallik büyümeyi de içeren değişik derecelerde virilizasyon ile sonuçlanır. (Grumbach ve Ducharme, 1960; Schardein, 1985) Androjenler Konjenital adrenal hiperplazi Ekzojen androjenlerin neden olduğu maskülinizasyon doğumdan sonra ilerlemez (Stevenson, 1993) Testosteron ve Anabolik Steroidler Dişi bir fetusun ilk trimesterde maruziyeti labioskrotal füzyon, Geç fetal maruziyeti ise fallik büyümeyi de içeren değişik derecelerde virilizasyon ile sonuçlanır. (Grumbach ve Ducharme, 1960; Schardein, 1985)

37 Kortikosteroidler Hidrokortizon, prednizon C kategorisindedirler. Sistemik kullanılacaksa – En düşük doz – Kısa süre – 1.trimester kullanımından kaçınma Olgu-kontrol serilerinde yarık damak için odds ratio yaklaşık 3 kat artış saptanmıştır - mutlak riski 3/1000 (Park-Wyllie ve arkadaşları, 2000) Ilk trimesterde kullanıldıklarinda kategori D'dir, ancak, majör bir teratojenik risk oluşturduğu düşünülmemelidir. Hidrokortizon, prednizon C kategorisindedirler. Sistemik kullanılacaksa – En düşük doz – Kısa süre – 1.trimester kullanımından kaçınma Olgu-kontrol serilerinde yarık damak için odds ratio yaklaşık 3 kat artış saptanmıştır - mutlak riski 3/1000 (Park-Wyllie ve arkadaşları, 2000) Ilk trimesterde kullanıldıklarinda kategori D'dir, ancak, majör bir teratojenik risk oluşturduğu düşünülmemelidir.

38 Metimazol D grubu – Esophageal atresia – Choanal atresia – Aplasia cutis PTU D Grubu, – 1. Trimester kullanımı tercih edilir Non teratojenik etki – Maternal lökopeni, agranülositoz – Fetal hipertiroidi Radyoaktif iyot ile ablatif tedavi Gebelik sırasında kontrendikedir, plasentadan kolayca geçer ve ilk trimesterin sonuna kadar fetal tiroid bezinde birikir. Radyasyonun yüksek dozları fetal tiroidi ablate etmesinin yanı sıra çocukluk çağı tiroid kanseri riskini de arttırır. – 6 ay gebelik önerilmez Antitiroid Tedavi

39 Psikotrop İlaçlar Lityum Malformasyon 1/148 oranında Ebstein anomalisi Geçici neonatal toksisite: - hipotiroidi, - diabetes insipitus, - kardiyomegali, - bradikardi, elektrokardiyografi anormallikleri, siyanoz - hipotoni (Briggs ve arkadaşları, 2005) İlk trimesterde lityum alan kadInlara fetal ekokardiyografi Lityum Malformasyon 1/148 oranında Ebstein anomalisi Geçici neonatal toksisite: - hipotiroidi, - diabetes insipitus, - kardiyomegali, - bradikardi, elektrokardiyografi anormallikleri, siyanoz - hipotoni (Briggs ve arkadaşları, 2005) İlk trimesterde lityum alan kadInlara fetal ekokardiyografi

40 Tedavi bireyselleştirilmelidir (C,D,X) 3. trimester kullanımı – RDS, apne,siyanoz – İrritabilite, konvülsiyon, hipotoni MAO inhibitörleri – FGR, gebelikte kullanılmaz TCA – Malformasyonlarla ilişki gösterilmemiştir SSRI Paroxetin, fluoksetin; kardiyak anomali? (ASD-VSD) – Sertraline; omfalosel – Citalopram, escitalopram, venlafaxine; artmış risk yok Tedavi bireyselleştirilmelidir (C,D,X) 3. trimester kullanımı – RDS, apne,siyanoz – İrritabilite, konvülsiyon, hipotoni MAO inhibitörleri – FGR, gebelikte kullanılmaz TCA – Malformasyonlarla ilişki gösterilmemiştir SSRI Paroxetin, fluoksetin; kardiyak anomali? (ASD-VSD) – Sertraline; omfalosel – Citalopram, escitalopram, venlafaxine; artmış risk yok Antidepresanlar

