Sunum yükleniyor. Lütfen bekleyiniz

Sunum yükleniyor. Lütfen bekleyiniz

G ÜNCEL İ MMUNOSUPRESİFMMUNOSUPRESİF U YGULAMALAR UZM. DR. İBRAHİM AKDAĞ.

Benzer bir sunumlar


... konulu sunumlar: "G ÜNCEL İ MMUNOSUPRESİFMMUNOSUPRESİF U YGULAMALAR UZM. DR. İBRAHİM AKDAĞ."— Sunum transkripti:

1 G ÜNCEL İ MMUNOSUPRESİFMMUNOSUPRESİF U YGULAMALAR UZM. DR. İBRAHİM AKDAĞ

2 Transplantasyon Alıcının grafta immün yanıtı Rejeksion

3 Non- İmmunolojik Üriner Komplikasyon Vasküler Komplikasyon İlaç Toksisitesi Erken Allograft Disfonksiyon ATN İmmunolojik RejeksiyonHiperakut Akselere Akut Rekürrent Glomerulonefrit De Nova Glomerulonefrit CMV İnduced Glomerulonefrit Üriner Obstrüksiyon; pıhtı, stenoz Üriner fistül Arteriyel, venöz tromboz ve stenoz Siklosporin, OKT3 Antibiyotik, antiviral, vb. *

4

5 Lysis Caspases Granule contents Perforin Granzymes A& R Granzymes Nuclear damage Chromatin cond. DNA cleavage PARP cleavage Lamin cleavage Fas ligand mRNA transcription Target cell A BC Other apoptotic stimuli CTL Fas FasL FaDD TCR GRAFT’ın TAHRİBİ

6 Kostimülatör Sinyal (II) Antijenik Sinyal (I) APC IL-2-R mAb Rapamisin MMF AZA FK506 CsA T Hücresi TCR  Ca 2+ NFAT Aktive kalsinörin Hücre Siklusu + IL-2 GEN UYARICISI De novo purin sentezi P M S G2 G1 Postreseptör Sinyal (III) IL-2 reseptörü OKT3 mAb NFAT CTLA-4-Ig

7

8 T HÜCRESİ APC B7 CD2 CD3 CTLA4 CD2B LFA1CD4/B TCR MHC CD4B/LF A3 ICAM1/2

9 İndüksiyon tedavisi İdame immunosupresyon Akut rejeksiyon atağının tedavisi Renal Transplantasyonda immunsupresyon

10 AZA + PRD (konvansiyonel tedavi) Csa + PRD Tacrolimus + PRD MMF + PRD RAPA + PRD Kortizonsuz rejimler CsA + AZA Csa + MMF CsA + RAPA Tacrolimus + AZA Tacrolimus + MMF Tacrolimus + AZA RAPA + MMF İKİLİ TEDAVİ REJİMLERİ

11 CsA + AZA + PRD Csa + MMF + PRD CsA + RAPA + PRD Tacrolimus + MMF + PRD MMF + RAPA + PRD ÜÇLÜ TEDAVİ REJİMLERİ

12  Akut rejeksiyon, indüksiyon ve idame tedavisi  Etkinliklerine eş toksisiteleri  Merkezler arasında protokol farklılıkları  Özellikle erken dönemde aşırı doz kullanma Hricik et al. Transplantation 1994, 57, 979 GLUKOKORTİKOİDLER

13  Monosit ve makrofajların IL-1 salgılamasını suprese ederler  Aktive lenfositlerin G1 fazından S fazına geçişini engellerler  Monosit, makrofaj ve PNL’lerin migrasyon ve fagositoz yeteneğini inhibe ederler  Lenfositlerin ekstra vasküler kompartmana itilmelerine neden olurlar KORTİKOSTEROİDLER

14 KORTİKOSTEROİDLERİN YAN ETKİLERİ  Büyüme geriliği  Kemik avasküler nekrozu  Osteopeni  Artan enfeksiyon riski  Geçiken yara iyileşmesi  Katararakt  Hiperglisemi  Trunkal obezite  Aydede yüz  Bufalo boyun

15 KORTİKOSTEROİDLERİN YAN ETKİLERİ  Hiperglisemi, DM  Hiperlipidemi  Sodyum ve su tutulması  Hipertansiyon  Hipopotasemi  Osteoporoz  Aseptik nekrozlar  Steroid myopatisi  Derinin incelmesi ve frajilleşmesi  Ekimoz ve peteşiler  Strialar  Yüzde eritem, akne, kıllanma  Yara iyileşmesinde gecikme

