Antihipertansif İlaçlar

... konulu sunumlar: "Antihipertansif İlaçlar"— Sunum transkripti:

1 Antihipertansif İlaçlar

2 Antihipertansif İlaçlar
Diüretikler Adrenerjik Reseptör Blokörleri Beta blokörler Alfa blokörler Prazosin Doksazosin vb Adrenerjik Nöron Blokörleri Rezerpin Guanetidin, guanedrel Santral Etkili Antihipertansifler Klonidin Metildopa Rilmenidin, Moksonidin Kalsiyum Kanal Blokörleri Anjiotensin Dönüştürücü Enzim İnhibitörleri ve Reseptör Blokörleri Direkt Etkili Vazodilatörler ve Potasyum Kanal Açıcı İlaçlar Hidralazin Minoksidil Sadece Hipertansif Kriz Tedavisinde Kullanılan İlaçlar Sodyum nitroprusiat Trimetafan Diazoksid Fenoldopam

3 Diüretikler Bütün hipertansiyon şekillerinde etkilidirler.
Sistolik ve diyastolik kan basıncını düşürürler. Plazma renin düzeyi düşük hastalarda kan basıncında belirgin düşme yaparlar. Yüksek reninli hastalar ve renovasküler hipertansiyonlular daha az yanıt verirler. Antihipertansif olarak yeğlenen diüretikler tiazid grubu diüretiklerdir. Diüretik ilaçların başlangıçta oluşturdukları antihipertansif etkileri doz bağımlıdır. Ne kadar fazla hipovolemi oluşturulursa kan basıncı o kadar fazla düşürülür. Ancak uzun süreli kullanımda doz-antihipertansif etki eğrisi yatıktır; bu nedenle dozun artırılması antihipertansif etkiyi artırmaz, aksine yan etki sıklığını ve şiddetini artırır. FUROSEMİD gibi daha güçlü diüretiklerin geç hipotansif etkisi TİAZİD türevi ilaçların etkilerinden pek fazla değildir.

4

5 Diüretikler Antihipertansif Etki Mekanizmaları
Kısa süreli uygulama: hacim deplesyonu Uzun süreli uygulama: vazodilatasyon Sodyum deplesyonuna bağlı olarak damar düz kas hücre içi kalsiyum miktarının azalması (?) Anefrik yapılan deney hayvanlarında diüretikler vasküler etkilerini oluşturamamaktadırlar. Uzun süreli uygulama: 3-4 haftadır. Yani 3-4 hafta kullanılmadan bir diüretiğin kan basıncında düşme yapmadığını söylemek doğru değildir.

6 Diüretikler İlaçlar Hidroklorotiazid ve Klortalidon
İndapamid: Yapıca tiazidlere benzer. Kan basıncını düşürücü etkinliği diğerlerinden daha fazladır. Subdiüretik dozlarda vazodilatör etki yapar.

7 Diüretiklerin Olumlu Yanları
Antihipertansif etkinlik Ucuz Uzun süreli kullanımda: Hipertansiyonun ilerlemesini yavaşlatma, İnme insidensinde azalma, Konjestif kalp yetmezliği insidensinde azalma, Böbrek yetmezliği insidensinde azalma yaptıkları kanıtlanmıştır. Ciddi akut yan etkilerinin olmaması Hipertansiyona eşlik eden kalp yetmezliği ya da osteoporoz varsa olumlu etkileri olması Diğer antihipertansiflere karşı su-tuz tutulması şeklinde gelişen kompensatuar mekanizmayı zayıflatmaları

8 Diüretikler Yan Etkiler
Hipokalemi Hiponatremi ve hipovolemi Hipomagnezemi Hiperglisemi Hiperlipidemi DDL ↑, ÇDDL ↑, YDL Ø Hiperürisemi Hiperürisemi: Kısa vadede diüretiklerle ürik asidin anyonik taşıyıcıya karşı yarışması, Uzun vadede gelişen hipovolemi nedeniyle proksimal tubulustan sodyum geri emilimin artması dolayısı ile sodyum-ürik asit ko-transportunun hızlanması nedeniyledir. Hiperglisemi: Esas olarak hipokalemi sonucu pankreastan insülin salgılanmasının azalmasına bağlıdır. Hipokalemi ile glisemi arasında bir ters orantı olduğu saptanmıştır.

9 Antihipertansif İlaçlar
Diüretikler Adrenerjik Reseptör Blokörleri Beta blokörler Alfa blokörler Prazosin Doksazosin vb Adrenerjik Nöron Blokörleri Rezerpin Guanetidin, guanedrel Santral Etkili Antihipertansifler Klonidin Metildopa Rilmenidin, Moksonidin Kalsiyum Kanal Blokörleri Anjiotensin Dönüştürücü Enzim İnhibitörleri ve Reseptör Blokörleri Direkt Etkili Vazodilatörler ve Potasyum Kanal Açıcı İlaçlar Hidralazin Minoksidil Sadece Hipertansif Kriz Tedavisinde Kullanılan İlaçlar Sodyum nitroprusiat Trimetafan Diazoksid Fenoldopam

10 Beta Blokörler 60 yaşın altındaki hafif hipertansiyonlu hastalarda tek başına kullanılabilirler. Esansiyel hipertansiyonun bütün şekillerinde etkilidirler. Orta derecedeki hipertansiyonlularda tek başlarına gösterdikleri etki genellikle yeterli değildir; diğer ilaçlarla kombine kullanılmaları gerekir.

11 Beta Blokörler Antihipertansif Etki Mekanizmaları
Antihipertansif etkinin mekanizması tam olarak aydınlatılamamıştır. Akut etki: Debi azalmasına bağlı Kronik etki: 1-4 haftalık kullanım ile ortaya çıkan TPD azalması Renin salgılanmasının inhibisyonu Baroreseptör duyarlığının artırılması Sempatik sinir uçlarından NA salıverilmesinin inhibisyonu Beyin sapındaki sempatik merkezlerin inhibisyonu

12 Antihipertansif İlaçlar
Kalsiyum Kanal Blokörleri Anjiotensin Dönüştürücü Enzim İnhibitörleri ve Reseptör Blokörleri Direkt Etkili Vazodilatörler ve Potasyum Kanal Açıcı İlaçlar Hidralazin Minoksidil Sadece Hipertansif Kriz Tedavisinde Kullanılan İlaçlar Sodyum nitroprusiat Trimetafan Diazoksid Fenoldopam Diüretikler Adrenerjik Reseptör Blokörleri Beta blokörler Alfa blokörler Prazosin Doksazosin vb Adrenerjik Nöron Blokörleri Rezerpin Guanetidin, guanedrel Santral Etkili Antihipertansifler Klonidin Metildopa Rilmenidin, Moksonidin

13 Prazosin a1 adrenerjik reseptörleri selektif olarak bloke eder.
Arteriyol ve venülleri gevşetir. TPD’yi azaltır. Ortostatik hipotansiyon yapar. Pre ve postşarjı azalttığı için KKY tedavisinde de kullanılır. Belirgin refleks taşikardi yapmaz. Lipid metabolizmasını olumlu yönde etkiler. ÇDDL↓ DDL↓ İlk doz senkopu yapabilir. Selim prostat hiperplazisinde de kullanılır. Refleks taşikardi yapmaması beyin sapındaki nöronların alfa-1 reseptörlerini bloke ederek baroreseptör refleks yolağını inhibe etmesi ile açıklanır. Presinaptik alfa-2 reseptörleri bloke etmediği için kalp atış hısını tek doz verildiğinde çok az (%5) artırır, ancak sık olarak palpitasyon yapabilir. Uzun süre verilenlerde kalp hızında azalma yapabilir.

14 NA (-) a2 NA b1

15 Prazosin Farmakokinetik ve Yan Etkiler
Plazma proteinlerine fazla bağlanır (%93) İlk geçiş etkisine uğrar (F≈0.57) İlk doz senkopu Taşikardi Uyuşukluk Başdönmesi Ödem İlk doz senkopu nedeniyle; ilk doz düşük tutulmalı ve gece yatarken verilmelidir. İlk doz senkopu ilacın dozunun artırıldığı ya da ilacın birkaç gün kesilip yeniden başlandığı zamanlarda da olur; dikkatli olunmalıdır. Doz 1 mg x 2-3 kez/gün, P.O. Önce düşük doz başlanır (0.5 mg x 2-3 kez) sonra giderek artırılır. APO-PRAZO 2 mg, 50 ve 100 tablet

