Sunum yükleniyor. Lütfen bekleyiniz

Sunum yükleniyor. Lütfen bekleyiniz

PCOS’da Ovulasyon İndüksiyonu (CC-AI-Gonadotropinler) Prof.Dr.Erol TAVMERGEN Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum ABD E.Ü.Aile Planlaması-İnfertilite.

Benzer bir sunumlar


... konulu sunumlar: "PCOS’da Ovulasyon İndüksiyonu (CC-AI-Gonadotropinler) Prof.Dr.Erol TAVMERGEN Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum ABD E.Ü.Aile Planlaması-İnfertilite."— Sunum transkripti:

1 PCOS’da Ovulasyon İndüksiyonu (CC-AI-Gonadotropinler) Prof.Dr.Erol TAVMERGEN Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum ABD E.Ü.Aile Planlaması-İnfertilite Araştırma ve Uygulama Merkezi Bilimsel Direktörü Bornova-İZMİR

2 PCOS  Üreme çağındaki kadınlarda görülen en önemli endokrin bozukluktur  Kompleks, heterojen bir endokrin hastalıktır  Prevelans %3-7 (Üreme çağındaki kadınlar)  Prevelans ≈%20 (İnfertil kadınlar) Asuncion et al.,2000; Knochenhauer et al., 1998; Dunaif et al.,1997

3 Ovulasyon Bozuklukları (WHO) Grup I: Hipogonadotopik-hipogonadizm (%10) –FSH, LH, E2 –Prolaktin normal Grup II: Normogonadotropik, normoestrojenik –PCOS (%80) Grup III: Hipergonadotropik, hipogonadizm –Ovaryan Yetmezlik (%10) –FSH ve LH ; E2 Grup IV: Hiperprolaktinemik (%10)

4 PCOS Amenore Infertilite Hiperprolaktinemi Obesite İnsülin dirençi Akne Menstrüel Disfonksiyon Malignite Alopesi Kalp Hastalığı Hirsutizm Erken gebelik kaybı Diabet Hiperandrojenizm Hiperinsülinemi

5 PKOS Tanı kriterleri: I) Oligo-ve/veya anovulasyon II) Hyperandrojenizm (klinik ve/veya biokimyasal) III) Ultrasonografik olarak polikistik görünümde overler (PCO) Rotterdam ESHRE/ASRM-2004 % 4-7 reprodüktif yaş % 4-7 reprodüktif yaş % normal popülasyon % normal popülasyon

6 Anovulasyon Mekanizmaları Obezite (Android tip(santral) obezite, bel-kalça oranı(WHR)>0.72) Insülin rezistansı (HOMA index>2.1) (Homeostasis model assesment (HOMA) = fasting glucose (mg/dL) x fasting insulin (  U/ml) x 0.055/22.5 ) Gonadotropin salınımındaki dengesizlik (LH/FSH>2) Hiperandrojenemi (FAI>12) (Free androgen index (FAI) (%)=testosterone (ng/mL) x 3.47 x 100/SHBG (nmol/L). İnhibin B, IGF protein sistemi ve AMH salınımındaki anormallikler

7 PKOS’un tedavisinde amaçlar 1.Dolaşımdaki androjenleri azaltmak 2.Endometriumu karşılanmamış östrojenden korumak 3.Normal vücut ağırlığını sağlamak 4.Kardiovasküler hastalık riskini azaltmak 5.Hiperinsülineminin KVS ve DM riskine etkilerini azaltmak 6.Gebelik için ovulasyonu indüklemek

8 Ovulasyon İndüksiyonu Prensipleri Amaç yeteri sayıda foliküler maturasyon sağlamak En ucuz tedavi ajanlarından, pahalılara geçmek, lüzumsuz yüksek doz ajan kullanmamak Monitorizasyonu iyi yapmak Hiperstimülasyonu engellemek Çoğul gebeliği önlemek Tedavi sonunda sağlıklı bebeğin aileye teslimini sağlamak

9 Ovulasyon İndüksiyonu Koşulları Amenore ve anovulasyon nedenleri araştırılmalıdır Temel infertilite incelemeleri tamamlanmış olmalı –Spermiogram: Sayı, morfoloji, hareketlilik, vitalite, HOS, MAR test –PKT –Tubal inceleme, uterin kavitenin durumu: HSG  Pelviskopi, Histeroskopi, HSS –Şüpheli durumlarda endometrial biopsi (tbc?, endometrial hiperplazi-atipi) –Servikal-vaginal smear –Memelerin kontrolu BMI düzeltilmesi (normal  18-25)