41 SSRI Herhangi bir doğum defekti için kesin risk çok düşük Gebelikte SSRİ kullanimın potansiyel riski ile tedavinin kesilmesi halinde depresyonun tekrarlama riski bağlammda düşünülmesi gerektiğini vurgulamıştır. Gebelik sırasında bu ilaçlarla yapılan tedavi bireyselleştirilmelidir. AJOG (2007) SSRI Herhangi bir doğum defekti için kesin risk çok düşük Gebelikte SSRİ kullanimın potansiyel riski ile tedavinin kesilmesi halinde depresyonun tekrarlama riski bağlammda düşünülmesi gerektiğini vurgulamıştır. Gebelik sırasında bu ilaçlarla yapılan tedavi bireyselleştirilmelidir. AJOG (2007)

42 X grubu – Skull defect, – Fascial malformasyonlar – Ekstremite anomalileri – Abortus – Uterus perforasyonu – Fetal ölüm Ülser tedavisinde kullanılacak etkin kontraseptif yöntemle birlikte kullanılmalıdır X grubu – Skull defect, – Fascial malformasyonlar – Ekstremite anomalileri – Abortus – Uterus perforasyonu – Fetal ölüm Ülser tedavisinde kullanılacak etkin kontraseptif yöntemle birlikte kullanılmalıdır Misoprostol

43 İzotretinoin (ROACCUTANE) Kategori X MSS CVS, En sik rastlanan kranyofasyal malformasyonlardir - küçük kulak veya kulak yokluğu - bilateral, fakat sıklıkla asimetriktir. thymus anomalileri (aplazi, hipoplazi ya da malpozisyon) >6.000U/gün güvenilirliği yok İsotretinoin kullanmış ise 1 ay Acitretin kullanıldıysa 3 yıl gebe kalınmamalı. İzotretinoin (ROACCUTANE) Kategori X MSS CVS, En sik rastlanan kranyofasyal malformasyonlardir - küçük kulak veya kulak yokluğu - bilateral, fakat sıklıkla asimetriktir. thymus anomalileri (aplazi, hipoplazi ya da malpozisyon) >6.000U/gün güvenilirliği yok İsotretinoin kullanmış ise 1 ay Acitretin kullanıldıysa 3 yıl gebe kalınmamalı. Vitamin A

44 ANTİKOAGÜLANLAR Heparin – Plasentayı geçmez. – Güvenle kullanılabilir LMWH, enoksaparin, nadroparin gebelik kategorisi B Warfarin plasentadan kolaylıkla geçer. – Maruziyet, 6. ve 9. haftalar arasında ise fetusta warfarin embriyopatisi Nasal hipoplazi, vertebral ve femoral epifizlerde noktalanma ile karakterize. – 2 ve 3. trimestrde corpus callosum agenezisi, dandy-walker malformasyonu, serebellar atrofi, mikroftalmi, optik atrofi, mental retardasyon – Gebelik kategorisi D Heparin – Plasentayı geçmez. – Güvenle kullanılabilir LMWH, enoksaparin, nadroparin gebelik kategorisi B Warfarin plasentadan kolaylıkla geçer. – Maruziyet, 6. ve 9. haftalar arasında ise fetusta warfarin embriyopatisi Nasal hipoplazi, vertebral ve femoral epifizlerde noktalanma ile karakterize. – 2 ve 3. trimestrde corpus callosum agenezisi, dandy-walker malformasyonu, serebellar atrofi, mikroftalmi, optik atrofi, mental retardasyon – Gebelik kategorisi D

45 Son bilgiler, warfarin embriopatisi riskinin doza bağlı olduğunu göstermiştir. Warfarin ile tedavi edilen mekanik kalp kapaklı 43 kadmın 58 gebeli- ğinde yapılan bir çalışmada, warfarin embriyopatisi ve fetal kaybın yalnızca ilk trimester- de 5 mg'i aşan dozda olduğunu bulmuşlardır. Vitale (1999) Bu kadmlarda, embriyopati sıklığı %8 ve spontan düşük sıklığı ise %72'ydir. Son bilgiler, warfarin embriopatisi riskinin doza bağlı olduğunu göstermiştir. Warfarin ile tedavi edilen mekanik kalp kapaklı 43 kadmın 58 gebeli- ğinde yapılan bir çalışmada, warfarin embriyopatisi ve fetal kaybın yalnızca ilk trimester- de 5 mg'i aşan dozda olduğunu bulmuşlardır. Vitale (1999) Bu kadmlarda, embriyopati sıklığı %8 ve spontan düşük sıklığı ise %72'ydir.