16 Doksazosin ve Terazosin
Selektif a1 blokaj Prazosine benzer etki Prazosinden daha uzun etki süresi Günde tek doz kullanım Selim prostat hiperplazisi tedavisinde de kullanım Doksazosin CARDURA DOKSURA DOXACOR KARDOZİN TENDURA Tümü: 2 mg ve 4 mg, 20 tablet Treatment Benign Prostate Hyperplasia Alpha-1-adrenergic antagonists — Alpha-1-adrenergic antagonists such as terazosin act against the dynamic component of bladder outlet obstruction. Prostatic tissue contains two types of alpha-adrenergic receptors: alpha-1 and alpha-2 [5]. Alpha-1 receptors are abundant in the prostate and base of the bladder, and sparse in the body of the bladder [5,6]. The density of these receptors is increased in hyperplastic prostatic tissue [7]. In one report, there was a direct relationship between the smooth muscle content of prostatic tissue and the increase in maximal urinary flow rate in men with BPH treated with terazosin [8]. Terazosin and doxazosin also cause prostatic apoptosis, whereas it was not found in the prostate of men treated with tamsulosin [9,10]. However, the lack of reduction in prostate volume with these drugs suggests that this is not an important effect in men with BPH. Four long-acting alpha-1-antagonists, terazosin, doxazosin, and tamsulosin, and alfuzosin have been approved by the Food and Drug Administration in the United States for treatment of the symptoms of BPH [11]. The approved drugs appear to have similar efficacy, although there have been few direct comparisons. Terazosin and doxazosin are somewhat less expensive than the other two drugs (annual cost about $360 versus $500 or more) [12]. A meta-analysis of trials with alfuzosin, terazosin, doxazosin or tamsulosin published prior to October 1998 provides a good overview of the efficacy and side effects of these drugs [13]. There were 6333 men in placebo-controlled trials and 507 men in comparative studies. The results indicated that the drugs were more effective than placebo and that the efficacy of the drugs was similar. In the drug-treated men, the symptom scores decreased 30 to 40 percent (show table 2A-2B), and urinary flow rates increased 16 to 25 percent. The drugs differed in their side-effect profiles. The frequency of side effects with alfuzosin and tamsulosin was similar to placebo (4 to 10 percent) but was 4 to 10 percent higher in men treated with terazosin and doxazosin. The most important side effects were orthostatic hypotension and dizziness. The hypotensive action can be useful in older men who have hypertension, but they require careful monitoring. In contrast, tamsulosin and alfuzosin have less effect on blood pressure than either terazosin or doxazosin [14-16], and tamsulosin may further have slightly less effect on blood pressure than alfuzosin [13]. These differential effects on blood pressure by different alpha-1-antagonists may be due to their differential blocking of alpha-1-receptor subtypes [17]. The hypotensive effects of terazosin and doxazosin can be potentiated by concomitant use of sildenafil or vardenafil. The risks with tadalafil are less clear, but we think it is unwise to use any of the phosphodiesterase-5 inhibitors with terazosin or doxazosin. -Alpha-reductase inhibitors — These drugs act by reducing the size of the prostate gland. Treatment for 6 to 12 months is generally needed before prostate size is sufficiently reduced to improve symptoms. The type 2 form of 5-alpha-reductase catalyzes the conversion of testosterone to dihydrotestosterone in prostatic and other androgen-sensitive tissues. Its clinical importance is suggested by the observation that men with inactivating mutations of the gene for the enzyme have very small prostate glands and do not develop BPH [18]. The type 1 form of the enzyme is present in liver and skin. There are two 5-alpha-reductase inhibitors approved in the United States, finasteride and dutasteride. In a multicenter, placebo-controlled, double-blind study, 895 men with BPH were treated with placebo or 1 or 5 mg/day of finasteride for 12 months [19]. The following benefits were noted in the men treated with finasteride: Serum dihydrotestosterone concentrations decreased by about 70 percent and serum testosterone concentrations increased by 10 percent in both finasteride treatment groups. A reduction in obstructive and non-obstructive symptom scores by 23 and 18 percent, respectively, in the men given 5 mg daily, but less in the men given 1 mg daily and none in the men given placebo. An increase in maximal urinary flow rate of 1.6 mL/sec in the men given 5 mg/day versus 1.4. mL/sec with 1 mg/day, and 0.2 mL/sec with placebo. The baseline value was approximately 7.3 mL/sec; values above 15 mL/sec are usually associated with no obstructive symptoms. A reduction in mean prostatic volume by 19 and 18 percent in the two treatment groups versus 3 percent in the placebo group. The major side effects of finasteride were decreased libido and ejaculatory or erectile dysfunction (in 4 to 6 percent of men). However, in a long-term study of finasteride versus placebo in 3040 men with BPH, adverse sexual effects were increased only during the first year of therapy [20]. Serum prostate-specific antigen (PSA) concentrations decreased by about 50 percent, a change that must be kept in mind in interpreting the results of serum PSA measurements in men treated with this drug [21]. Findings from the prostate cancer prevention trial suggest that PSA values be corrected by a factor of 2 for the first 24 months of finasteride use, and by a factor of 2.5 for longer term use [22]. Finasteride does not cause loss of bone [23], perhaps because serum estradiol concentrations do not change. The efficacy of finasteride appears to persist with long-term treatment. As an example, a double-blind, randomized, placebo-controlled trial of over 3000 men who were treated daily with 5 mg of finasteride or placebo demonstrated that the improvements in symptom scores, maximal urinary flow rates, and prostate volume were maintained for more than four years [24]. The most important findings were that finasteride treatment decreased the probability of surgery (5 versus 10 percent, risk reduction 55 percent) and acute urinary retention (3 versus 7 percent, risk reduction 57 percent) (show figure 2). Patients who remained on finasteride for six years in an open-label extension of the study had sustained benefits [25]. Finasteride increases the apoptotic index of epithelial and stromal cells [26] and decreases the volume of epithelium [27]. Finasteride is the only currently approved drug proven to reduce obstructive symptoms, the need for surgery, and the incidence of acute urinary retention in men with moderate to severe symptoms and prostate enlargement on physical examination. In men with milder disease and smaller prostate volumes, alpha adrenergic antagonists may be more effective (see "Combination therapy" below). After 12 months of treatment finasteride also decreases detrusor pressure at maximum flow rates in men with larger prostate glands (>40 mL) [28]. Finasteride also may suppress gross hematuria in those in whom other causes (particularly prostate and bladder cancer) have been ruled out [29,30]. In a randomized trial, 57 men with BPH, evidence of bleeding from friable prostatic tissue on flexible cystoscopy, and chronic intermittent gross hematuria with no other identifiable cause were assigned to finasteride or a control arm [29]. Finasteride was associated with a lower rate of recurrent hematuria (14 versus 63 percent) and of surgery for bleeding (0 versus 26 percent). Finasteride has also been studied as a chemoprevention strategy in prostate cancer. The Prostate Cancer Prevention Trial, a randomized trial comparing finasteride with placebo, reported a significant 25 percent reduction in the risk of prostate cancer, but a significantly greater risk of high-grade prostate cancers with finasteride [31]. While this result and the long-term safety of finasteride for BPH require evaluation in further studies, we are not recommending that men who are taking finasteride for BPH discontinue taking the drug. (See "Chemoprevention strategies in prostate cancer", section on 5-alpha reductase inhibitors). Dutasteride is an inhibitor of both 5-alpha reductase enzymes, and may be more potent than finasteride. Clinical trials have demonstrated its efficacy in reducing symptoms and prostate size in patients with BPH [32]. To our knowledge, there are no clinical studies directly comparing dutasteride with finasteride, but their efficacies for treatment of BPH and their side effect profiles appear to be very similar. Dutasteride's effect on hair growth for men has not yet been established, and it is not approved for this indication. (See "Nonscarring hair loss"). A placebo-controlled chemoprevention trial of dutasteride (the REDUCE trial) is currently underway (See "Chemoprevention strategies in prostate cancer", section on 5-alpha reductase inhibitors). Terazosin HYTRİN 5 mg, 14 ve 30 tablet 2 mg, 10 BP tablet 5 mg, 11 BP tablet Doz 2-4 mg/gün, P.O. Önce düşük doz başlanır sonra giderek artırılır. Alfuzosin, selim prostat hiperplazisi tedavisinde kullanılan diğer bir selektif a1 blokördür Doz 2-10 mg/gün, P.O. Önce düşük doz başlanır sonra giderek artırılır.

17 Antihipertansif İlaçlar
Diüretikler Adrenerjik Reseptör Blokörleri Beta blokörler Alfa blokörler Prazosin Doksazosin vb Adrenerjik Nöron Blokörleri Rezerpin Guanetidin, guanedrel Santral Etkili Antihipertansifler Klonidin Metildopa Rilmenidin, Moksonidin Kalsiyum Kanal Blokörleri Anjiotensin Dönüştürücü Enzim İnhibitörleri ve Reseptör Blokörleri Direkt Etkili Vazodilatörler ve Potasyum Kanal Açıcı İlaçlar Hidralazin Minoksidil Sadece Hipertansif Kriz Tedavisinde Kullanılan İlaçlar Sodyum nitroprusiat Trimetafan Diazoksid Fenoldopam

18 Rezerpin Rauwolfia serpentina bitkisi ve Rubeceae türü ağaçlardan elde edilir. Günümüzde fazla kullanılmaz. Veziküler amin pompasını inhibe eder (geri dönüşümsüz). Sinir uçlarındaki vezikülleri boşaltır. SSS’deki dopaminerjik uçları da etkiler. Hafif ve orta derecedeki hipertansiyonlularda tiazidlerle kombine edilerek kullanılır. Tek doz verilen reserpinden sonra sinir ucundaki veziküler pompa irreversibl inhibe edildiğinden, aksonal akımla sinir ucuna yeni veziküller gelene kadar noradrenalin deplesyonu devam eder.

19 Rezerpin veziküler pompayı inhibe ederek noradrenalin depolarını boşaltır
DA DA NA NA R

20 Rezerpin Yan Etkiler ve Dozaj
Ortostatik hipotansiyon Bradikardi Burun tıkanıklığı, yüzde ve boyunda kızarma Diyare Peptik ülser Depresyon Ejakulasyonun inhibisyonu Su ve tuz retansiyonu Konvülsiyon eşiğinde düşme REGROTON 0.25 mg, 20 tablet 50 mg klortalidon (diüretik) içerir ADELPHAN 0.1 mg, 30 tablet 10 mg dihidralizin içerir 0.1 mg, 30 Esidrex tablet 10 mg dihidralizin mg hidroklorotiazid içerir Burun tıkanıklığı, yüzde ve boyunda kızarma vazodilatasyona bağlıdır. Diyare ve peptik ülser: motilite ve gastrin ve asit salgısında artış yaptığı için oluşur. Doz 0, mg/gün veya gün aşırı, P.O.

21 Guanetidin ve Guanedrel
Adrenerjik nöron blokörleridirler. Aşırı iyonize olduklarından SSS’ye geçemezler. Belirgin ve sık postüral hipotansiyona neden olurlar. Orta ve ağır derecedeki hipertansiyonlularda kullanılırlar.

22 rezerpin guanetidin bretilyum

23 Antihipertansif İlaçlar
Diüretikler Adrenerjik Reseptör Blokörleri Beta blokörler Alfa blokörler Prazosin Doksazosin vb Adrenerjik Nöron Blokörleri Rezerpin Guanetidin, guanedrel Santral Etkili Antihipertansifler Klonidin Metildopa Rilmenidin, Moksonidin Kalsiyum Kanal Blokörleri Anjiotensin Dönüştürücü Enzim İnhibitörleri ve Reseptör Blokörleri Direkt Etkili Vazodilatörler ve Potasyum Kanal Açıcı İlaçlar Hidralazin Minoksidil Sadece Hipertansif Kriz Tedavisinde Kullanılan İlaçlar Sodyum nitroprusiat Trimetafan Diazoksid Fenoldopam

24 Klonidin İmidazolin türevidir.
Yüksek konsantrasyonlarda damarlar üzerindeki 2 adrenerjik reseptörleri uyararak vazokonstriksiyon oluşturur. Düşük konsantrasyonlarda vazomotor merkezi etkileyerek kan basıncını düşürür. Sık yan etki oluşturması nedeniyle fazla kullanılan bir ilaç değildir. Klonidin alfa2 reseptörler yanında imidazolin reseptörüne de bağlanır. Bu reseptör aktivasyonu da antihipertansif etki oluşturur. r

25 Klonidin Etki Mekanizması
Rostral ventrolateral medulla oblangata (RVLM)’daki postsinaptik a2 reseptörleri aktive ederek santral sempatik inhibisyon yapar. Vagusun dorsal motor çekirdeğini uyararak bradikardiye neden olur.