16 Kardiyovasküler hastalık (önemli mortalite riski)  Avantajları: Daha düşük kan basıncı Daha iyi diyabet kontrolü Daha düşük kolesterol seviyeleri  Dezavantajları: Akut rejeksiyon riski artışı Graft fonksiyonunda yüksek oranda bozulma Tüm graft survisinde azalma Radcliffe et al. Lancet 1996, 348, 643 GLUKOKORTİKOİDLERİN TEDAVİDEN ÇEKİLMESİ

17 Vanrenterghem Y. Transplant Proceedings 1999; 31: 7 Araştırıcı Hasta sayısı İş Rejimi Steroid Kesilme Zamanı Takip Süresi Rejeksiyon (%) Grewel et al27FK / MMF1 hafta7.4 ay17 Grinyo et al26CsA / MMF17 ay10 ay0 Kupin et al19Neoral / MMF9 ay24 ay5 Budde et al25CsA / MMF10,3 ay11 ay0 Vanrenterghem252CsA / MMF3 ay12 ay4 Yeni İmmunsupresif İlaç Kulanımında Steroid Tedavinin Sonlandırılması

18 Yüksek graft yetmezliği riski Artmış akut rejeksiyon hızı  Transplantasyondan sonra ilk 6 ay içinde kesilmemelidir  Yeterli alternatif immunosupresyon şarttır  Erken steroid kesilmesi; posterior polar katarakt, avasküler kemik nekrozu veya osteoporoz gibi komplikasyonların riskini azaltmaz 20 KS Kesilme Çalışmasının Meta-analizi Kasiske et al. J Am Soc Nephrol 2000; 11: 1910 Gomez et al. Transplant Proc 2001; 33: 3263

19 Glukokortikoidlerin tedaviden çekilmesinden yarar görebilecek gruplar Kardiyovasküler hastalık riski artmış olanlar Kemik kitlesi azalmış olanlar (özellikle yaşlı kadınlar) Diyabetik olanlar İnfeksiyon riski olanlar Zarar görebilecek gruplar Donor - alıcı missmatch olanlar İki ve daha fazla transplant olanlar Bozulmuş graft fonksiyonlular GLUKOKORTİKOİDLERİN TEDAVİDEN ÇEKİLMESİ

20  Purin antimetabolitidir Denovo purin sentezini inhibe eder  DNA sentezini engelleyerek lenfositlerin proliferasyon ve birçok fonksiyonunu inhibe eder  Sadece S fazına spesifik sitolitik etkisi vardır  NK aktivitesini, antikor yapımını, hücresel immun yanıtı baskılar AZATHİOPRİN (AZA)

21  Siklosporin öncesi steroidlerle beraber indüksiyon ve idame tedavilerinde yaygın kullanıldılar  Çoğunda uzun süreli graft fonksiyonu sağladılar  Akut rejeksiyon tedavisinde yararsızdırlar  Belfast deneyimi: AZA + düşük doz steroid, 350 ilk kadaverik graftın %45’inde yıl iyi fonksiyone graft McGeown. Clinical Transplants 1996: 265 AZATHİOPRİN (AZA)

22  En büyük dezavantajı tek başına yetersiz olmasıdır  Steroid kesildikten sonra CsA veya tacrolimus ile kombine kullanılabilir  MMF ile AZA’dan daha iyi graft fonksiyonu ve survi başarılabilir  Daha az pahalıdır AZATHİOPRİN (AZA)

23  Kemik iliği supresyonu: Lökopeni (sık) Trombositopeni  Hepatotoksisite  Alopesi  Gastrointestinal toksisite, pankreatitis  Ürtiker, makulopapuler rash  İnfeksiyonlar (özellikle varicella ve herpes simplex)  Kanser riskinde artış  Allopurinol ile beraber kullanılmamalıdır. !! AZATHİOPRİN (AZA) YAN ETKİLERİ