46 Bitkisel İlaçlar Bitkisel ilaçların risklerini ya da güvenilirliklerini öngörmek zordur Gelişmekte olan fetus üzerindeki değerlendirmek olanaklı olmadığı için, gebeler bu maddelerden sakınaları konusunda bilgilendirilmelidir. Doğum eylemini hızlandırmak ve premenstruel semptomlarm tedavisi için kullanılan black cohosh (yılan otu) östrojen gibi davranan bir kimyasal içerir. Hafızaya ve zihinsel berraklığa çare olarak tanıtılan gingko, MAO inhibitörleri ile etkileşebilir ve antikoagülan özellikleri vardır. Bitkisel ilaçların risklerini ya da güvenilirliklerini öngörmek zordur Gelişmekte olan fetus üzerindeki değerlendirmek olanaklı olmadığı için, gebeler bu maddelerden sakınaları konusunda bilgilendirilmelidir. Doğum eylemini hızlandırmak ve premenstruel semptomlarm tedavisi için kullanılan black cohosh (yılan otu) östrojen gibi davranan bir kimyasal içerir. Hafızaya ve zihinsel berraklığa çare olarak tanıtılan gingko, MAO inhibitörleri ile etkileşebilir ve antikoagülan özellikleri vardır.

47 Meyan kökü, hipertansiyon ve potasyum- kaybettirici etkileri olan glisirrizin içerir. Soya ürünleri, fitoöstrojen içerir. Blue ve black cohosh doğrudan uterus kaslarmı uyarmaktadır. Pennyroyal (yaban fesleğeni), mesane ve uterusu irrite ederek ve güçlü uterin kontraksiyonlara neden olarak işlev görüdüğü görülmektedir. karaciğer hasarı, böbrek yetmezliği DIC Anne ölümü ile ilişkilendirilmiştir (Black, 1985). Meyan kökü, hipertansiyon ve potasyum- kaybettirici etkileri olan glisirrizin içerir. Soya ürünleri, fitoöstrojen içerir. Blue ve black cohosh doğrudan uterus kaslarmı uyarmaktadır. Pennyroyal (yaban fesleğeni), mesane ve uterusu irrite ederek ve güçlü uterin kontraksiyonlara neden olarak işlev görüdüğü görülmektedir. karaciğer hasarı, böbrek yetmezliği DIC Anne ölümü ile ilişkilendirilmiştir (Black, 1985).

48 Keyif Verici İlaçlar Opiatlar (Narkotikler) Eroin, Methadone – Çalışmaların çoğunda, eroin ve metadon kullanımı ile konjenital anomali sıklığı artmamıştır (Little ve arkadaşları, 1990) Toluen, boya ve yapıştırıcılarda bulunur. Prenatal bağımlılığı toluen embriyopatisiyle ilişkilidir. pre- ve postnatal büyüme geriliği, Mikrosefali yüzün orta kısminın hipoplazisi, kısa palpebral fissür, geniş burun kökü ve anormal palmar çizgiler. Opiatlar (Narkotikler) Eroin, Methadone – Çalışmaların çoğunda, eroin ve metadon kullanımı ile konjenital anomali sıklığı artmamıştır (Little ve arkadaşları, 1990) Toluen, boya ve yapıştırıcılarda bulunur. Prenatal bağımlılığı toluen embriyopatisiyle ilişkilidir. pre- ve postnatal büyüme geriliği, Mikrosefali yüzün orta kısminın hipoplazisi, kısa palpebral fissür, geniş burun kökü ve anormal palmar çizgiler.

49 Kokain Vazokonstriktör ve hipertansif etkileri Embriyo, fetus ve plasentadaki vasküler hasar riski, ilk trimesterden sonra en yüksektir ve ölü doğum insindansındaki artıştan sorumludur Kokain, en sık karşılaşılan madde bağımlılıklarından biridir. (Hoyme ve arkadaşları, 1990) Kokaine bağlı oluşan konjenital anomaliler: – kafatası defektleri, – aplazia kutis, – porensefali, – subependimal ve periventriküler kistler, – ileal atrezi, – kalp anomalileri – iç organ infarktlarıdır Cohen ve arkadaşları, 1994;Stevenson, 1993 Vazokonstriktör ve hipertansif etkileri Embriyo, fetus ve plasentadaki vasküler hasar riski, ilk trimesterden sonra en yüksektir ve ölü doğum insindansındaki artıştan sorumludur Kokain, en sık karşılaşılan madde bağımlılıklarından biridir. (Hoyme ve arkadaşları, 1990) Kokaine bağlı oluşan konjenital anomaliler: – kafatası defektleri, – aplazia kutis, – porensefali, – subependimal ve periventriküler kistler, – ileal atrezi, – kalp anomalileri – iç organ infarktlarıdır Cohen ve arkadaşları, 1994;Stevenson, 1993