26 Klonidin RVLMO’daki postsinaptik a2 reseptörleri uyararak antihipertansif etki oluşturur.

27 Klonidin Yan Etkileri Sedatif etki (kullananların yaklaşık yarısında ortaya çıkar) Ağız kuruluğu, bradikardi ve konstipasyon (sık) Burun tıkanıklığı Ortostatik hipotansiyon (nadir) Jinekomasti Seksüel disfonksiyon Rebound hipertansiyon veya hipertansif kriz (birden kesilirse) Aşırı dozda alındığında hipertansiyon Ağız kuruluğu, Bradikardi ve Konstipasyon parasempatik uçlardan ACh salgılanmasının azalmasına bağlıdır.

28 Metildopa L-dopa’nın alfa metilli türevidir.
Periferde ve beyinde noradrenerjik sinir uçlarında alfa-metilnoradrenalin’e dönüştürülür. Alfametilnoradrenalin 2 adrenerjik reseptörler üzerinde agonist etkinlik gösterir. Klonidin benzeri santral sempatolitik etki gösterir. Hafif ve orta hipertansiyonlularda bir diüretikle kombine edilerek kullanılır. Ağır hipertansiyonda etkisi yetersizdir; kullanılmaz. Gebelerde güvenilirliği nedeniyle kullanılır.

29 Metildopa Yan Etkileri
Sedasyon Ortostatik hipotansiyon Yorgunluk Seksüel disfonksiyon Hepatit Pozitif Coombs testi (%10-20 vakada) Hematolojik yan etkiler lökopeni, trombositopeni, kemik iliği inhibisyonu İlaca bağlı ateş ALFAMET 250 mg, 30 tablet Doz 1,5 -2 g/gün, P.O. 2-3 kezde düşük dozla başlanır, yanıta göre kademeli olarak artırılır

30 [edit] Drug-induced immune-mediated haemolysis
Methyldopa Penicillin (high dose) History of the Coombs test The Coombs test was first described in 1945 by CambridgeimmunologistsRobin Coombs (after whom it is named), Arthur Mourant and Rob Race.[1] Historically, it was done in test tubes. Today, it is commonly done using microarray and gel technology. DIRECT COOMBS TEST Laboratory method The patient'sred blood cells (RBCs) are washed (removing the patient's own serum) and then incubated with antihuman globulin (also known as Coombs reagent). If immunoglobulin or complement factors have been fixed on to the RBC surface in-vivo, the antihuman globulin will agglutinate the RBCs and the direct Coombs test will be positive. (A visual representation of a positive direct Coombs test is shown in the upper half of the schematic). INDIRECT COOMBS TEST First stage Washed test red blood cells (RBCs) are incubated with a test serum. If the serum contains antibodies to antigens on the RBC surface, the antibodies will bind onto the surface of the RBCs. [edit] Second stage The RBCs are washed three or four times with isotonic saline and then incubated with antihuman globulin. If antibodies have bound to RBC surface antigens in the first stage, RBCs will agglutinate when incubated with the antihuman globulin (also known Coombs reagent) in this stage, and the indirect Coombs test will be positive. [edit] Titrations By diluting a serum containing antibodies the quantity of the antibody in the serum can be gauged. This is done by using doubling dilutions of the serum and finding the maximum dilution of test serum that is able to produce agglutination of relevant RBCs. [edit] Coombs reagent Coombs reagent (also known as Coombs antiglobulin or antihuman globulin) is used in both the direct Coombs test and the indirect Coombs test. Coombs reagent is antihuman globulin. It is made by injecting human globulin into animals. Coombs reagent contains animal antibodies specific for human immunoglobulins and human complement system factors. More specific Coombs reagents or monoclonal antibodies can be used.

31 Rilmenidin ve Moksonidin
İmidazolin İ1 reseptörlerinin agonistidirler. RVLM’daki noradrenerjik sinir uçlarındaki presinaptik yerleşimli İ1 reseptörleri uyararak noradrenalin salıverilmesini sağlar; vazomotor merkezi etkileyerek kan basıncını düşürürler. a2 adrenerjik reseptörler üzerinde belirgin etkileri olmadığından klonidin gibi belirgin bir sedasyon ve ağız kuruluğu yapmazlar. Rilmenidin HYPERİUM 1 mg, 30 tablet Doz 1 mg/gün, P.O. Moksonidin CYNT 0,2, 0,3 ve 0,4 mg, 30 tablet PHYSİOTENS 0,2 ve 0,4 mg, 28 tablet Doz 200 mg/gün, P.O. başlangıç

32 a2 Rilmenidin Moksonidin İ1 NA (+) NA Imidazoline receptors
These are receptors that recognise the imidazoline or oxazoline chemical structure. Stimulation leads to a centrally mediated hypotensive and anti-arrhythmogenic action. Imidazoline 1 receptors have a restricted distribution in the ventrolateral medulla where they are involved in the blood pressure regulation Imadazoline 2 receptors are found on the mitochondrial membrane within a large variety of cells.  They are thought to be involved in neuroprotection. (+) İ1 NA a2

33 Antihipertansif İlaçlar
Diüretikler Adrenerjik Reseptör Blokörleri Beta blokörler Alfa blokörler Prazosin Doksazosin vb Adrenerjik Nöron Blokörleri Rezerpin Guanetidin, guanedrel Santral Etkili Antihipertansifler Klonidin Metildopa Rilmenidin, Moksonidin Kalsiyum Kanal Blokörleri Anjiotensin Dönüştürücü Enzim İnhibitörleri ve Reseptör Blokörleri Direkt Etkili Vazodilatörler ve Potasyum Kanal Açıcı İlaçlar Hidralazin Minoksidil Sadece Hipertansif Kriz Tedavisinde Kullanılan İlaçlar Sodyum nitroprusiat Trimetafan Diazoksid Fenoldopam

34 Kalsiyum Kanal Blokörleri
Dihidropiridin türevi olanlar antihipertansif olarak kullanılırlar. Damarları gevşetirler. Arteriyoller üzerinde daha belirgin etki oluştururlar. Hafif ve orta derecedeki hipertansiyonlularda tek başlarına kullanılabilirler.

35 Kalsiyum Kanalları Reseptörle çalıştırılan kalsiyum kanalları
Voltaja-bağımlı kalsiyum kanalları Düşük voltajla aktive edilenler (düşük eşikli) -80 mV, -70 mV değerlerinde aktive olurlar T-tipi kanallar blokör: amilorid, mibefradil Yüksek voltajla aktive edilenler (yüksek eşikli) 0 mV’da aktive, -10 mV’da inaktive olurlar L-tipi kanallar: damar düz kaslarında ve kalpte bulunurlar N-tipi kanallar: presinaptik yerleşimli, mediyatör salıverilmesini düzenleyen kanallardır Q-tipi kanallar: SSS’deki nöronlarda bulunurlar R-tipi kanallar: SSS’deki nöronlarda bulunurlar P-tipi kanallar: SSS ve periferde bazı presinaptik uçlardan mediyatör salıverilmesini düzenleyen kanallardır

36 L-Tipi Kalsiyum Kanalları
5 alt birimden oluşur: a1, a2, b, g, d Kanal fonksiyonu yapan ve ilaçları bağlayan a1 alt birimdir. a1 Alt birim üzerinde bulunan bağlanma yerleri: Dihidropiridin bağlanma yeri Fenilalkilamin bağlanma yeri Benzotiazepin bağlanma yeri

37

38 Ca2+-kalmodulin kompleksi
Endotel M-LC M-LC-PO4 Kasılma Kalmodulin Aktin Ca2+ M-LCK* Gevşeme M-LC Ca2+-kalmodulin kompleksi Düz kas M-LCK

39 Kalsiyum Kanal Blokörleri Sınıflandırma
Dihidropiridinler Amlodipin Barnidipin Benidipin Felodipin İsradipin Lasidipin Lerkanidipin Nifedipin Nikardipin Nilvadipin Nimodipin Nitrendipin Nizoldipin Fenilalkilaminler Verapamil Gallopamil Benzotiazepinler Diltiazem

40 Kalsiyum Kanal Blokörleri Etkiler
Vazodilatasyon (arteriyoller venüllerden daha duyarlı) Arteriyoler dilatasyon (postşarj ↓↓) Venöz dilatasyon (preşarj ↓) Koroner vazodilatasyon Negatif inotrop etki (oksijen tüketiminin azalması) Bradikardi (dihidropiridinlerde taşikardi) A-V iletimin yavaşlaması (- dromotrop etki) (verapamil ve diltiazem için)

41 Klinik Kullanılış Etki Dihidropiridinler Fenilalkilaminler
Benzotiazepinler Antianjinal +++ Vazodilatör + ++ Antiaritmik 

42 Kalsiyum Kanal Blokörleri Farmakokinetik
İlaç VS Oral F (%) t1/2 (h) PPB (%) Günlük Oral Doz (antihipertansif olarak) Amlodipin ++ 65-90 30-50 >90 5-10 mg x 1 Felodipin 5.4 15-20 11-16 İsradipin 7.4 15-25 8 >95 2.5-5 mg x 1-2 Nikardipin 17.0 35 2-4 20-40 mg x 3 Nifedipin 3.1 45-70 4 ~90 20 mg x 1 veya 10 mg x 2 Nisoldipin <10 6-12 99 10-40 mg x 1 Nitrendipin 14.4 10-30 5-12 98 Lasidipin 10 13-19 2-6 mg x 1 Diltiazem 0.3 40-65 3-4 70-80 mg x 2 VS: vazoselektiflik (IC50damar/IC50kardiyak kalsiyum kanal blokajı); ++ belirgin vazoselektiflik; PPB: Plazma Proteinlerine Bağlanma Genellikle karaciğerde yüksek oranda metabolize edilirler. Biyotransformasyon kalıbı üyeler arasında değişkenlik gösterir.

