Sunum yükleniyor. Lütfen bekleyiniz

Sunum yükleniyor. Lütfen bekleyiniz

SEPSİS TANIM ve PATOGENEZ Prof. Dr. Uğur ORAL.

Benzer bir sunumlar


... konulu sunumlar: "SEPSİS TANIM ve PATOGENEZ Prof. Dr. Uğur ORAL."— Sunum transkripti:

1 SEPSİS TANIM ve PATOGENEZ Prof. Dr. Uğur ORAL

2

3

4

5

6 Sepsis Eski Yunanda; Doku parçalanması ile karakterize bir olay olarak tanımlanır. 19. Yüzyılın başlarında; Bakteri tanımından sonra; dokunun mikroorganizmalar tarafından işgali ile eş anlamlı olarak algılanmaya başlanmıştır. Günümüzde ise ; Konağın yanıtının ön planda olduğu şekilde tanımlar yapılmaya çalışılmaktadır.

7 1980’lerde Sepsis 1980’li yılların başlarında tanımlar üzerinde belirli konsensüs sağlanamamıştır; 1.Erken dönem ölümlerinin çok fazla olması, 2.Sepsis veya septik şok gelişmeden destek tedavilerinin kullanımının henüz yerleşmemiş olması, 3.Sepsis tanımı yerine gram negatif bakteriyemi tanımının ön planda olması, 4.Epidemiyolojik çalışmaların yetersizliğinin günümüze oranla daha fazla olması söz konusuydu.

8 1. Sepsiste konağın pasif olmadığı, 2. Endojen inflamatuar medyatörlerin organ hasarlanmasındaki rolleri, 3. Noninfeksiyöz tetiklenmelerle de aynı inflamatuar yanıtın ortaya çıkabildiği, 4. İnfeksiyon eradike edilse bile klinik yanıtın sürebildiği ortaya konmuştur. 1990’ların Başında Sepsis

9 1986’da Marshall tarafından sepsiste multi-organ yetmezliğine gidişte gastrointestinal kanalın rolü önemsenmiş, 1990’da ise infeksiyonun değil, sepsiste konak yanıtının sonucu belirlediği ilk kez ileri sürülmüştür. 1990’ların başında Bone, Sibbald ve Sprung tarafından terminolojide konsensüs sağlanması için yoğun çalışmalar başlatılmıştır.

10 Konsensüs Konferansı; 1991 Septisemi, sepsis sendrom ve refrakter şok tanımları sonlandırılmıştır. Sistemik inflamatuar yanıt sendromu (SIRS); Sepsis, Şiddetli sepsis, Septik şok tanımlanmıştır. ACCP: American College of Physicians Bone et al. Chest. 1992;101:1644 SCCM: Society of Critical Care Medicine

11 ACCP/SCCM Konsensus Tanımları EnfeksiyonSIRS Sepsis Ağır Sepsis SIRS: Konağa hasar veren tetikleyici bir olaya bağlı olarak aktifleşen anormal, genel bir inflamatuar yanıttır. Aşağıdakilerden  2 bulgunun saptanmasııyla tanımlanan klinik yanıt : Ateş  38°C veya  36°C Kalp hızı  90 atım/dk Solunum hızı  20/dk Lökosit sayısı  12,000/mL veya  4,000/mL veya >10% immatur nötrofiller ACCP: American College of Chest Physicians Bone et al. Chest. 1992;101:1644 SCCM: Society of Critical Care Medicine

12 ACCP/SCCM Konsensus Tanımları EnfeksiyonSIRS Sepsis Ağır Sepsis SIRS: Aşağıdakilerden  2 ‘nin bulunmasıyla tanımlanan klinik yanıt : Ateş  38°C veya  36°C Kalp hızı  90 atım/dk Solunum hızı  20/dk Lökosit sayısı  12,000/mL veya  4,000/mL veya >10% immatur nötrofiller Sepsis: Bilinen ya da Şüphelenilen enfeksiyon varlığı + İki veya daha fazla SIRS kriteri varlığı ACCP: American College of Chest Physicians Bone et al. Chest. 1992;101:1644 SCCM: Society of Critical Care Medicine

13 Klinik Bulgular Açıklanamayan taşikardi Açıklanamayan takipne Periferik vazodilatasyon belirtileri Ateş / hipotermi Açıklanamayan şok hali Mental durum değişiklikleri