24 IL-2 gen aktivasyonunun inh. T ve B hücre proliferasyonu inh.  Nefrotoksisite  Hepatotoksisite  Nörotoksisite  Hiperlipidemi  Hiperürisemi  Glukoz intoleransı  Hirsutismus  Gingiva hiperplazisi  Hiperpotasemi  Metabolik asidoz  Hemolitik üremik sendrom  İnfeksiyon ve tümör riski Kalsinörin  Ca-kalm. bağımlı fosfataz  Normalde inaktif İmmunolojik uyarı  Sitozolik Ca artar  Aktif kalsinörin  NF-AT-(P)  NF-AT CYCLOSPORİN-A

25 Takrolimus ve Siklosporin’in Moleküler Etki Mekanizması

26 Orijinal formulasyon (Sandimmune) Klinik kullanımındaki Dezavantajlar  Belirsiz biyoyararlanım  Dar terapötik aralık  Kompleks farmakodinamik ve farmakokinetik etkileşim  Önemli intrensek toksisite  Yeni mikroemülsiyon formulasyonu (Neoral)  Sandimmune’dan Neoral’e dönüşüm %16 doz azaltımı Noble. Drugs 1995; 50: 924 SİKLOSPORİN

27  Tek başına veya prednisone, AZA, MMF ve Sirolimus ile kombine kulanılmaktadır (2’li/3’lü)  Monoterapi fazla yaygın değildir İtalya’da çok merkezli randomize bir çalışma 354 kadaverik RTx Tek başına CsA / ikili / üçlü tedavi  Anlamlı akut rejeksiyon  Kreatinin klerensleri hafif daha düşük  4 yıllık hasta ve graft survileri benzer  Akut rejeksiyonsuz hastalarda monoterapi ile KS’lere bağlı yan etki olmaksızın iyi sonuçlar SİKLOSPORİN

28 İlaç fiyatı, istenmeyen yüksek yan etki insidansı, progresif renal yetmezlik riski (3 ay ile 2 yıl) Colloborative study group Post-Tx ilk yıl CsA kesilenlerde devam edenlere göre 5 yıllık graft survisi %11 daha düşük Tüm çalışmaların metaanalizi Kısa dönemde graft survisi farklı değil CsA kesilenlerde akut rejeksiyon riski anlamlı  SİKLOSPORİN’İN KESİLMESİ

29 1 yıllık canlı Tx olgularında CsA kesilmesi; Grup I: 12 haftadan daha uzun bir dönemde Grup II: Maddi nedenlerle 1 aydan kısa dönemde Grup I Grup II Akut rejeksiyon % 19 % 50 Graft yetmezliği ve ölüm % 18 % 52 Jha et al. Am J Kid Dis 2001 SİKLOSPORİN’in Kesilmesinin Graft ve Hasta Survisine Etkisi

30 Nakil sonrası süre (yıl) Kalsinörin nefrotoksisitesi (%) Nankivell BJ. et al. N. Engl. J. Med Zaman İçinde CNI Toksisitesi

31 Primer immunosupresif ve kurtarma ilacı  1 yıllık graft survisi > %90  Kronik rejeksiyon oranını   CsA’ya göre rejeksiyon sıklığı ve şiddeti daha az  Böbrek ve pankreas Tx’ında tacrolimus toksisitesi nedeniyle CsA’ya dönüş özellikle ilk 30 günde akut rejeksiyonu riskini  Spencer et al. Drugs 1997; 54: 925 TACROLİMUS

32 Son nokta:  Biyopsi kanıtlı akut rejeksiyon  Akut rejeksiyon (%19.6 vs %37.3, p<0.0001)  KS’e dirençli rejeksiyon (%9.4 vs %21, p<0.0001)  Tedaviler arasında yer değişikliği gerekliliği  Tacrolimus grubunda %0.3, Cy’de %10 (p<0.0001)  Renal fonksiyonda, graft ve hasta survilerinde yan etki sıklıklarında fark bulunmadı Pirsch et al. Transplantation 1997; 63: 977 TACROLİMUS & NEORAL 50 Avrupa merkezi (n: 560), 6 aylık çalışma 287 hasta Tac., 273 CsA mikroemülsiyon + AZA + KS

33  Refrakter rejeksiyonlu 169 hastada 30 aylık takipte % 74 kurtulma oranı bildirdi  Hastaların %85’inde önceden antilenfosit ajanlarla tedavi başarısız olmuştu  Akut komponenti olmayan kronik rejeksiyonlular dönüşümden yarar görmedi  Daha şiddetli histolojik rejeksiyon ve dönüşüm anında daha yüksek serum Cr’i olanlar daha zayıf cevap vermektedir Jordan et al. Transplantation 1997; 63: 223 TACROLİMUS & NEORAL Pittsburgh Grubu