43 Spesiyaliteler Amlodipin AMLODİS AMLOKARD AMLOVAS BİOCARD CADUET
DİLOPİN MONOVAS NİPİDOL NORLOPİN NORMOPRES NORVADİN NORVASC VASOCARD VAZKOR 5 ve 10 mg, 20 tablet Spesiyaliteler Felodipin PLENDİL 2.5, 5 ve 10 mg, 20 tablet Lerkanidipin LERCADİP 10 mg, 20 tablet Nimodipin NİMOTOP 30 mg, 30 tablet 10 mg/50 ml, 50 ml solüsyon Nilvadipin NİLVADİS 8 ve 16 mg, 28 tablet Nifedipin ADALAT CRONO 30 ve 60 mg, 20 tablet (kontrollü salıveren) KARDİLAT 10 mg, 30 tablet 20 mg, 10 ve 30 kapsül (mikropelet kapsül) NİDİCARD 10 mg, 30 kapsül NİDİLAT 10 mg, 30 kapsül Nitrendipin BAYPRESS 10 mg, 30 tablet 20 mg, 20 tablet Lasidipin LACİPİL 4 mg, 28 tablet İsradipin DYNACİRC SRO 5 mg, 30 kapsül

44 Spesiyaliteler Diltiazem Barnidipin
ALTİZEM-SR 60 mg, 30 kapsül 120 mg, 120 kapsül DİLTİCARD 30 ve 60 mg, 50, 90, 500 ve 1000 tablet DİLTİZEM 25 mg, 1 ampül 30 ve 60 mg, 48 tablet 90 ve 120 mg, 48 tablet 240 mg, 16 SR tablet Barnidipin LİBRADİN 10 ve mg, 30 kapsül Benidipin CONİEL 4 mg, 20 tablet Nikardipin LOXEN 20 mg, 30 tablet

45 Kalsiyum Kanal Blokörleri Yan Etkiler
Başağrısı Yüzde ve boyunda kızarma Ayak bileklerinde ödem Refleks taşikardi (dihidropiridinler) bradikardi ve A-V blok (verapamil ve diltiazem) Ortostatik hipotansiyon (seyrek) Bu ilaçlar su ve tuz tutulması yapmadıkları için oluşturdukları ayak bileği ödemi bununla ilgili değildir. Olasılıkla arteriyol genişlemesine ve refleks olarak venül büzülmesi sonucu kapiler-içi basıncın bacakların alt kısmında yerçekiminin de katkısıyla fazlaca artmasına bağlıdır.

46 Antihipertansif İlaçlar
Diüretikler Adrenerjik Reseptör Blokörleri Beta blokörler Alfa blokörler Prazosin Doksazosin vb Adrenerjik Nöron Blokörleri Rezerpin Guanetidin, guanedrel Santral Etkili Antihipertansifler Klonidin Metildopa Rilmenidin, Moksonidin Kalsiyum Kanal Blokörleri Anjiotensin Dönüştürücü Enzim İnhibitörleri ve Reseptör Blokörleri Direkt Etkili Vazodilatörler ve Potasyum Kanal Açıcı İlaçlar Hidralazin Minoksidil Sadece Hipertansif Kriz Tedavisinde Kullanılan İlaçlar Sodyum nitroprusiat Trimetafan Diazoksid Fenoldopam

47 Anjiotensin Dönüştürücü Enzim İnhibitörleri (ADEİ)
Renin-Anjiotensin-Aldosteron sisteminde Anjiotensin II (A-II) oluşumunu engellerler. Arteriyoller ve venüllerde dilatasyon yaparlar. TPD’yi azaltırlar. Birçoğu ön ilaç şeklindedir. Vücutta aktif türevlerine dönüşürler. Birçoğu ön ilaç şeklindedir. Vücutta aktif türevlerine dönüşürler. Ön ilaç haline getirilmelerinin nedeni barsaktan emilimlerini artırmak ve besinlerle alındığında absorbsiyonlarının azalmasını önlemektir. (kaptopril, lizinopril hariç)

48 Anjiotensin dönüştürücü enzim
Anjiotensinojen Renin Anjiotensin I Bradikinin Anjiotensin dönüştürücü enzim Anjiotensin II yıkım ürünleri Aldosteron adrenal medullada AIII’e dönüştürülür. AII ve AIII aldosteron salgılanmasını uyarır. Antihipertansif etkiye bradikin yıkımının azalması da katkıda bulunur. Bradikinin reseptör antagonisti icabitant’ın, kaptopril’in kan basıncını düşürücü etkisini azalttığı deneysel olarak gösterilmiştir. Ayrıca NSAİ ilaçlar ADEİ’lerin hipotansif etkisini azaltabilmektedir. AT1 Reseptör Vazokonstriksiyon (TA↑) Aldosteron salg. ↑ Renin salg.↓ Miyokard ve damar düz kas hipertrofisi Vazopresin salg. ↑ Sempatik aktivasyon Endotelin sentez ve salg. ↑ AT2 Reseptör Antimitojenik etki (miyokard ve damar düz kası) Hücre farklılaşması ve apoptozis Doku onarımı Fetusta böbrek ve idrar yolu gelişmesi

49 Renin Salgılanmasını Artıran Faktörler
Renal sempatik sinirlerdeki sempatik aktivite Dolaşımdaki katekolaminler Prostaglandinler Renin Salgılanmasını Etkileyen Faktörler Artırıcı Renal sempatik sinirlerdeki sempatik aktivite Dolaşımdaki katekolaminler Prostaglandinler Azaltıcı Macula densa’da artmış Na+ Cl- reabsorbsiyonu Artmış aferent arteriyol basıncı Anjiotensin II Vazopresin Renin Salgılanmasını Azaltan Faktörler Macula densa’da artmış Na+ Cl- reabsorbsiyonu Artmış aferent arteriyol basıncı Anjiotensin II Vazopresin

50

51

52 Angiotensin converting enzyme 2 — A related enzyme to ACE has been identified and called angiotensin converting enzyme 2 (ACE2) [22-24]. ACE2 is predominantly expressed in the endothelium of the coronary and intrarenal vessels and the epithelium of the renal tubules [22]. The gene for ACE2 maps to the X chromosome in humans [23]. Like ACE, ACE2 acts on angiotensin I. However, the reaction with ACE2 generates angiotensin 1-9 rather than the octapeptide angiotensin II (angiotensin 1-8) [22]. Angiotensin 1-9 has no known vascular activity but can be cleaved by ACE to angiotensin 1-7, a vasodilator, and smaller peptides. In contrast to ACE, ACE2 is not inhibited by ACE inhibitors and does not metabolize bradykinin [22]. The physiologic importance of ACE2 is not completely understood. Disruption of the ACE2 gene in mice results in markedly reduced cardiac contractility and upregulation of hypoxia-induced genes in the heart, suggesting a role in the response to cardiac ischemia [23]. Disruption of ACE2 did not interfere with blood pressure regulation. The cardiac changes in mice with disruption of the ACE2 gene were associated with increased plasma angiotensin II and were completely reversed by ablation of the ACE genes [23]. These observations, plus the demonstration that angiotensin 1-7 is a vasodilator, suggest that ACE2 and ACE have counterbalancing effects.

53 Macula densa — The macula densa dependence upon Cl- is related to the characteristics of the Na+-K+-2Cl- cotransporter in the luminal membrane of the thick ascending limb and macula densa that promotes the entry of these ions into the cell (show figure 4) [59,64,65]. The activity of this transporter is maximally stimulated at low concentrations of Na+ and K+, but is regulated within the physiologic range by alterations in the concentration of Cl- (show figure 5) [59]. As an example, the decrease in proximal NaCl reabsorption that is seen with volume expansion will enhance the Cl- concentration at the macula densa, thereby reducing renin secretion. In comparison, the administration of Na+ with other anions (bicarbonate, acetate) has little effect, since the tubular fluid Cl- concentration will not rise [59,60]. The importance of Na+-K+-2Cl- cotransport in the macula densa may explain the ability of loop diuretics to specifically enhance renin release. Although any diuretic can increase renin release by inducing volume depletion, the loop diuretics directly inhibit the Na+-K+-2Cl- transporter (see Chap. 15); as a result, less Cl- is reabsorbed, thereby stimulating renin secretion [59,66]. The thiazide-type diuretics, on the other hand, inhibit Na+-Cl- cotransport primarily in the distal tubule and connecting segment; they do not directly affect the macula densa or renin release [66]. Two factors may contribute to the mechanism by which the macula densa affects renin secretion: adenosine and PGE2 [57,62,67,68]. As an example, adenosine may mediate at least part of the suppression of renin secretion when NaCl delivery to the macula densa is increased [67,68]. The adenosine required to mediate this response may be derived from the breakdown of ATP that occurs as the increase in delivery leads to enhanced local NaCl reabsorption. On the other hand, the rise in renin release seen when NaCl delivery is reduced (as in hypovolemic states) may be mediated by increased production of PGE2 and PGI2, effects mediated by cyclooxygenase-2 [62,69-72]. The interaction between the renin-angiotensin system and prostaglandins may seem confusing, since each stimulates the secretion of the other [51,52,57,63] and they induce opposing vascular actions — vasoconstriction with angiotensin II and vasodilation with most prostaglandins. However, angiotensin II is a systemic vasoconstrictor, whereas the prostaglandins act locally, because they are rapidly metabolized when they enter the systemic circulation. Thus, the net effect of simultaneous renal secretion of angiotensin II and prostaglandins is that angiotensin II can cause systemic vasoconstriction and raise the blood pressure, while the prostaglandins minimize the degree of renal vasoconstriction, thereby maintaining renal blood flow and GFR [52]. The contributions of the three major factors governing renin release can be appreciated from the response to hypovolemia. The decrease in volume initially lowers the blood pressure, which diminishes the stretch in the afferent arteriole, increases sympathetic activity, and reduces NaCl delivery to the macula densa (in part by enhancing proximal reabsorption) [59]. Each of these changes then promotes renin secretion. This response can be largely abolished by inhibiting its mediators with a combination of indomethacin (which inhibits prostaglandin synthesis) and propranolol (a ß-adrenergic blocker) [73]. On the other hand, renin release is diminished by volume expansion (as with a high Na+ intake). In addition to reversal of the above sequence, atrial natriuretic peptide also may contribute by directly impairing the secretion of both renin and aldosterone [74].

54 Etkinlik Hastada kan basıncının sürdürülmesi RAA sistemine ne kadar bağımlı ise, tedavinin başlangıcında yaptıkları kan basıncı düşmesi o derecede fazla olur. Yani hastalığın başlangıcında plazma renin etkinliği fazla ise, hipotansif etki o kadar belirgindir. Ancak, uzun süreli verilişlerde bu geçerli değildir. Bütün hipertansiyon şekillerinde etkilidirler. Yüksek reninli esansiyel hipertansiyonda ve renovasküler hipertansiyonda kan basıncı düşmesi daha belirgindir. Başlangıçta yeterli yanıt vermeyen hastalarda düşük sodyum diyeti ya da diüretik eklenmesi ile etkinlikleri artar. Renin etkinliği yüksek hastalar yanında, düşük olanlarda da antihipertansif etki oluşturur.