14 Invaziv hemodinamik ve laboratuar bulguları Düşük SVR Artmış kardiyak debi Artmış oksijen tüketimi Lökositoz / nötropeni Açıklanamayan laktik asidoz Renal ve karaciğer fonksiyon testlerinin bozukluğu Trombositopeni / DIC Artmış prokalsitonin düzeyi Artmış sitokin, CRP düzeyi

15 ACCP/SCCM Konsensus Tanımları EnfeksiyonSIRS Sepsis Ağır Sepsis Heterojen hasta popülasyonu Öngörülemeyen hastalık seyri Yüksek mortalite oranları Tam açıklanamamış etyoloji ve patogenez ile karakterizedir. Wheeler and Bernard. N Engl J Med. 1999;340:207.

16 ACCP/SCCM Konsensus Tanımları EnfeksiyonSIRS Sepsis Ağır Sepsis Bone et al. Chest. 1992;101:1644 Ağır Sepsis: Sepsisle birlikte aşağıdaki sistemlerden  1’inde görülen organ fonksiyon bozukluğu ile birlikte Kardiovasküler (hipotansiyon veya hipoperfüzyon ) Renal ( Oliguri) Respiratuar Sıvı/vazopressör tedavisine Hepatik dirençli hipotansiyon SAB < 90mmHg Hematolojik Santral Sinir Sistemi(mental değişiklikler) Açıklanamayan metabolik asidoz Septik Şok

17 MODS (Multi-organ Dysfunction Syndrome) Genellikle sepsis ve septik şokun ileri dönemlerinde karşılaşılan mortalitesi oldukça yüksek bir klinik tablodur. Organ sistemlerinde yetmezliklerin görüldüğü, homeostazisin sürdürülmesi için destek ve diğer tedavilere gereksinim gösteren bir sendromdur.

18 Bugüne kadar geçerliliği olan konsensüs her ne kadar sepsis tanısının konulmasında yol gösterici olmuşsa da; sepsis gelişiminde premorbid faktörlerin etkinliği, hastalığın evrelendirilmesi ve her evre için tedavi protokolleri geliştirme ve tedaviye yanıtı izleme açısından, klinik olarak yararlı bir evreleme sisteminin geliştirilmesi yönünde de çalışmalar yapılmıştır. Günümüzde Sepsis

19 2001 yılında yapılan “International Sepsis Definition Conference”da sepsisin kanser ile benzer yanları (yayılım, yüksek mortalite, tıbbi ve cerrahi tekniklerle tedavi, hücresel düzeyde kompleks bozukluk olma gibi) göz önüne alınarak sepsis bir kanser analoğu gibi düşünülmüş ve TNM evreleme sisteminden yola çıkılarak PIRO konsepti ortaya atılmıştır.

20 P -Predisposition I-I nfection R- Response O- Organ dysfunction PIRO

21 P- Predispozisyon Predispozan faktörlerin sepsisin prognozunda rolü oldukça önemlidir. Bu faktörler arasında; Genetik faktörler Cerrahi girişim geçirmiş hastalar İnvaziv monitorizasyon Immunsupresif veya steroid tedavisi alan hastalar Malignensi Travma geçirmiş hastalar Çok genç (yenidoğan) ve çok yaşlı hastalar Gr (–) infeksiyonlar Mantar infeksiyonları

22 I-İnfeksiyon İnfeksiyonun tipi İnfeksiyonun yeri İnfeksiyonun yaygınlığı İnfeksiyonun tedavi şekli İnfeksiyonun tedavi hızı Tedavide kullanılan antibiyotikler

23 R-”Response” (Yanıt) Sepsiste klinik bulgular ve hastalığın prognozu, infeksiyona konak yanıtının sonucudur. Bu nedenle günümüzde sepsis tedavisi, enfeksiyon etkeninden çok konak yanıtına yöneliktir. Hastalığın evrelendirilmesinde de bu yanıt sonucu oluşan bir takım biomarkerlerın kullanılması önerilmektedir.