10 PCOS’da Ovulasyon Sağlama Stratejileri I.BMI yüksek ise kilo kaybı II.Klomifen sitrat kullanımı III.Gonadotropinler IV.İnsulin sensitize edici ajan I. İnsülin sensitize edici ajan+CC II. İnsülin sensitize edici ajan+Gonadotropin V.Aromataz inhibitörleri VI.Ovaryan cerrahi VII.IVF Kim LH, Taylor AE, Barbieri RL. Fertil Steril 73: , 2000

11 Tedavi Seçenekleri İnsülin rezistansını düzeltmek: Zayıflama: Başlangıç kilosunun %5’i kadar kilo kaybı dolaşımdaki androjenlerin düşmesine ve spontan menslerin başlaması için yeterlidir ( Franks, Kiddy, Kent ). Egzersizin tek başına yeterli olmadığı ancak diyet ile birlikte etkili olduğu bildirilmektedir ( Kent ).

12 PKOS / Obezite Diet Düşük kalorili diet ile kilo kaybı Açlık insülin seviyelerinde  SHBG  Androjen seviyesinde  17 hidroksiprogesteron seviyesinde  Clark 1995

13 Ovülasyon indüksiyonu öncesi kilo kaybı Özellikle obes PCOS hastalarında %5-10’luk kilo kaybı 6 ayda % reprodüktif fonksiyonu düzeltir: –İnsülin resistansı ve androjenler azalır. –Ovulatuar fonksiyon normale döner. –İndüksiyon için gereken doz azalır.

14 Obesite ve PCOS  Obesite anovulasyon, gebelik kaybı ve geç gebelik komp neden olur  PCOS’deki obesite infertilite tedavisi başarısızlığından sorumludur.  En iyi diyet ve egzersiz programı bilinmemektedir.  Kilo kaybının klinik olarak anlamlı olması için en az %5 olmalıdır. Consensus on infertility treatment related to PCOS. Hum Reprod 2008

15 Eur J Obstet Gynecol & Rep Biol 2005

16 Ovulasyon indüksiyonu First-line tedavi: Klomifen Sitrat (CC) Aromataz inh

17 Klomifen Sitrat Tri-phenylene derivesi Yapısı DES’e benzer Zuclomiphene ve Enclomiphene iki aktif izomeri (%40+%60) Zuclomiphene anti- östrojeniktir Yarılanma ömrü uzun. 5 gün sonra kanda %50’si halen tespit tespit edilebiliyor. Metabolitleri feçeste 6 haftaya kadar bulunabiliyor.

18 KULLANIMI mg 100 mg 150 mg 200 mg GOfark yok?? LH SURGE 5-12 GÜN SONRA EN SIK Mens Koit önerilir USGP4 7 GÜN

19 CC Başarısı %75-80 ovulasyon elde edilir ama ovulatuvar siklus başına gebelik başarısı %22 olur. %20 hastada ovulasyon gerçekleşmez. Üç siklusta yeterli doza rağmen ovulasyon oluşmazsa CC direnci; ovulasyon olup gebelik gerçekleşmez ise CC başarısızlığı olarak adlandırılır. PKOS da toplam gebelik oranı 6 siklusta %60’a ulaşır. (Messinis IE,1998) Ovulatuvar 3-(6) siklusa rağmen gebelik oluşmaz ise diğer tedavilere geçilmelidir.

20 Klomifen sitrat (CC) Ovulasyon başarısızlığı Klomifen rezistansına neden olan faktörler; Obezite Hiperandrojenemi Hiperinsülinemi Imani, 1999

21 CC direnci veya başarısızlığında ilave tedaviler: CC + Deksametazon CC dirençli olgularda DHEAS yüksekse (>200 µgr/dl) Dx eklemek ovulasyon ve gebelik oranlarını anlamlı olarak artırmıştır. Günlük 0.5 mg devamlı veya daha kısa süreli siklusun günü 2 mg şeklinde ilave edilir. (Daly DC, 1984, Parsanezhad ME, 2002) Ancak çok az çalışma olduğu için günümüzde rutin olarak CC’a Dx eklemek önerilmemektedir. (ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group, Fertil Steril 2008)