50 Tütün Sigara dumanı nikotin, kotinin, siyanid, tiyosiyanat, karbon monoksit, kadmiyum, kurşun ve çeşitli hidrokarbonlar gibi birçok potansiyel teratojen içerir (Stillerman 2008) SGA 2.5 kat daha fazla (D'Souza 1981, Werler 1997) Subferitilite, spontan gebelik kaybı, plasenta previa ve dekolman plasenta ile erken doğum riski, doza-bağlı bir biçimde konjenital kalp hastalığı riskinde artış, yarık dudak ve damak 6 milyondan fazla canlı doğumun yer aldığı istatistiksel verilerini kullanan bir çalışmada, sigara ile hidrosefali, mikrosefali, omfalosel, gastroşizis, yarık dudak-damak, el anomalileri arasında ilişki bulunmuştur. (Honein ve arkadaşları, 2001) Sigara dumanı nikotin, kotinin, siyanid, tiyosiyanat, karbon monoksit, kadmiyum, kurşun ve çeşitli hidrokarbonlar gibi birçok potansiyel teratojen içerir (Stillerman 2008) SGA 2.5 kat daha fazla (D'Souza 1981, Werler 1997) Subferitilite, spontan gebelik kaybı, plasenta previa ve dekolman plasenta ile erken doğum riski, doza-bağlı bir biçimde konjenital kalp hastalığı riskinde artış, yarık dudak ve damak 6 milyondan fazla canlı doğumun yer aldığı istatistiksel verilerini kullanan bir çalışmada, sigara ile hidrosefali, mikrosefali, omfalosel, gastroşizis, yarık dudak-damak, el anomalileri arasında ilişki bulunmuştur. (Honein ve arkadaşları, 2001)

51 Gebelik sırasında ilaca maruz kalma annelerde ciddi anksiyete oluşturur

52

53 İlaç ve diğer potansiyel teratojenlere maruz gebeye yaklaşım nasıl olmalı? İlaç ve diğer potansiyel teratojenlere maruz gebeye yaklaşım nasıl olmalı? Gebenin veya doktorunun bilgi alacağı bir yer var mı? Gebenin veya doktorunun bilgi alacağı bir yer var mı? İlaç ve diğer potansiyel teratojenlere maruz gebeye yaklaşım nasıl olmalı? İlaç ve diğer potansiyel teratojenlere maruz gebeye yaklaşım nasıl olmalı? Gebenin veya doktorunun bilgi alacağı bir yer var mı? Gebenin veya doktorunun bilgi alacağı bir yer var mı? TERATOJEN BİLGİ SERVİSİ (TBS) Prenatal gelişimsel bozuklukları önlemek Prenatal gelişimsel bozuklukları önlemek Anksiyeteyi azalmak Anksiyeteyi azalmak Tedavi uyumunu sağlamak Tedavi uyumunu sağlamak Gereksiz invaziv işlemleri azaltmak Gereksiz invaziv işlemleri azaltmak İstenmiş gebeliklerin gereksiz sonlandırılmasını azaltmak İstenmiş gebeliklerin gereksiz sonlandırılmasını azaltmak TERATOJEN BİLGİ SERVİSİ (TBS) Prenatal gelişimsel bozuklukları önlemek Prenatal gelişimsel bozuklukları önlemek Anksiyeteyi azalmak Anksiyeteyi azalmak Tedavi uyumunu sağlamak Tedavi uyumunu sağlamak Gereksiz invaziv işlemleri azaltmak Gereksiz invaziv işlemleri azaltmak İstenmiş gebeliklerin gereksiz sonlandırılmasını azaltmak İstenmiş gebeliklerin gereksiz sonlandırılmasını azaltmak