24 TNM sisteminde olduğu gibi sepsiste organ disfonksiyonunun varlığı kanserde uzak organ metastazına eşdeğerdir. O- “Organ Dysfunction”

25 PIRO sistemi sepsisin sınıflandırılmasında uygulanması gereken bir model olmaktan çok; gelecek araştırmalar için önerilmiş olan, üzerinde çalışılması, ileri araştırmalar yapılması gereken yararlı bir modeldir. Crit Care 2003;7:260-64

26 Epidemiyoloji Son 20 yılda sepsis insidansı % 140 oranında artmış ve yılda arası vaka bildirilmektedir. Yıllık insidans vakada 1 iken, yıllık artış oranı % 9 olarak saptanmıştır. Martin GS, Mannino DM, Eaton S, Moss M. The epidemiology of sepsis in the United States from 1979 through N Engl J Med 2003; 348:

27 Etyoloji Annane D, Bellissant E, Cavaillon J-M. Septic shock. Lancet 2005; 365:

28 Sepsiste Patofizyoloji Sepsis ve MODS immunsupresyon zemininde gelişmekte, ancak klinik tabloda en büyük hasar infeksiyona organizmanın verdiği abartılı yanıt sonucu ortaya çıkmaktadır. Bu nedenle, sepsis patogenezinde, patojen mikroorganizmalar ve doğal immun sistemin komponentleri arasındaki etkileşimleri incelemek gerekir.

29 Sepsis Patofizyolojisi İmmunoloji Sitokin Fırtınası İnflamasyon koagülasyon ilişkisi Apoptozis immun yetmezlik ilişkisi Apoptozis organ yetmezlikleri ilişkisi Mitokondrial disfonksiyon

30 Günümüzde hastaların immunolojik durumlarını içeren bir terminoloji sepsis tanımında yer almamasına karşın, son gelişmeler immuno-inflamatuar durumu kapsayan tanımların terminolojiye girmesi yönündedir. PIRO konsepti de bunun ilk adımı olarak değerlendirilebilir. Aslında Bone’un 1990’larda öne sürdüğü CARS güncelliğini yeniden kazanmaya başlamıştır. CARS’daki; - Makrofaj deaktivasyonu - Antijen sunumundaki azalma - T hücre anerjisi - Th 2’ye shift sepsiste apoptozis konusu ile daha da aydınlığa kavuşmuştur. Bu noktada inflamasyonla birlikte doğal (doğmalık) ve kazanılmış immunitenin önemi ön plana çıkmaktadır. Sepsiste İmmunoloji

31 Doğal İmmunite İnfeksiyon ve doku hasarlanmasına karşı hazır- çabuk yanıttır. Adaptasyon özelliği içermez. Hücresel reseptörler/salıverilen proteinler üzerine kuruludur. Akut faz proteinleri, lokal inflamasyon ve mikroorganizmanın büyümesini önlemeye yönelik konak değişiklikleri doğal immunitenin birer parçasıdırlar.

32 Doğal İmmunitenin İşlevleri 1.Mikroorganizmanın patojenitesinin azaltılması 2.Mikroorganizmanın büyümesinin / invazyonunun geciktirilmesi 3.Konak yanıtının bakteriyel infeksiyonun eliminasyonuna yönlendirilmesi 4.Konak yanıtını kazanılmış immun yanıt devreye girene, güçleninceye kadar korumaya yönlendirmek

33 Doğal İmmunitede Rol Alan Hücreler Dendritik hücreleri (DC) Nötrofil Monosit “Natural killer”lar (NK) Makrofajlar

34 Doğal immun sistemin mikrobiyal invazyon dışında hücresel hasarlanma, hipo/hipertermi ve iskemi/reperfüzyon (I/R) hasarlanması gibi homeostazisin bozulduğu endojen sinyallerle de aktive olup devreye girebildiği son dönemde tanımlanmıştır. Doğal immun sistemin aktivasyonu yabancı / infeksiyöz ajan yerine “tehlike” içeren durumların yani stresin veya hücre hasarının endojen sinyalleri ile de başlayabilmektedir. Serbest oksijen/nitrojen türevleri gibi “tehlike” sinyalleri, DNA bileşenleri, nekrotik hücrelerin hepsi antijen sunan hücreleri (APC) aktive ederler ve APC doğal immun yanıtı başlatmaktadır.

35 Günümüzde sepsiste erken dönemde mekanik ventilasyon da dahil olmak üzere kullanılan resüstasyon rejimlerinin başarısı sonucu proinflamatuar vuru geçiştirilmekte ve izleyen dönemde çok uzun süreli primer immunsupresyon ve CARS kriterleri ile yüz yüze kalmamız söz konusudur.