55 Üstünlükleri ADEİ, diüretikler, beta blokörler ve diğer sempatolitiklere göre yan etkilerinin daha az olması nedeniyle üstündür. Ancak hafif ve orta hipertansiyonda klinik etkinlikleri (efikasite) daha fazla değildir. Kalp debisini düşürmezler. Kalp hızında belirgin bir değişme yapmazlar. Glomerüler filtrasyon hızını azaltmazlar. Ortostatik hipotansiyon yapmazlar. Diüretikler, beta blokörler ve diğer sempatolitiklere göre yan etkilerinin daha az olması nedeniyle üstündür. Ancak hafif ve orta hipertansiyonda klinik etkinlikleri (efikasite) daha fazla değildir. Kalp debisini düşürmezler. Kalp hızında belirgin bir değişme yapmazlar. Vital organların kan akımını değiştirmezler. Kalp, beyin ve böbrek kan akımını azaltmazlar, tersine artırabilirler. Glomerüler filtrasyon hızını azaltmazlar. Ortostatik hipotansiyon yapmazlar. Baroreseptör duyarlığını olumlu yönde etkilerler. Bu ilaçların yaptığı kan basıncı düşmesi taşikardi ve plazma noradrenalin düzeyinde artma gibi refleks sempatoadrenal tonus artmasına bağlı semptomlara neden olmaz. Hipertansiyonun böbrek üzerine olumsuz etkilerine karşı böbreği koruyabilirler. Çalışmalar diyabetli hastalarda damar koruyucu ve böbrek koruyucu etkinliği olduğunu göstermektedir. Regulation of GFR — In addition to influencing systemic hemodynamics, angiotensin II plays an important role in the regulation of glomerular filtration rate (GFR) and renal blood flow [25]. Although the clinical implications of these effects will be discussed below, it is helpful to review them briefly at this time. Angiotensin II can affect renal blood flow and the GFR by constricting the efferent and afferent glomerular arterioles, and the interlobular artery [45-47]. These responses may be mediated at least in part by the local generation of the vasoconstrictor thromboxane A2 [48]. Although both afferent and efferent arterioles are constricted, the efferent arteriole has a smaller basal diameter; as a result, the increase in efferent resistance may be as much as three times greater as that at the afferent arteriole† [49]. The net effect is a reduction in renal blood flow (due to the increase in renal vascular resistance) and an elevation in the hydraulic pressure in the glomerular capillary (Pgc), which tends to maintain the GFR when the renin-angiotensin system is activated by a fall in systemic pressure. † The disparate afferent and efferent effects of angiotensin II may also be in part related to different mechanisms of constriction. Calcium channel blockers abolish the afferent response, while having little or no effect on the increase in efferent tone [50]. The likelihood of excessive renal vasoconstriction is minimized because angiotensin II also stimulates the release of vasodilator prostaglandins from the glomeruli [51]. The importance of this response can be illustrated by blocking the increase in prostaglandin synthesis with a nonsteroidal antiinflammatory drug. In this setting, a low sodium diet leads to more marked renal ischemia and, due to the decline in perfusion, a substantial reduction in GFR [52]. (See "Chapter 6E: Prostaglandins and the kidney"). Similarly, the degree of systemic vasoconstriction may also be minimized by the local angiotensin II-induced release of prostacyclin [53]. Angiotensin II has two other effects that can influence the GFR. First, it constricts the glomerular mesangium at higher concentrations, thereby lowering the surface area available for filtration. Second, angiotensin II sensitizes the afferent arteriole to the constricting signal of tubuloglomerular feedback [25]. (See "Chapter 2D: Regulation of GFR and renal plasma flow"). The net result is that angiotensin II has counteracting effects on the regulation of GFR: the increase in Pgc will tend to increase filtration, while the reduction in renal blood flow and mesangial contraction will tend to reduce filtration. The result is variable in different conditions, although how this occurs is incompletely understood. When renal perfusion pressure is reduced as in renal artery stenosis, angiotensin II acts to maintain the GFR and the administration of an ACE inhibitor can cause acute renal failure. In comparison, the GFR may be reduced by angiotensin II in hypertension and congestive heart failure [25,54].

56 Diüretiklerle Kombinasyon
Monoterapi ile yeterli sonuç alınamayan hastalarda ADEİ diüretiklerle kombine edilebilir. Tiazidler veya kıvrım diüretikleri ile kombinasyon yapılabilir; potasyum tutucu diüretiklerden sakınılmalıdır (hiperkalemi riski) Diüretik almakta olan hastalarda kan basıncı anjiotensine fazla bağımlı hale geldiğinden, ADEİ eklenmesi kan basıncında belirgin bir düşmeye neden olabilir. Diüretik ilaca 3 gün önceden ara verilir Ya da ADEİ ½ doz veya ¼ dozda başlanır, doz giderek artırılır

57 ADEİ Dozlar ve Spesiyaliteler
İlaç Günlük Oral Doz Spesiyaliteler Kaptopril 25 mg x 2 APO-CAPTO, KAPRİL, KAPTORİL Benazepril 10-20 mg x 1 CİBACEN, CİBADREX Silazapril 1-5 mg x 1 İNHİBACE Enalapril 10-40 mg x 1 ENALAP, ENAPRİL, KONVERİL, RENİTEC, VASOLAPRİL Fosinopril MONOPRİL Lisinopril ACERİLİN, RİLACE, SİNOPRYL, ZESTRİL, SİNORETİC, ZESTORETİC Perindopril 2-8 mg x 1 COVERSYL, PRETERAX Kinapril ACUİTEL, ACCUZİDE Ramipril mg x 1 BLOKACE, DELİX, DELİX PROTECT Trandolapril 1-4 mg x 1 GOPTEN, TARKA Moeksipril mg x 1 UNİVASC Zofenopril 15-30 mg x 1 ZOPROTEC

58 ADEİ Ortak Yan Etkileri
Hipotansiyon Hiperkalemi Kuru öksürük Anjioödem, anafilaktik reaksiyonlar Ağızda metalik tat, alerjik raşlar, ilaç ateşi Teratojenite Proteinüri ve nötropeni (kaptopril; böbrek yetmezliği olan hastalarda yüksek dozlarda) Akut böbrek yetmezliği Riskin yüksek olduğu hastalar Bilateral renal arter stenozu Hipertansif nefroskleroz Konjestif kalp yetmezliği Polikistik böbrek hastalığı Kronik böbrek yetmezliği Akut böbrek yetmezliği Bilateral renal arter stenozu Hipertansif nefroskleroz Konjestif kalp yetmezliği Polikistik böbrek hastalığı Kronik böbrek yetmezliği olan hastalarda ortaya çıkabilir. Hiperkalemi (%10) Öksürük (%3-20) Anjioödem, anafilaktik reaksiyonlar (% ) (bradikinin ve P maddesi sorumlu tutulmaktadır) Teratojenite: Gebeliği sırasında ADEİ kullanan kadınlarda düşük, fötal ölüm, ölü doğum, büyüme geriliği, neonatal ölüm sıklığının arttığı az sayıda çalışmada bildirilmiştir. Acute renal failure — A decline in renal function, that is usually modest but may be severe, may be observed in some patients with bilateral renal artery stenosis, hypertensive nephrosclerosis, congestive heart failure, polycystic kidney disease, or chronic renal failure [7,8]. (See "Renal effects of ACE inhibitors in hypertension", see "Renal effects of ACE inhibitors in heart failure", and see "Hypertension in autosomal dominant polycystic kidney disease"). In each of these disorders, intrarenal perfusion pressure is reduced, a setting in which maintenance of glomerular filtration rate is maintained in part by an angiotensin II-induced increase in resistance at the efferent (postglomerular) arteriole. Blocking this response with an ACE inhibitor will sequentially relax the efferent arteriole, lower intraglomerular pressure, and reduce the glomerular filtration rate [9]. Patients with acute volume loss due to vomiting and/or diarrhea may be particularly susceptible [10]. The rise in the plasma creatinine concentration generally begins a few days after the institution of therapy, since angiotensin II levels are rapidly reduced [6]. Thus, renal function should be checked at 3 to 5 days when an ACE inhibitor is begun in a patient who has renal artery stenosis or who is at high risk for this problem (as in an older patient with severe hypertension and atherosclerotic vascular disease) [11]. (See "Screening for renovascular hypertension"). Another rare cause of acute renal failure that is of unproven relation to ACE inhibitors is the development of renal artery thrombosis [12]. This complication appears to occur most often in patients with marked (95 percent) stenotic lesions who have an excessive reduction in blood pressure. It is therefore unclear if there is any specific predisposing effect of the ACE inhibitor.

59 ADEİ Endikasyonlar Hipertansiyon Konjestif kalp yetmezliği
Diyabetik nefropati ve ona bağlı proteinüri Akut miyokard infarktüsü (hipotansiyon olmayan hastalarda ilk 24 saat içinde başlanıp 5-6 hafta sürdürülürse) Mortalite, Sol ventrikül disfonksiyonu, Konjestif kalp yetmezliği gelişme risklerini azaltır.

60 Antihipertansif İlaçlar
Diüretikler Adrenerjik Reseptör Blokörleri Beta blokörler Alfa blokörler Prazosin Doksazosin vb Adrenerjik Nöron Blokörleri Rezerpin Guanetidin, guanedrel Santral Etkili Antihipertansifler Klonidin Metildopa Rilmenidin, Moksonidin Kalsiyum Kanal Blokörleri Anjiotensin Dönüştürücü Enzim İnhibitörleri ve Reseptör Blokörleri Direkt Etkili Vazodilatörler ve Potasyum Kanal Açıcı İlaçlar Hidralazin Minoksidil Sadece Hipertansif Kriz Tedavisinde Kullanılan İlaçlar Sodyum nitroprusiat Trimetafan Diazoksid Fenoldopam

61 Anjiotensin Reseptör Blokörleri
AT1 reseptörleri selektif olarak antagonize ederler. Hipertansiyon ve konjestif kalp yetmezliğinde ADEİ kadar etkilidirler. Yeni ilaçlar olduklarından, uzun süreli kullanımlarının morbidite ve mortalite üzerindeki etkileri bilinmemektedir. Yan etkileri ADEİ’lere göre daha azdır. Öksürük ve anjioödem gibi yan etkiler çok daha seyrek olarak ortaya çıkmaktadır. Bu etkiler, bradikinin yıkımının azalmasına bağlı olup ADE inhibitörlerine özgü yan etkilerdir.