54 Ülkemizde TBS’ler Teratojenite hizmeti veren bölüm Danışmanlık hizmeti kaç yılında başladı? 2012 yılı vaka sayısı 2013 yılı vaka sayısı Hizmet şekli Takip yapılıyor mu? KTU TBS Yüzyüze görüşme, rapor hazırlanıyor, konseyde görüşülüp onaylanıyor. evet Ege Ü. Tıp Fak. Farmakoloji AbD 1990lı yılların başında Yüzyüze görüşme ve yazılı rapor hazırlama, maalesef artık yapmıyorlar Kısa bir süre yapılmış Dokuz Eylül Ü. Tıp Fak. Farmakoloji AbD Yüzyüze görüşme, haftanın iki günü, rapor öğretim üyesi tarafından hazırlanıyor, online sisteme yükleniyor. Takip yapılmıyor, bir ara yapılmış. İzmir Katip Çelebi Ü. Tıp Fak. Farmakoloji AbD Eskiden yapılabiliyordu şu an maalesef Marmara Ü. Tıp Fak. Farmakoloji AbD Yüzyüze görüşme, rapor hazırlanıyor, online sisteme yükleniyor. evet TürkTEDAM (443 internet aracılı, 1667 UZEM) Mayıstan beri sadece telefonla- UZEM İnternet üzerinden danışmanlık hizmeti, gerekirse yazılı rapor, ayrıca UZEM’e danışılan akut zehirlnemlerden gebelik döneminde olanlar İstenildiği şekilde değil

55 Teratojenite hizmeti veren bölüm 2012 yılı vaka sayısı2013 yılı vaka sayısıHizmet şekliTakip Pamukkale Ü. Tıp Fak. Farmakoloji AbD ’den beri, yüzyüze görüşme, rapor hazırlanıyor. hayır Celal bayar Ü. Tıp Fak. Farmakoloji AbD Yüzyüze görüşme, rapor hazırlanıyorhayır Çanakkale 18 Mart Ü. Tıp Fak. Farmakoloji AbD 1614 Yüzyüze görüşme, rapor hazırlanıyor hayır İstanbul Ü. Tıp Fak. Farmakoloji AbD 56 Yüzyüze görüşme, rapor hazırlanıyor hayır Adnan Menderes Ü. Tıp Fak. Farmakoloji AbD Haftada 1-2 Yüzyüze görüşme, rapor hazırlanıyorhayır Şifa Ü. Tıp Fak. Farmakoloji AbD --3Yüzyüze görüşme, rapor hazırlanıyor Muğla Sıtkı Koçman Ü. Tıp Fak. Farmakoloji 3Yüzyüze görüşme, rapor hazırlanıyorhayır Fırat Ü. Tıp Fak. Farmakoloji Abd 2Yüzyüze görüşme, rapor hazırlanıyorhayır Tokat Ü. Tıp Fakültesi Farmakoloji AbD 1Yüzyüze görüşme, rapor hazırlanıyorhayır

56 SORU KAYIT İzlenen yol BİLGİ BANKASI Güncel araştırmalar Pubmed, internet Etkileşimler Sonuç RAPOR 48 saat içinde İzlem 1 aylıkken Öykü Derlemeler, Makaleler RİSK DEĞERLENDİRME

57 Prekonsepsiyonel Bakı – Kronik hastalık varsa planlanmış gebelik – Risk azaltmada folik asit ve gebelikten belli süre korunma – 1. trimesterde ilaç kullanımından kaçın Kullanım zorunlu ise – Teratojenite ve diğer olumsuz etkilerini kontrol et – Gebelikte yaygın kullanılan ve risk grubuna(A,B Grubu) göre tercih – Etkin minimum dozda kullanım İlaç hakkında yeterli veri olmaması güvenilir anlamına gelmez Riskli ilaç kullanımı varsa danışmanlık Prekonsepsiyonel Bakı – Kronik hastalık varsa planlanmış gebelik – Risk azaltmada folik asit ve gebelikten belli süre korunma – 1. trimesterde ilaç kullanımından kaçın Kullanım zorunlu ise – Teratojenite ve diğer olumsuz etkilerini kontrol et – Gebelikte yaygın kullanılan ve risk grubuna(A,B Grubu) göre tercih – Etkin minimum dozda kullanım İlaç hakkında yeterli veri olmaması güvenilir anlamına gelmez Riskli ilaç kullanımı varsa danışmanlık


"Dr. A. Özgür Yeniel Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum AD Dr. A. Özgür Yeniel Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları." indir ppt

Benzer bir sunumlar


Google Reklamları