36 Genel Karakteristikler Plazmadaki Olası “Marker”lar Makrofaj deaktivasyonu IL-10 : saptanabilir oranlarda Antijen prezentasyonunda azalma IL-1ra > 1500 pg/ml T hücre anerjisi sTNF-R1 (p55) > 1500 pg/ml CD4 hücrenin Th2 yanıtına shifti sTNF-R2 (p75) > 1500 pg/ml Anti-inflamatuar sitokinlerin upregülasyonu PBMC HLA-DR< % 30 Immunsupresyon CARS’da gözlenen karakteristik özellikler

37 Sepsiste İmmun Sistem Yetmezliğine Yol Açan Olası Mekanizmalar İnflamatuar (Th1) yanıttan antiinflamatuar yanıta (Th2) shift Anerji Apoptosis nedeniyle CD4 T hücreleri, B hücreleri ve dendritik hücrelerin kaybı Makrofajlarda MHC Class II ekspresyonunun azalması Apoptotik hücrelerin immunsupresif etkileri

38 Hücreler arası “SİNYAL İLETİ”ye dikkat çekmiş ve Hotchkiss RS, Karl IE. The pathophysiology and treatment of sepsis. N Engl J Med 2003; 348 (2): İmmunsupresyonun sepsiste kompanzatuar değil primer yanıt olduğunu ileri sürmüşlerdir.

39 PG G 2 (PG H 2 ) Hücre Membranı Fosfolipidleri Lökotrienler LT A 4 LT B 4 LT C 4 LT D 4 LT E 4 Fosfolipaz A 2, C, D Araşidonik asit Lipooksijenaz Siklooksijenaz PG D 2 PG F 2a PG E 2 PG I 2 Monooksijenaz (Sitokrom P 450 ) Ca ++ mobilizasyonu Na-K transportunda değişiklikler

40 İnfeksiyon, Mikrobiyal Toksinler (endotoksin, hücre duvarı fragmanları) TNF, IL-1, IL-6 PROİNFLAMATUARANTİ-İNFLAMATUAR SIRS CARS Ağır Sepsis veya Septik Şok MODS Ölüm (% 30-50)

41 ProinflamatuarAnti-inflamatuar İnflamasyonun tetiklenmesi Lökosit adezyonu Araşidonik asit metabolitlerinin aktivasyonu Kompleman aktivasyonu Nötrofil kemotaksisi Koagülasyonun tetiklenmesi Doku faktörünün artışı Membran koagülanlarının artışı Anti-koagülan aktivitenin inhibisyonu Trombomodulin azalması P-antitripsin artışı Fibrinolizisin inhibisyonu PAI-1 artışı İnflamasyonun inhibisyonu TNF inhibisyonu Akut faz reaktanlarının güçlendirilmesi İmmunglobulinlerin arttırılması T lenfosit fonksiyonlarının baskılanması Makrofaj fonksiyonlarının baskılanması Koagülasyonun inhibisyonu Sitokinler tarafından koagülasyonun aktivasyonunun baskılanması

42

43 Gram-negatif bakteri ve Endotoksin molekülü

44 Üç-boyutlu Yapı

45

46 CD14 LPS ve Gram-negatif Bakteriye Konak YanıtıLPS-LBP kompleksi kompleksi LBP LPS Makrofaj / Epitel CD14 TLR4 TLR4 Sinyal MD-2

47 “Toll Like Receptors” (TLRs) İmmun sistemde TLRs aracılığıyla hücreler mikroorganizmaları tanırlar ve doğal immun yanıtı başlatırlar. TLR4 genindeki mutasyonlar endotoksine karşı direnç gelişimine yol açmaktadır. Sepsiste vital organlarda TLR2 ve TLR4 ekspresyonları değişmektedir. Poltorak A, et al. Science 1998; 282: Arbour NC, et al. Nat Genet 2000; 25: Cristofaro P, Opal SM. Expert Opin Ther Targets Oct;7(5): Kimoto M, et al. Scand J Infect Dis. 2003;35(9): Yao YM, et al. Zhongguo Wei Zhong Bing Ji Jiu Yi Xue Nov;15(11):

48 Opal SM, Glück T. Crit Care Med 2003; 31(1): S57-S64

49 Flagellin TLR-5 üzerinden doğal immun yanıtı uyaran bakteri “flagella”sının monomerik proteinidir. LPS’den daha güçlü bir inflamatuar uyarandır. LPS ile hücredeki farklı reseptörlere etki ederek farklı yanıtlara yol açarlar. FlagellinTLR5 LPSTLR4 Hayashi F et al. Nature 2001.