62 Anjiotensin dönüştürücü enzim
Anjiotensinojen Renin Anjiotensin I Bradikinin Anjiotensin dönüştürücü enzim Anjiotensin II yıkım ürünleri AT1 RECEPTOR In man, the gene encoding the AT1 receptor is located on chromosome 3. In rodents, two types, termed AT1A and AT1B originate from two closely related, but distinct, encoding genes that are located on chromosomes 17 and 2, respectively. AT1A and AT1B receptors differ in 19 amino acids (aa), mainly in the C-terminal region. Both rodent types have identical binding and functional properties. They are, however, differentially regulated. The AT1 receptor has a molecular mass of 41kDa and contains three N-glycosylation sites, eight phosphorylation sites, and six cysteine residues. The three-dimensional structure of the AT1 receptor is maintained by two disulphide bridges[1,2]. High-affinity binding of angiotensin II is determined by amino acids located on or near the extracellular surface of the membrane-bound receptor, as well as by sequences in the transmembrane domains. These are probably in close proximity in the native receptor and held together by the disulphide bridges. The structural integrity of the AT1 receptor can be disrupted by reducing agents. Binding of non-peptide antagonists such as losartan occurs at distinct sites involving TMIII-VI. Agonist binding to the AT1 receptor is reduced by GTP, suggesting the existence of heterogeneous states of receptor affinity due to association with G proteins. The AT1 receptor is mainly expressed in vascular smooth muscle, liver, kidney, heart, lung, adrenal cortex, pituitary and brain. SIGNAL TRANSDUCTION The process of agonist binding leads to the attachment of Gq/G11 and/or Gi/Go proteins to the third cytoplasmic loop and C-terminal of the receptor, and to the stimulation of several intracellular signalling pathways[14-16]. The complex signalling events induced by angiotensin II occur multiphasically within seconds, minutes or hours, and involve the selective activation of multiple pathways over time. Classically, the signal transduction mechanisms of the AT1 receptor depend on at least five different effectors: phospholipase (PL) C (formation of Ins(1,4,5)P3 and DAG); voltage-dependent Ca2+ channels; PLD (cleavage of phosphatidylcholine); PLA2 (formation of prostaglandins and prostanoids); and adenylate cyclase (decrease in cAMP production). Recently, it has been demonstrated that angiotensin II, like many growth factors, stimulates the phosphorylation of several tyrosine-containing proteins such as mitogen-activated protein (MAP) kinase as well as the JAK--STAT pathway[16,17]. Long-term activation of the NADH-NADPH oxidase pathway has also been implicated in gene induction and cell growth. AT2 RECEPTOR The gene coding for the AT2 receptor is located on chromosome X (ref. [18]). Unlike the AT1 receptor, no additional types or splice variants of the AT2 receptor have been reported in either man or rodents. Similar in structure to the AT1 receptor, the AT2 receptor has a molecular mass of 41kDa. The receptor contains five N-glycosylation sites, five phosphorylation sites, and 14 cysteine residues[3,4]. The arrangements of the cysteine residues in the AT2 receptor render it resistant to reducing agents. There is also a lack of effect of GTP analogues upon ligand-binding to AT2 sites. Expression of the AT2 receptor is developmentally regulated: it is highly expressed in various foetal tissues and at a lower density in adult adrenal medulla, brain, and reproductive tissues[13,14]. It appears to be re-expressed or up-regulated after vascular injury, myocardial infarction, cardiac failure or wound healing, possibly reflecting re-activation of a foetal genetic programme[19-22]. Preclinical in vitro and in vivo studies indicated that the AT2 receptor counterbalances the effect of the AT1 receptor[20,21,22,41,44]. SIGNAL TRANSDUCTION The signal transduction mechanism of the AT2 receptor is still poorly understood. Although the 'DRY' sequence Asp141-Arg142-Tyr143 and the amino acid Asp90 involved in G protein-activation of PLC by AT1 and other such receptors are retained, agonist stimulation of the AT2 receptor does not induce an increase in InsP3 and DAG formation[23,24]. A Giα 2-3 protein susceptible to pertussis toxin has been reported to participate in the signal transduction mechanism of the AT2 receptor[25,46]. Depending on the tissues, activation of the AT2 receptor appears to stimulate intracellular mechanisms involving Tyr and Ser/Thr phosphatases such as MKP-1, SHP-1 and PP2A, leading to the inactivation of the AT­1 receptor- and growth factor- activated kinases [26,38, 49-54]. However, when inducing cell differentiation, the AT2 receptor can also stimulate MAP kinases Erk1/Erk2 [55]. As a consequence, there is an inactivation of MAP kinase, antiproliferation, promotion of apoptosis, repolarization trough opening of delayed-rectifier K+ channels and calcium and voltage activated potassium channel, closing of T -type Ca2+ channels and vasodilation [26,27,31, 56-58, 60-64]. The phosphatase activity is controlled by a cellular redox mechanism [66,67] involving bradykinin, nitric oxide and cGMP formation [68,69,70,71]. Through its phosphatase activity, the AT2 receptor regulates the NFκB pathway [72,73] and interferes with the inflammatory process [62,63]. The AT2 receptor does not require receptor phosphorylation or heterotrimeric Gαβγ protein to be active [74]. AT1 Reseptör Vazokonstriksiyon (TA↑) Aldosteron salg. ↑ Renin salg.↓ Miyokard ve damar düz kas hipertrofisi Vazopresin salg. ↑ Sempatik aktivasyon Endotelin sentez ve salg. ↑ AT2 Reseptör Antimitojenik etki (miyokard ve damar düz kası) Hücre farklılaşması ve apoptozis Doku onarımı Fötüsta böbrek ve idrar yolu gelişmesi

63 Anjiotensin Reseptör Blokörleri Etkiler
Renin-anjiotensin sistemini bloke ettiklerinden kan basıncı sodyuma fazla bağımlı hale gelir. Diüretiklerle kombine edildiklerinde etkinlikleri artar. Diüretik almakta olan hastalara verildiklerinde başlangıçta aşırı kan basıncı düşmesine neden olmazlar (etkileri geç başladığı için). Tümü uzun etki sürelidir, günde tek doz kullanılırlar. ADEİ ile olduğu gibi, renal arter stenozlu hastalarda (özellikle iki taraflı) akut böbrek yetmezliği yaparlar; kontrendikedirler.

64 AT1 Reseptör Blokörleri Dozlar ve Spesiyaliteler
İlaç Günlük Oral Tek Doz Spesiyaliteler Losartan mg COZAAR, EKLİPS, LOXİBİN, SARVAS, HYZAAR*, EKLİPS PLUS*, LOSAPRES PLUS*, SARVASTAN* İrbesartan mg KARVEA, KARVEZİDE* Telmisartan 40-80 mg MİCARDİS, PRİTOR, MİCARDİS PLUS*, PRİTOR PLUS* Valsartan mg DİOVAN, CO-DİOVAN* Kandesartan 4-16 mg ATACAND, AYRA, ATACAND PLUS* Eprosartan mg TEVETEN Olmesartan 10-20 mg HİPERSAR, OLMETEC * Diüretikle kombine

65 Anjiotensin Reseptör Blokörleri Yan Etkiler
Döküntü, kaşınma Nöropsikiyatrik bozukluklar Hiperglisemi Hipotansiyon Akut böbrek yetmezliği Hiperkalemi Anjioödem

66 Antihipertansif İlaçlar
Diüretikler Adrenerjik Reseptör Blokörleri Beta blokörler Alfa blokörler Prazosin Doksazosin vb Adrenerjik Nöron Blokörleri Rezerpin Guanetidin, guanedrel Santral Etkili Antihipertansifler Klonidin Metildopa Rilmenidin, Moksonidin Kalsiyum Kanal Blokörleri Anjiotensin Dönüştürücü Enzim İnhibitörleri ve Reseptör Blokörleri Direkt Etkili Vazodilatörler ve Potasyum Kanal Açıcı İlaçlar Hidralazin Minoksidil Sadece Hipertansif Kriz Tedavisinde Kullanılan İlaçlar Sodyum nitroprusiat Trimetafan Diazoksid Fenoldopam

67 Hidralazin Arteriyolleri genişletir, venülleri fazla etkilemez; yaptığı hipotansiyon ortostatik nitelikte değildir. Damar düz kaslarını tam olarak bilinmeyen direkt bir mekanizma ile gevşetir. Damar dışı düz kasları gevşetmez. Refleks kardiyak stimülasyonla taşikardi yapar. Venöz dönüşü azaltmadığı için debi ve kalbin iş yükü artar. Böbrekten renin salgılanmasını da uyararak su-tuz retansiyonuna neden olur. Son iki mekanizmanın katkısıyla antihipertansif etkinliği giderek azalır. Damar düz kaslarını tam olarak bilinmeyen direkt bir mekanizma ile gevşetir. Kısmen endotelden NO salıverici etkisi olduğu, ayrıca damar düz kaslarında hiperpolarizasyon yaptığı (K+ kanallarına bağlı olup olmadığı helen bilinmemektedir), intraselüler depolardan kalsiyum salıverilmesini azalttığı da gösterilmiştir.