22 CC direnci veya başarısızlığında ilave tedaviler: CC öncesi OKS kullanmak Elli bir hastayı içeren bir çalışmada CC öncesi iki ay OKS kullanılıp bırakılınca ovulasyon ve gebelik oranlarında anlamlı derecede artış sağlandığı bildirilmiştir. (Branigan EF, 2003) CC yerine Tamoxifen Bu amaçla ruhsatlandırılmamıştır. CC kadar etkilidir. CC ile ilişkili sıcak basması gibi yan etkilere dayanamayanda önerilebilir.

23 Klomifen Sitrat CC OR: 5.8 (95% CI ; NNT 5.9) CC + Dexamethasone OR: 11.3 ( 95% CI ; NNT: 2.7) CC + Oral kontraseptif OR 27.2 (95% CI ; NNT2.0) Cochrane Database Syst Rev Oct 7;(4):CD Clomiphene and anti-oestrogens for ovulation induction in PCOS Gebelik oranı Ovulasyon oranı %60-85 Gebelik oranı %30-40

24 Aromataz inhibitörleri

25 COH’da Aromataz İnhibitörlerinin Avantajı Ziegler D:Hum Reprod 2003 CC kadar basit ancak endometrium ve servikal mukusta antiöstrojenik etkileri yoktur FSH’ya artmış cevap söz konusudur Erken luteinizasyona yatkınlık azalmıştır. Mitwally MF, Casper RF,Diamond MP Rep Biol and Enodcr OI sırasında oluşan suprafizyolojik östradiol düzeylerini azaltarak implantasyonun olumlu etkilenmesi Optimum over indüksiyonunun sağlanması için gereken gonadotropin düzeylerinin azaltılması Düşük cevaplı olgularda cevabın arttırılması, erken LH sivrisinin önlenmesi, OHSS riskinin önlenmesi vs....

26 Aromataz İnhibitörleri Siklusun 3-7.günleri arasında 2,5mg letrozole/gün ile %75 ovulasyon ve %25 gebelik (+). Endometrial kalınlık 10mm’nin üzerinde. Folikül sayısı da CC’ye göre daha fazla. Mitwaly MGM, 2001

27 Aromataz İnhibitörleri CC dirençli PCOS, %50-60 oranında letrozole cevap verebilmektedir. Tek folikül elde edilmesi,endometrium kalınlığı ve servikal mukusu bozmaması avantajlarıdır.

28 CC ile Başarısız Olgularda AI (Mitwally M ve ark:2001) Başarısızlık kriterleri: ovulasyon olmaması HCG günü endometriumun 5mm Toplam 12 olgu(anovulatuvar) Letrozole 2.5mg/g(3-7) CC mg/g P Value HCG enjeksiyon günü (12-18) (11-19) NS HCG günü endometrial kalınlık(cm) ( ) ( ) < 0.01 HCG günü 1.5cm’nin üzerindeki follikül sayısı (1-4) (1-5) NS HCG günü Estradiol (pmol/L) ( ) ( ) < 0.01 Matür follikül başına Estradiol (pmol/L) ( ) ( ) < 0.01 HCG günü LH (IU/L) (6-66) (5.6-43) NS

29 CC ile Başarısız Olgular (Mitwally M ve ark:2001) Başarısızlık kriterleri: ovulasyon olmaması HCG günü endometriumun 5mm Toplam 10 olgu(ovulatuvar) Letrozole 2.5mg/g(3-7) + CC mg/g P Value HCG enjeksiyon günü NS HCG günü endometrial kalınlık(cm) < 0.01 HCG günü 1.5cm’nin üzerindeki follikül sayısı NS HCG günü Estradiol (pmol/L) < 0.01 Matür follikül başına Estradiol (pmol/L) < 0.01 LH on hCG day (IU/L) NS

30 Letrozol- rFSH PKOS‘da Letrozol ve rFSH birlikte kullanılmıştır Kullanılan rFSH dozunun azaltılmasını sağlamıştır Düşük doz ile aynı oranda gebelik elde edilmiştir Mitwally ve Casper,J Soc Gynecol Investig 2004 Daha çok preovulatuar follikül elde edilmiştir Healey ve ark., Fertil Steril 2003