50 Opal SM, Glück T. Crit Care Med 2003; 31(1): S57-S64

51 Nükleer Faktör kappa-B İnflamatuar medyatörlerin gen ekspresyonunda gerekli olan redoks duyarlı bir transkripsiyon faktörüdür. Sepsiste nötrofiller, endotel, alveol epitelinde NF-kB aktivasyonu ve mortaliteyle ilişkisi gösterilmiştir. Blackwell TS, et al. J Immunol 1996; 157: Bohrer H, et al. Role of NF-  B in the mortality of sepsis. J Clin Invest 1997;100: 972-5

52 Sitokin Fırtınası Sitokinler etkilerini sadece sistemik dolaşıma karışarak değil, direkt hücre-hücre ilişkisi ile ve çok küçük konsantrasyonlarda da ortaya koymaktadırlar. Sepsiste doğal immun yanıtın kontrolsüz bir şekilde aktivasyonu ile makrofaj, endotel ve epitel hücrelerinin lipopolisakkarit (LPS) veya metillenmemiş CpG DNA fragmanları gibi bakteriyel ürünleri spesifik reseptörleriyle tanımaları sitokin kaskatının tetiklenmesiyle (TNF- , IL-1, IL-12, IL-18, IFN- , IL-6 ve IL-8 salıverilmesi gibi) sonuçlanmaktadır.

53 Opal SM, Glück T. Crit Care Med 2003; 31(1): S57-S64

54 “High mobility group box 1 (HMGB-1)” Sepsis patofizyolojisinde geç etki eden, lethal gücü yüksek mediatör olarak tanımlanmıştır. Endotoksin infüzyonundan st sonra ölçülebildiği ve uzun süre yüksek düzeylerde kaldığı, LPS’ye eşdeğer sitokin ekspresyonunu tetiklediği saptanmıştır. Wang H, et al. HMGB1 as a late mediator of lethal systemic inflammation. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164(10 Pt 1): Sappington PL, et al. HMGB1 B box increases the permeability of Caco-2 enterocytic monolayers and impairs intestinal barrier function in mice. Gastroenterology 2002; 123: Czura CJ, et al. J Infect Dis Jun 15;187 Suppl 2:S391-6.

55 Ölüm HMGB1 SaatlerGünler LPS Wang et al, Am J Respir Crit Care Med 2001 IL-1 TNF

56 “High mobility group box 1” Anti-HMGB1 antikorlarının, endotoksemide 24 saat sonra uygulandıklarında bile lethal inflamasyondan koruduğu saptanmıştır. Ulloa L, et al. Ethyl pyruvate prevents lethality in mice with established lethal sepsis and systemic inflammation. Proc Natl Acad Sci USA 2002; 99: Czura CJ, Tracey KJ. Targeting high mobility group box 1 as a late acting mediator of inflammation. Crit Care Med 2003; 31: S46-S50. Yang H, et al. Reversing established sepsis with antagonists of endogenous HMGB-1. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004;101(1): Wang H, et al. J Intern Med. 2004;255(3):

57 Sepsiste indüklenen Koagülasyon Kaskadı Sepsiste koagülasyon kaskadı tetiklenmekte; aktive protein C anti-trombin III doku plazminojen yolağı inhibitörünün göreceli olarak azalmalarıyla trombin aktivasyonu ve koagülasyona yatkınlık gelişmektedir. Bunun sonucunda mikrosirkülasyon düzeyinde bozulmalar karşımıza çıkmaktadır.