68 Hidralazinin Etkinliğini Artıran Kombinasyonlar
Beta blokör: Refleks kardiyak stimülasyon ↓ Diüretik: Su-tuz tutulması ↓ Metabolizması Genetik Polimorfizm Gösterir Türkiye’de yavaş asetilleyicilerin oranı %60’tır. Yalın toksik etkiler yavaş asetilleyicilerde daha sık görülür. Yan Etkiler Bulantı-kusma, başağrısı, iştahsızlık, diyare, taşikardi S-T depresyonu Burun tıkanıklığı, uyuşukluk, ruhsal depresyon Polinörit (piridoksin ile tedavi edilir) İlaç ateşi Ürtiker Agranülositoz İlaca bağlı lupus It usually takes several months or even years of continuous therapy with the medication before symptoms appear. What Is The Likelihood of Developing DILE? With most of the other drugs, the risk is less than 1 percent that those taking the medication will develop DILE. For the high-risk drugs such as procainamide and hydralazine, only 5-20 percent of people treated for one to two years at currently used doses will develop drug-induced lupus. Drug-Induced Lupus Erythematosus Robert L. Rubin, Ph.D. Associate Member, Department of Molecular & Experimental Medicine The Scripps Research Institute La Jolla, California What Medicines Cause Drug-Induced Lupus? Drug-Induced Lupus Erythematosus (DILE or DIL) Why Does Drug-Induced Lupus Occur? Is Heredity A Factor In DILE? Who is most at risk? DILE Should Not Be Confused With Medication Side Effects Symptoms Of DILE How Is Drug-Induced Lupus Different From SLE? The Process Of DILE Laboratory Testing For DILE Prognosis Treatment Of DILE The Lupus Foundation of America Drugs Reported To Induce Lupus-Like Disease DILE With SLE? Drug-Induced Lupus Erythematosus (DILE or DIL) Drug-induced lupus erythematosus is a side-effect of long-term use of certain medications. Specific criteria for diagnosing drug-induced lupus have not been formally established. However, some symptoms overlap with those of SLE. These include: Related Information Flu-like symptoms of fatigue and fever Muscle and joint pain and swelling Once the suspected medication is stopped, symptoms should decline within days. Usually symptoms disappear within one or two weeks. Drug-induced lupus can be diagnosed with certainty only by resolution of symptoms and their failure to recur after stopping the medication. Certain laboratory test abnormalities. Serositis (inflammation around the lungs or heart that causes pain or discomfort) What Medicines Cause Drug-Induced Lupus? Lupus-inducing drugs are typically those used to treat chronic diseases. No obvious common denominator links the drugs that are likely to cause lupus. The list includes medicines used to treat: < Back to the Top Thyroid disease Heart disease Certain anti-inflammatory agents and antibiotics. Neuropsychiatric disorders Hypertension quinidine (Quinaglute). hydralazine (Apresoline) At least 38 drugs currently in use can cause DILE. However, most cases have been associated with these three: procainamide (Pronestyl) The risk for developing lupus-like disease from any of the other 35 drugs is low or very low; with some drugs only one or two cases have been reported.

69 Minoksidil Damar düz kas hücre membranındaki potasyum kanallarını açar; hiperpolarizasyon oluşturur. Arteriyoller üzerindeki etkisi belirgindir; venüller üzerinde belirgin bir etki yapmaz. Minoksidil sülfat adlı aktif metabolitine dönüşerek etkinlik kazanır; ana bileşik etkisizdir. Ağır refrakter hipertansiyonda tedaviye eklenir. Oral yoldan kullanılır. Refleks sempatik stimülasyon ve su-sodyum retansiyonuna neden olduğundan bir beta- blokör ve kıvrım diüretiği ile kombine kullanılır. Yan etkileri: Taşikardi Anjina Ödem Başağrısı Terleme Hipertrikoz

70 Antihipertansif İlaçlar
Diüretikler Adrenerjik Reseptör Blokörleri Beta blokörler Alfa blokörler Prazosin Doksazosin vb Adrenerjik Nöron Blokörleri Rezerpin Guanetidin, guanedrel Santral Etkili Antihipertansifler Klonidin Metildopa Rilmenidin, Moksonidin Kalsiyum Kanal Blokörleri Anjiotensin Dönüştürücü Enzim İnhibitörleri ve Reseptör Blokörleri Direkt Etkili Vazodilatörler ve Potasyum Kanal Açıcı İlaçlar Hidralazin Minoksidil Sadece Hipertansif Kriz Tedavisinde Kullanılan İlaçlar Sodyum nitroprusiat Trimetafan Diazoksid Fenoldopam

71 Hipertansif Kriz Tedavisinde Kullanılan İlaçlar
Sodyum nitroprusiat Trimetafan Diazoksid Fenoldopam Kaptopril Nifedipin Klonidin Labetalol

72 Sodyum Nitroprusiat Kimyasal yapısı disodyum nitroferrisiyanür’dür.
Hem arteriyolleri hem venülleri gevşetir. Etki mekanizması: Molekülden NO salıverilmesi (solubl guanilat siklaz aktivasyonu) Potasyum kanallarının açılması (hiperpolarizasyon) Hücre içine kalsiyum girişinin inhibisyonu Sadece intravenöz yoldan uygulanır. İnfüzyon şişesi ışık geçirmeyecek şekilde sarılmalıdır. Vücutta hızlı bir şekilde siyanüre yıkılır. 10 mg/kg/dak’dan daha hızlı verilirse siyanür zehirlenmesi riski vardır. Tiyosiyanat tiroid bezine iyot uptake’ini bozduğu için nadiren hipotiroidizm (gecikmiş yan etki olarak) yapabilir. Doz 0.5 μg/kg/dak dozla başlanır yanıta göre artırılır. Vücutta hızlı bir şekilde siyanüre yıkılır. 10 μg/kg/dak’dan daha hızlı verilirse siyanür zehirlenmesi riski vardır. Kanda büyük kısmı alyuvarların içinde toplanır. Burada bir molekül nitroprusiattan 5 tane siyanür radikali oluşur. Bunlardan bir kısmı hemoglobin ile birleşir ve onu siyanomethemoglobine çevirir. Diğerleri serbest kalır ve difüzyonla plazmaya ve dokulara geçer. Siyanür beyin dahil tüm dokularda sitokrom oksidaz etkinliğini inhibe ederek sitotoksik tipte hipoksi yapar. Siyanür iyonu karaciğerde rodanaz enzimi tarafından tiyosiyanata dönüştürülmek suretiyle yavaş bir şekilde detoksifiye edilir. Bu olayda kükürt donörü olarak sisteinden oluşan tiyosülfata gereksinme vardır. Zehirlenme durumunda sodyum tiyosülfat solüsyonu ve mümkünse i.v. İnfüzyon için hidroksokobalamin solüsyonu bulundurulmalıdır. Siyanür zehirlenme belirtileri: Başağrısı, bulantı, kusma Senkop Epileptik nöbetler Koma NİPRUSS 60 mg, 5 ampul

73 İnaktif Guanilil siklaz
Sodyum nitroprusiyat NOS Arjinin NO Endotel İnaktif Guanilil siklaz M-LC M-LCK NO M-LC-PO4 Kasılma Aktif Guanilil siklaz Aktin Gevşeme M-LC GTP sGMP Düz kas

74 Diazoksid Yan Etkileri
Kimyasal yapısı tiazid diüretiklere benzer; ancak diüretik etkinliği yoktur. Damar düz kaslarının hücre membanında bulunan potasyum kanallarını açarak hiperpolarizasyon oluşturur. Arteriyolleri gevşetir. Yan Etkileri Hipotansiyon Taşikardi Anjina Hiperglisemi (insulin salgılanmasını ↓) Su-tuz retansiyonu Hiperglisemi (insulin salgılanmasını ↓): Diazoksid insülinoma tedavisinde kullanılır. Beta hücrelerinde potasyum kanallarını açarak insülin salgılanmasını baskılamaktadır.

75 Trimetafan Gangliyon blokörüdür.
Tüm gangliyonlarda (sempatik, parasempatik) blokaj oluşturur. ETKİLER Göz Siklopleji Orta dereceli midriyazis KVS Belirgin hipotansiyon (ortostatik) Orta dereceli taşikardi GİS Konstipasyon GÜS Ereksiyon ve ejakulasyonun inh. Üriner retansiyon

76 Fenoldopam Hipertansif kriz ve postoperatif hipertansiyon tedavisinde kullanılan yeni bir antihipertansif ajandır. Dopamin D1 reseptörlerini uyararak arteriyoler dilatasyon ve natriürezis yapar. Sürekli İV infüzyonla uygulanır. Başlangıç dozu 0,1 mg/kg/dak. Doz her dakikada artırılarak titre edilir. (Maksimum doz 1,6 mg/kg/dak. ) Yan etkileri: refleks taşikardi başağrısı flushing intraoküler basınç artışı

77 Hipertansiyon Tedavisinde Öğrenmeniz Gerekli Noktalar
Hipertansiyon tedavi edilmeli mi? Tedavinin hastaya yararı nedir? Hangi hastalar tedavi edilmeli? Hipertansiyon tedavisi sadece ilaçlarla mı yapılır, yoksa non-farmakolojik yaklaşım da söz konusu mudur? Antihipertansif ilaçlar arasından hangisi (veya hangileri) ilk sırada seçilmeli? Eşlik eden diğer hastalıklara veya durumlara göre kullanımı avantaj sağlayacak ilaçlar ve durumlar nelerdir (ikili yarar kavramı)? Tek ilaçla tedavi yeterli olmadığında hangi kombinasyonlar elverişli?

78 Öğütler Bilgilerinizi güncelleyin.
Bu sene öğrendiğiniz hipertansiyon tedavi şeması, siz mezun olduğunuzda eskimiş, değişikliğe uğramış hatta geçerliliğini yitirmiş olabilir. Öyleyse sadece tedaviyi öğrenmek yeterli değil, bilgilerinizi nasıl güncelleyeceğinizi de öğrenmeniz ve bunu alışkanlık haline getirmeniz gereklidir. Yeni bilgilerin referans kitaplara girmesi zaman alabilir; elektronik ortamda bilgiler daha hızlı güncellenmektedir. Uzmanlık derneklerinin web siteleri Elektronik kitaplar Veri tabanları (Pubmed, Cochrane Library) UpToDate

79

80 Hipertansiyonun Evreleri
Kategori Diyastolik Sistolik Normal <85 <130 Yüksek normal 85-89 Hipertansiyon hafif 90-99 orta ağır ≥110 ≥180

81 Risk Faktörleri Risk Faktörleri Diyabet Hiperlipidemi Sigara
Yaş (60 yaş ↑) Kadınlarda postmenapozal dönemde olma Ailede erken kardiyovasküler hastalık soygeçmişi (erkeklerde 55, kadınlarda 65 yaştan önce başlamış kardiyovasküler hastalık) Uç Organ Hasarı, Klinik Kardiyovasküler Hastalık (UOH/KKH) Kalp hastalıkları anjina pektoris geçirilmiş miyokard infarktüsü sol ventrikül hipertrofisi kalp yetmezliği İnme veya geçici iskemik atak Nefropati Retinopati Periferik arter hastalığı