31 letrozole CC Gebelik oranı 10 (%34.5) 5 (%16.6) Miad gebelik 10 (%34.5) 3 (%10) Sonuç: Miad gebelik oranı letrozole grubunda daha yüksek. Palomba, 2006

32 GONADOTROPİNLERLE OVULASYON İNDÜKSİYONU

33

34 Gonadotropin tedavisini etkileyen faktörler Obesite –Gonadotropin dozu WMD:771 IU (95% CI: 700±842) –Siklus iptali OR:1.86 (95% CI: 1.13±3.06) –Ovulasyon oranı OR: 0.44 (95% CI: 0.31±0.61) –Abortus riski OR:3.05 (95% CI: 1.45±6.44 ) Hiperinsülinemi –Gonadotropin dozu WMD:351 IU (95% CI: 73±630) –Gebelik OR of 0.29 (95% CI: 0.10±0.80) Mulders AG. Et al Hum Reprod update, 2003

35 Yaş: OR = 0.91 (95% CI: 0.84–0.98), P = 0.015) İnfertilite süresi: OR = 0.71 (95% CI:0.56–0.91), P=0.007) Bazal FSH: OR = 0.83 (95% CI: 0.69–0.99), P=0.034) Menstrual pattern (P = 0.022)

36 Konvansiyonel (Gemzel, 1966) Kronik Düşük Doz –Low dose step-up Kamrawa, 1982 –Step-down Mizunuma,1991 –Sequential(Ardışık) Hugues, 1996 GONADOTROPİN TEDAVİSİ

37 % Gebelik/siklus Gebelik/siklus Çoğul gebelik Çoğul gebelik Abortus Abortus OHSS hafif-orta 9 OHSS hafif-orta IU /g KONVANSİYONEL PROTOKOL 225 IU /g 300 IU /g 23-28

38 – 50 – 37.5 IU /d LOW-DOSE STEP UP PROTOKOL 113 IU/d 150 IU/d IU/d Siklus 75 IU (n:269) 1117 Ovulatuar siklus 810 (% 73 ) Monoovulatuar siklus 585 (% 72 ) Gebelik 129 (% 48 ) Çoğul gebelik 7 (% 5 )

39 Kronik düşük-doz step up En önemli avantajı  Yüksek oranlarda monofoliküler gelişim (%69) Siklus başına fekundite  % 20 (%12-45) Çoğul gebelik oranı ~ % 6 OHSS % 0.14 Homburg and Howles,1999 Balasch, 2001

40 STEP DOWN DOMİNANT FOLİKÜL FAZLA FSH OLMADAN DA GELİŞİR. DİĞERLERİ ATREZİYE UĞRAR. COHORTTAKİ TOPLAM FOLİKÜL SAYISINI AZALTIR. DOĞAL MENSTRUEL SİKLUSA BENZER

41 Low dose step down 150 IU/day IU/day 75 IU/day D1-4 >10 mm follicle (+) +3 days hCG Van Santbrink & Fauser, 1997

42 KONVANSİYONEL LDSU Ovulasyon Monofollikül Geb / siklus Çoğul geb Abortus OHSS Sagle et al, 1991, Multicenter Study, Hum Reprod, 1993, Homburg et al, KONVANSİYONEL- LDSU Monofollikül Monofollikül Çoğul gebelik Çoğul gebelik OHSS OHSS 9 2.8

43 Siklus İptalini Gerektiren Durumlar Kesin olarak belirlenmiş kriterler yok; E2 > 1000 pg/ml 2’den çok > 16mm folikül Dominant follikül (> 16 mm’lik ) yoksa Prematür luteinizasyon – (LH>10IU/mL; progesteron>1.5ng)

44 FSH dozunu 3. gün: 50-75IU FSH/gün 10. gün: USG, E2 Folikül çapı >12mm E2: >200pg Folikül çapı >18mm oluncaya kadar aynı doz HCG IU IUI veya Zamanlı koitus Folikül çapı: <12mm E2: < 200pg 2-3 gün ara 13. gün: USG, E2 Folikül çapı >12mm E2: >200pg 36 saat Bazal USG: kist yok; endo<5mm Aynı doz