34 Bunnapradist S. et al, Transplantation, 2003 CsA-TACROLİMUS Arasında Fark Var mı ? CsA-MMF (n)= 4,686) Tac-MMF (n)=2, Time post-transplant (years) Graft survival (%)

35 CsA- Tacrolimus Arasında Anlamlı Fark bulunamadı.

36 İnosin 5’-monofosfat dehidrogenaz enzimi (IMPDH)’nin inaktivasyonuyla pürin sentezi de novo yolunun inhibisyonu hücre proliferasyonunun S-fazı esnasında DNA sentezinin inhibisyonu ribozdan de novo yol guaninden emniyet yolu lenfositler Endotel hücreleri düz kas hücreleri fibroblastlar barsak epitel hücreleri nöronlar MYCOPHENOLATE MOFETİL ETKİ MEKANİZMASI

37 Primer immunosupresif ve kurtarma ilacı Akut Renal Allograft Rejeksiyonu Profilaksisi 3 yıllık randomize çift kör araştırmalar Son nokta: Biyopsi kanıtlı rejeksiyon, graft kaybı, ölüm, herhangi bir nedenle tedaviye cevapsızlık Avrupa MMF Cooperative Study Group US Renal Transplant MMF Study Group Tricontinental MMF Renal Transplant Study Group MYCOPHENOLATE MOFETİL

38 MMF ile Pivot Klinik Çalışmalar ABD Study Kıta Study 1996 Avrupa Study 1995 Merkez sayısı Transplant tipi 1. Kadavra1./2. Kadavra Eşlik eden tedavi CsA + KS MMF dozu 2/3 g Plasebo AZA Plasebo ATG EvetHayır

39 Transplantasyondan olaya kadar aylar Sağkalım (%) MMF 3 g MMF 2 g PLACEBO Yıllık Hasta Sağkalımı Tedavi Amacı-Avrupa

40 Transplantasyondan olaya kadar aylar 3 Yıllık Graft Sağkalımı Tedavi Amacı-Avrupa

41 3 Çalışmanın Sonuçları:  MMF ile tedavi başarısızlığı anlamlı   Rejeksiyon ataklarının tedavisinde KS kullanım sayısı ve ALG kullanımı   MMF 12 aylık dönemde akut rejeksiyon ataklarını   Graft survisi oranlarında hafif ama anlamsız düzelme MYCOPHENOLATE MOFETİL

42 Kronik Renal Transplant Rejeksiyonunda International MMF Study Group Sekonder sonucu 3 yıllık takip Graft survisi 3 g/g MMF% g/g MMF% 81.9 AZA% 80.2 MYCOPHENOLATE MOFETİL

43 66744 Renal Tx hastası (Ocak 1988-Haziran 1997) MMF kronik allograft yetmezliğinde %27  Ojo AO et al. Mycophenolate mofetil reduces late renal allograft loss independent of acute rejection. Transplantation 2000; 69: 2405 MMF Uzun Dönem Etkileri MMF AZA 4 yıllık hasta survisi % 91.4% 89.8 (p: 0.006)

44 Kontrol altında graft survisi AZA MMF p< Aylar Ojo AO et al. Transplantation 2000; 69: 2405 Mikofenolat Mofetil Uzun Dönem Etkileri

45 Akut Rejeksiyon Kurtarma Tedavisi: Refrakter akut renal allograft rejeksiyonu tedavisinde MMF (3 g/gün) (n: 77) / Yüksek doz KS (n: 73) MMF KS Ölüm/graft kaybı6. ay%14.3%26 (NS) 12. ay%18.2%31 (p<0.042) Biyopsi kanıtlı rejeksiyon ve tedavi yetersizliği %39%64.4 (p<0.001) Başka çok merkezli bir çalışmada: 75 refrakter hasta, uzun dönemde kurtarma başarısı %69 MYCOPHENOLATE MOFETİL

46  T lenfositleri için büyüme faktörü  Makrofajlar, B lenfositleri ve olgunlaşmamış timositler için uyarıcı,  Aktif hale gelmiş T hücrelerinden diğer pek çok lenfokinin salınmasını uyarıcı Harris WJ, Adair JR. Antibody Therapeutics, 1997 IL-2