58 Sepsiste indüklenen Koagülasyon Kaskadı

59 İnflamasyon-Koagülasyon İlişkisi Endotel-bağımlı vasküler relaksasyon bozulur Endotel-bağımlı antiadhesiv özellikler kaybolur Endotel-bağımlı koagülasyon modülasyonu bozulur Koagülasyon aktivasyonu-bağımlı endotel hasarlanması Endotel Hücre Disfonksiyonu

60 Apoptozis İlk kez 1972’de programlanmış hücre ölümü olarak Kerr&Wyllie tarafından tanımlanmıştır. Uyaranları arasında doğal ve patolojik faktörler vardır. Enerji bağımlı, nekrozdan farklı bir ölüm tipidir. Doku “turnover”ı ve immun sistem homoestazisi için fizyolojide gereklidir.

61 Apoptoziste İki Ana Yolak Mitokondrial yolak IL-1, IL-6 gibi sitokinler Büyüme faktörleri Ölüm reseptörleri aracılı yolak TNF

62 Ayala A, et al. Int J Biochem & Cell Biol 2003; 35; 7-15.

63 Sepsis Sonrası Otopsi Sonuçları Sadece iki tip hücrede apoptosis ile ölüm Lenfositler İntestinal epitel hücreleri Hızlı “turnover”a sahip hücrelerde görülen apoptozis sepsiste artmaktadır !! Hotchkiss RS, et al. Apoptotic cell death in patients with sepsis, shock and multiple organ dysfunction. Crit Care Med 1999; 27:

64

65 Sepsiste Hücre Düzeyinde Oksijenasyon Değişikliklerine İlişkin İki Temel Mekanizma 1.Rejyonel veya mikrovasküler düzeyde HİPOPERFÜZYON (splanknik…) 2.Mitokondrial fonksiyonların sinyal iletide rol alan nitrik oksit ve peroksinitrit gibi maddeler tarafından direkt olarak bozulması Ince C, Sinaasappel M. Microcirculatory oxygenation and shunting in sepsis and shock. Crit Care Med 1999; 27: Fink MP. Cytopathic hypoxia: Mitochondrial dysfunction as a mechanism contributing to organ dysfunction in sepsis. Crit Care Clin 2001; 17:

66 Sepsiste mitokondrial membran potansiyalleri ile apoptosis ilişkisi, Sepsiste NO-PARS yolağı ile intestinal epitel apoptozisi arasındaki ilişki, Sepsiste mitokondrial fonksiyonların bozulmasında nitrik oksit ve PARS yolağının rolü, Sepsiste mitokondrial fonksiyonlarla “mitochondrial permeability transition (MPT)” ilişkisi saptanmıştır. Adrie C, et al. Mitochondrial membrane potential and apoptosis peripheral blood monocytes in severe human sepsis. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164: Cinel I & Oral U. The role of poly (ADP-ribose) synthetase inhibition in preventing endotoxemia-induced intestinal epithelial apoptosis. Pharm Res 2002; 46(2): Boulos M,et al. Impaired mitochondrial function induced by serum from septic shock patients is attenuated by inhibition of NO synthase and poly(ADP-ribose) synthase. Crit Care Med 2003;31(2): Cinel I & Oral U. Cyclosporine A prevents peroxynitrite mediated mitochondrial dysfunction and intestinal apoptosis in the CLP-induced sepsis. Crit Care Med 2004;32(12)(Suppl 1):A 131.

67 Sonuç Günümüzde yukarıda anlatılanların ışığı altında sepsis patofizyolojisi ve patobiyolojisinin evrim geçirmekte olduğu düşünülebilir. Gerçekte sepsis kendi içinde de süreyle değişim göstermektedir (örneğin tek bir bireyde zaman dilimleri içinde değişim gibi). İnflamatuar uyarıyla gelişen immun aşırı yanıtlılık halinin inatçı ımmunsupresyona geçişi, hücrelerin o an içinde bulundukları ortamda sinyal iletilerine verdikleri yanıtlara bağlıdır.

68 Sonuç Gelinen noktada, sepsis karşımıza hücre içi sinyal ileti mekanizmalarının aydınlatılmasıyla, hücresel düzeyde çalışmalarla çözülebilecek bir klinik tablo olarak çıkmaktadır.

69 GATA Reanimasyon Ünitesi’nin başarılı olması Yoğun Bakım tıbbı adına önemli bir gelişme niteliği taşımaktadır. Bundan böyle önemli başarılara imza atacaktır…


"SEPSİS TANIM ve PATOGENEZ Prof. Dr. Uğur ORAL." indir ppt

Benzer bir sunumlar


Google Reklamları