45 Eijkemans et al. Hum Reprod 2003 Gonadotropinler - PCOS 2. basamak tedavi olarak gonadotropinle ovulasyon indüksiyonu sonrası devam eden kümülatif gebelik oranı Kümülatif gebelik: 1. yıl %50 2. yıl %72

46 Gonadotropinler -PCOS  Başlangıç dozu IU/gündür  1. siklus için 14 günlük sabit doz ile aşırı uyarılma önlenir  Doz artışları FSH dozunun %50’sini geçmemelidir.  Tedavi süresi 6 siklusu geçmemelidir.  Komplikasyonları (OHSS ve çoğul gebelik) azaltmak için sıkı monitörizasyon gerekir.  Rx öncesinde hasta ile siklus iptali olasılığı hk anlaşılmalıdır  Günümüzde tüm çoğul gebelikleri ve OHSS’i önlemek mümkün değildir  Ov ind’da GnRH-a eklemekle OHSS, çoğul gebelik riski azalmaz iken maliyet artar ve gebelik oranları artırılamaz Consensus on infertility treatment related to PCOS Hum Reprod 2008

47 1. seçenek: FSH vs CC Toplam 3 siklusa kadar 1)CC: mg /gün 5gün 2)Rec FSH: başlangıç dozu 50IU/gün Doz artışları 25 IU hCG: folikül çapı ≥ 17mm Siklus iptali: ≥3 15mm folikül hCG günü ve ertesi gün coitus

48 Üriner vs Rec FSH

49 Üriner vs rec FSH arasında FARK YOK Daha fazla ünite üriner FSH kullanılmış ancak yine de maliyet daha az

50 IUI vs TI

51 PCOS’DA KOH’A IUI eklemenin faydası yok

52

53

54 COH +IUI’da GnRH Analogları PCOS’da bazal LH’yı baskılar. –Abortus (?) Erken luteinizayonu engeller. Foliküler senkronizasyonu sağlar. Tedavi süresi uzar. Gonadotropin dozu artar. Maliyet artar. OHSS, çoğul gebelik riski artar. AvantajlarıDezavantajları Ovulasyon indüksiyonunda GnRH Analogları önerilmez!

55 COH’da GnRH Agonist Gebelik Oranları Hiperstimülasyo n Nugent et al Cochrane 2000

56 COH+IUI’da GnRH Antagonistleri Allegra A et al Hum Reprod, 2007 Siklus FSH + Antagonist (n=114) FSH (n=158) P rFSH süresi 9.29,7NS Folikül>16mm NS Antagonist 3.5 gün0 gün- Erken luteinizasyon %1.4%10.4<0.001 Kümülatif gebelik %53.8%30.8<0.05 Erken luteinizasyon saptanan hastaların hiç birinde gebelik elde edilmemiş

57 GnRH Antagonist +rec FSH ile KOH+IUI FSH FSH+ flexible antagonist Prematür lüteinizasyon azalır, ancak canlı doğum oranları anlamlı olarak artmaz

58 Metformin- Gonadotropinlerle Kombine Kullanımı Gebelik Canlı Doğum OHSS Costello MF. et al. Hum Reprod 2006

59 Sonuçlar  PKOS lu hastaya ilk tedavi yaklaşımı hastanın kilosunun azaltılması ve hayat stilinde değişiklik yapmaktır.  Medikal tedavinin ilk basamağı CC.  CC rezistan olgularda Aromataz inhibitörleri kullanılabilinir.  Metformin insülin rezistansı olanlarda adjuvan olarak etkilidir.

60 Sonuçlar  İkinci basamak FSH ile KOH uygulanmasıdır. Low dose step -up gonadotropin rejimleri konvansiyonel step -up ve step down rejimlerine tercih edilmelidir. GnRHant erken luteinizasyonu engelleyip gebelilk oranlarını olumlu yönde etkileyebilir.  4-6 siklus KOH tedavisi sonrası cevap alınamadı ise tedavinin devamında YÜT’lerine geçilmelidir. LOD son yıllarda başarılı sonuçlar veren bir diğer alternatif yöntemdir.


"PCOS’da Ovulasyon İndüksiyonu (CC-AI-Gonadotropinler) Prof.Dr.Erol TAVMERGEN Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum ABD E.Ü.Aile Planlaması-İnfertilite." indir ppt

Benzer bir sunumlar


Google Reklamları