47 Macrophage ACTIVATIONACTIVATION IL- 2 MHC II-Antigen/T-cell receptor Helper T Lymphocyte IL-2 receptor (High affinity) IL-2 Activated T Lymphocyte Siklosporin Takrolimus Basiliximab, Daclizumab Anti IL-2 Reseptör Antikorları Etki Mekanizmaları

48 1.  -zinciri (CD25) (Tac)  Aktivasyon antijeni  Aktif hücrelerde 2.  -zinciri (CD122)  İntraselüler sinyal iletisi  İstitahattaki hücrelerde 3.  -zinciri (CD132)  İntraselüler sinyal iletisi  İstitahattaki hücrelerde 3 komponenti var IL-2 RESEPTÖRÜ

49 YAKLAŞIM Tac taşıyan hücrelerin selektif tahribi veya inaktivasyonu (sadece aktive lenfositleri hedefler) ve süregelen immun yanıtları inhibe eder; ancak nonspesifik immüniteyi etkilemez

50  Kimerik  Humanize monoklonal antikorlar Bu teknolojide: IgG molekülünün Fareye ait Fab (antijen bağlayıcı) kısmı ile İnsana ait Fc (sabit) kısmı birleştiriliyor Genetik Mühendisliğinin Çözümü

51 Kimerik ve Humanize Monoklonal Antikorlar MMMMMMMMMMMM MMMMMMMMMMMM HHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHH HHHHHHHHHHHH MMMMMMMMMMMM MMMMMMMMMMMM MMMMMMMMMMMM MMMMMMMMMMMM MMHHMMHH MMHHMMHH MMHHMMHH MMHHMMHH HMHMHHHMHMHH HMHMHHHMHMHH HMHMHHHMHMHH HMHMHHHMHMHH M=Murine H=Human Humanized Antibody Chimeric Murine- Human Antibody Murine Antibody Variable Region Fc Region

52 2 çok merkezli, randomize, çift kör, kontrollü faz III çalışması tamamlandı Avrupa / Kanada Çalışması  21 merkezli, Basiliximab(n: 190), Kontrol (n: 186) 6 ay sonra biyopsi kanıtlı akut rejeksiyon %29.8 vs %44 Antikor tedavisi gerektiren KS’e dirençli ilk rejeksiyon atağı sıklığı%10 vs %23.1  İnfeksiyon ve diğer yan etkilerin sıklığı benzerdi Nashan et al. Lancet; 1997; 350: 1193 Basiliximab (Simulect)

53 US Çalışması  Diğerine benzer sonuçlar elde edildi  İlk rejeksiyon atağında azalmalar 6. ayda %35 vs % ayda %38 vs %55  KS dışında immunosupresyon artırımı ile tedavi edilen rejeksiyon atağı sıklığı daha azdı %25 vs %42 Basiliximab (Simulect)

54

55 Çok merkezli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü faz III çalışması tamamlandı  AZA + Prednisone + CsA (3’lü kombine tedavi)  İlk 6 ayda biyopsi kanıtlı akut rejeksiyon %22 vs %35  İlk rejeksiyon atağı süresi 73 g vs 30 g  Hasta başına ort. rejeksiyon atağı sayısı0.3 vs 0.6  Rejeksiyon için antilenfosit ajan gereken hasta sayısı %8 vs %14  Yan etkilerin sıklığı benzerdi Vincenti et al. N Engl J Med 1998; 338: 161 Daclizumab (Zenapax)

56  MMF + Prednisone + Daclizumab  Kalsinörin inhibitörsüz protokol  Prospektif, çok merkezli çalışma  50 hastanın sonuçları 13 hastada (%26) akut rejeksiyon Daclizumab (Zenapax)

57 25,7 39,6 p<0,0001 Plesebo (n=912) IL-2R-Ant. (n=904)  8 tane randomize kontrollü çalışma  6. ayda akut rejeksiyon insidansı Adu et al. BMJ 2003, 326; %

58 Property Daclizumab Simulect mAb TypeHumanizedChimeric Number of injections52 Dose1 mg/kg20 mg Regimen 5 Q2Week (0, 2, 4, 6, 8)2 (days 0,4) Efficacy (dual therapy)++++ Safety TolerabilityGoodGood Immunogenicity (anti-Id Ab) Low Low İndüksiyon Tedavisinde Kullanılan Anti-IL-2 Monoklonal Antikorları

59 IL-2 transcription Cyclosporine: Cyclophilin CYP CsA TCR Donor antigen Calcium-dependent pathway Activation Upregulation FKBP TAC NFAT Calcineurin Ribosomal proteins Translation initiation Cyclin-dependent kinases TOR FKBPSRL Activation Upregulation Proliferation Signal TAC: FKBP IL-2 production SİROLİMUS Etki Mekanizması

60 1997’de Faz III klinik çalışmalar Prospektif, randomize, çift kör bir çalışma Akut rejeksiyon profilaksisinde CsA ve KS rejimine AZA ile Sirolimus eklenmesi 38 merkezli, 719 hasta Tx sonrası 48 saat içinde Sirolimus ( 2 mg/g) / (5 mg/g) / AZA (2-3 mg/kg/g)  7 ayda akut rejeksiyon oranları %15 / %10 / %24  Viral infeksiyon sıklığı benzerdi Sirolimus (Rapamycin)

61  Hiperkolesterolemi  Hipertrigliseridemi  Trombositopeni  Hipokalemi  Artralji SİROLİMUS Yan Etkileri

62  İnsan T lenfositleri ile immunize edilmiş hayvanlardan elde edilirler  Primer olarak lenfositlere karşı etkin olmakla beraber, kanın diğer şekilli hücrelerine de etki ederler  ALG ve ATG olarak iki ayrı preparatı mevcuttur  Mutlaka büyük venlerden infüze edilmelidir Poliklonal Antilenfosit Antikorlar

63  Ateş, titreme  Anaflaktik şok  Akciğer ödemi, ARDS  Lökopeni, trombositopeni  Serum hastalığı  Aseptik menenjit  Her türlü infeksiyon riskinde artış (özellikle CMV)  Lenfoproliferatif hastalık gelişimi Poliklonal Antilenfosit Yan Etkileri

64  CD 3 reseptörü ile etkileşir  Tekrarlanan kullanımlarda anti-idyotipik antikorlar oluşur, dolayısıyla etki azalır  Sıvı yüklenmesi OKT 3 kullanımı için kontrendikedir  Hastanın kilosu %3’den fazla artarsa diyaliz uygulanır  İlk doz uygulamasında ateş, titreme, dispne, gögüs ağrısı, bulantı, kusma, diyare ve tremor görülür Monoklonal Antikorlar OKT-3

65 ToksisiteCsAFK-506SteroidlerRapamisinMMF Nefrotoksisite++--- Hipertansiyon+++-- Hiperlipidemi+?++- Nörotoksisite++-?- Diyabet+++-- Osteoporoz+++-- İmmunsupresan Toksisitesi

66  Antijen sunumu ve hücre sinyaline etkili ajanlar  Kimyasal ajanlar Sirolimus (rapamycin) SDZ RAD (RAD) Leflunomide (LFM, A ) Brequinar sodyum Gusperimus Mizoribine (brendinin) FTY720  Biyolojik ajanlar Total lenfoid ışınlama Lokal allograft ışınlaması Fotoferez İmmunsupresif Tedavide Diğer Yaklaşımlar

67 Deneysel kullanımdaki monoklonal antikorlar  Anti-T hücre reseptör antikorları  Anti-CD4 monoklonal antikorları  Anti-T-12 monoklonal antikorları  Adhezyon moleküllerine karşı monoklonal antikorlar  Kostimulatuar sinyaller ve füzyon proteinleri İmmunsupresif Tedavide Kullanılan Ajanlar

68 İmmunsupresif tedavi; hastayı yaşamla ölüm arasında ince bir çizgide yürütebilme sanatıdır İmmunsupresif tedavide başarı, hekimin bilgisine, dikkatine ve özverisine bağlıdır Bu tedavi ile birçok hastanın yaşamı kurtulabilirken, yan etki ve komplikasyonlar nedeni ile birçok hasta da maalesef ölebilmektedir ÖZET VE VURGULAMALAR

69 Yaşam boyu yerine koymakta zorlandığımız eksik parçalar vardır… Hayat pazılının diğer parçalarını da siz yerleştirin…


"G ÜNCEL İ MMUNOSUPRESİFMMUNOSUPRESİF U YGULAMALAR UZM. DR. İBRAHİM AKDAĞ." indir ppt

Benzer bir sunumlar


Google Reklamları