82 Tedavi Türünün Seçilmesi
Evre A Risk Grubu RF yok UOH/KKH yok B Risk Grubu En az 1 RF UOH/KKH yok C Risk Grubu UOH/KKH ve/veya diyabet var; diğer risk faktörleri var ya da yok Yüksek Normal Yaşam Biçimini Düzeltme İlaçla tedavi1 Evre 1 (hafif) (12 aya kadar) (6 aya kadar) İlaçla tedavi Evre 2 ve 3 (orta-ağır) Joint National Committee on Detection, Education and Treatment of High Blood Pressure VI. Report, 1997. Tedavi ile kan basıncının 140/90 mmHg’nın altına indirilmesi hedeflenir. Diyabetliler ve böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalar gibi yüksek riskli hastalarda 130/85 mmHg’nın altına indirilmesi tavsiye edilmetedir. 1Sadece kalp yetmezliği, böbrek yetmezliği veya diyabetli olanlarda

83 Yaşam Biçimini Değiştirme (Non-farmakolojik Tedavi)
Şişman hastaların ideal kiloya düşürülmesi Diyet modifikasyonu Doymuş yağ asidi ve kolesterol alımının azaltılması Düşük sodyum diyeti Alkol tüketiminin kesilmesi veya azaltılması İzotonik egzersiz Sigara bırakma

84 İlaçla Tedavi (Basamaklı Tedavi)
İlk basamak tedavi (monoterapi) Diüretikler Kalsiyum kanal blokörleri a1-blokörler Beta blokörler ADE inhibitörleri Anjiotensin reseptör blokörleri İkinci basamak tedavi İlk basamakta kullanılan ilaçlardan uygun ikisi birlikte kullanılır (biri diüretik olacak şekilde) İlk basamakta düşük reninli olgularda tercih edilen ilaçlardan biri (diüretik dışında) kullanıldıysa, yüksek reninlide kullanılan ilaçlardan biri eklenir.

85 İlaçla Tedavi (Basamaklı Tedavi)
Üçüncü basamak tedavi İkinci basamaktaki kombinasyona hidralazin (refrakter olgularda onun yerine minoksidil) eklenir. Ya da ikinci basamakta ADEİ veya kalsiyum kanal blokörü kullanılmadıysa bunlardan biri eklenir. Dördüncü basamak tedavi Üçlü tedaviye adrenerjik nöron blokörleri (örn. guanetidin) eklenir.

86 İkili Yarar Kavramı Hipertansiyon tedavisinde her hastaya aynı tedavi şablonunu uygulamaktansa, hastaya özel, diğer hastalıklar da dikkate alınarak uygun antihipertansif seçimi önem kazanmıştır. Bir taşla iki kuş vurulmaya çalışılır.

87 Birlikte Bulunan Hastalıklar
Tercih Edilecek İlaç Konjestif kalp yetmezliği Kronik böbrek yetmezliği Osteoporoz Diüretikler Angina pektoris Geçirilmiş miyokard infarktüsü Migren Hiperkinetik dolaşım durumu Senil tremor Beta-blokörler Yaşlı hasta Kalsiyum kanal blokörleri Diyabet Hiperlipidemi Genç hasta Ağır proteinüri (kr. böbrek yetm. ve diyabetik nefropati) ADE inhibitörleri

88 Hangisi kalp debisi azaldığında ortaya çıkan durumlardan biri değildir
Hangisi kalp debisi azaldığında ortaya çıkan durumlardan biri değildir? (Eylül 2002) Renin salgılanmasında artış Karotik sinüs ateşlemesinde artış Preload’da artış Afterload’da artış Sempatik deşarjda artış (Cevap B) Arteriyel vazodilatör bir ilaç aşağıdaki değişikliklerden hangisini oluşturur? (Nisan 2002) Kalp atım sayısında azalma Plazma renin aktivitesinde artma Kardiyak output’ta azalma Plazma hacminde azalma Renal kan akımında azalma Hangisinin plazma yarılanma ömrü diğerlerinden daha kısadır? (Nisan 2002) Amiodaron Sodyum nitroprussid Guanetidin Dijitoksin Mepakin Aşağıdakilerden hangisi peptid yapıda olmayan renin inhibitörüdür? (Eylül 2001) Enalkiren Remikiren Losartan Enalaprilat Kallikrein (Cevap ?) Propranolol aşağıdaki ilaçlardan hangisini renin salıcı etkisini antagonize eder? (Eylül 2001) Metildopa Klorodin Guanfasin Vazodilatör ilaçlar Fenilefrin (Cevap D) Aşağıdaki ilaçlardan hangisinin belirgin yan etkisi ilk doz senkopudur? (Nisan 2000) ve (Nisan 1993) Kaptopril Rezerpin Loasrtan Klorotiazid Prazosin (Cevap E) TUS Soruları

89 Anjina pektorisi ve hipertansiyonu olan sinüs taşikardili hastada hangisini ilk sırada tercih edersiniz? (Eylül 2000) Propranolol Digoksin Teofilin Metildopa İzoproterenol (Cevap A) Aşağıdakilerden hangisi hipertansiyon tedavisinde kullanılan bir tiazid diüretiktir? (Eylül 1999) Spironolakton Furosemid Asetazolamid İndapamid Etakrinik asit (Cevap D) Aşağıdakilerden ilaçlardan hangisi hipertansiyon tedavisinde kullanılan bir diüretiktir? (Nisan 1988) Oksimetazolin Siproheptadin Metoksamin Papaverin Hangi diüretiğin direkt vazodilatör etkisi vardır? (Eylül 1993) Mannitol Etakrinik asit İndapamid Spironolakton Triamteren (Cevap C) Mide kanaması yapabilen antihipertansif hangisidir? (Eylül 1987) Metildopa Rezerpin Hidralazin Diazoksid Nifedipin (Cevap B) Selektif alfa1 blokajı yaparak antihipertansif etki gösteren hangisidir? (Eylül 1988) ve (Nisan 1991) Metoprolol Propranolol Tolazolin Prazosin Fenoksibenzamin (Cevap D) TUS Soruları

90 Alfa2 reseptörleri etkilemeyen antihipertansif hangisidir? (Nisan 1994)
Klonidin Guanetidin Metildopa Guanfasin Prazosin (Cevap E ?) Aşağıdakilerden hangisi yalancı transmiter etkilidir? (Nisan 1991) DOPA Serotonin Glisin GABA (Cevap B) Santral alfa-2 reseptörleri etkileyerek antihipertansif etki oluşturan hangisidir? (Eylül 1992) Rezerpin Propranolol Aşağıdaki antihipertansiflerden hangisi bir alfa-2 agonisttir? (Nisan 1996) Guanfasin Guanetidin Kaptopril Hidralazin Trimetafan kamsilat (Cevap A) Aşağıdakilerden hangisi lupus benzeri sendroma neden olur? (Nisan 1989) Penisilin Oral kontraseptifler Oral antikoagülanlar Tetrasiklin (Cevap D) TUS Soruları Aşağıdakilerden hangisi renin salıverilmesini azaltır? A) AT1 reseptör antagonistleri B) ACE inhibitörleri C) Fosfodiesteraz inhibitörleri D) Beta-adrenerjik reseptör blokörleri E) PGI2 (Cevap D) 2004 Eylül

91 Aşağıdaki ilaçlardan hangisi renin salgısını artırır? a. Losartan
Angiotensin II ile ilgili aşağıdaki ifadelerle ilgili hangisi yanlıştır? A) Angiotensin II, AT1 reseptörlerini uyararak adrenal medulladan aldosteron salıverilmesine neden olur B) Enalapril, angiotensin II oluşumunu azaltır C) Losartan AT1 reseptörlerini bloke ederek angiotensin II nin etkilerini azaltır D) Angiotensin II AT1 reseptörlerini uyararak Gproteinleri aracılığıyla fosfolipaz C-b yı aktive eder E) Angiotensin II A1 reseptörlerini uyararak hücre içi kalsiyumunu arttırır (Cevap A) 2004 Nisan Aşağıdaki ilaçlardan hangisi vasküler düz kas hücrelerinde potasyum kanallarını açarak antihipertansif etki gösterir? A) Losartan B) Propranolol C) Minoksidil D) Labetolol E) Verapamil (Cevap C) 2004 Eylül Aşağıdaki ilaçlardan hangisi renin salgısını artırır? a. Losartan b. Propranolol c. Aspirin d. Metildopa e. Klonidin (Cevap A) 2003 Nisan Aşağıdakilerden hangisi bir ön ilaçtır? A) Metildopa B) Rezerpin C) Esmolol D) Klonidin E) Propranolol 2004 Nisan

92

93 Vascular angiotensin-II receptors
Figure Angiotensin-converting enzyme (ACEs). A, Vascular angiotensin-II receptors (A-II). Proposed messengers of vascular A-II receptor stimulation. A phosphodiesterase (phospholipase C) splits phosphatidylinositol into two messengers: inositol trisphosphate (IP3) and diacylglycerol (DAG). IP3 promotes the release of calcium from the sarcoplasmic reticulum (SR), and DAG activates protein kinase C. The latter stimulates mycocyte growth. Activity of the A-II receptor also helps to open the calcium channel, possibly by G-proteins (G). Norepinephrine (NE) vasodilates by ß2-adrenergic stimulation and vasoconstricts via à-adrenergic activity. B, ACE inhibitors have dual vasodilatory actions, chiefly on the renin-angiotensin system with ancillary effects on the breakdown of bradykinin. The result of the former action is the inhibiton of the vasoconstrictory systems, and the result of the latter is the formation of vasodilatory nitric oxide and prostacyclin. These effects of bradykinin may protect the endothelium. ATP—adenosine triphosphate; cAMP, cyclic adenosine monophosphate; P—phosphorylation; +—promotes activity; -—inhibits activity. (Copyright © LH Opie []; with permission.)

94

95

96

97

98

99 Vascular angiotensin-II receptors
Figure Angiotensin-converting enzyme (ACEs). A, Vascular angiotensin-II receptors (A-II). Proposed messengers of vascular A-II receptor stimulation. A phosphodiesterase (phospholipase C) splits phosphatidylinositol into two messengers: inositol trisphosphate (IP3) and diacylglycerol (DAG). IP3 promotes the release of calcium from the sarcoplasmic reticulum (SR), and DAG activates protein kinase C. The latter stimulates mycocyte growth. Activity of the A-II receptor also helps to open the calcium channel, possibly by G-proteins (G). Norepinephrine (NE) vasodilates by ß2-adrenergic stimulation and vasoconstricts via à-adrenergic activity. B, ACE inhibitors have dual vasodilatory actions, chiefly on the renin-angiotensin system with ancillary effects on the breakdown of bradykinin. The result of the former action is the inhibiton of the vasoconstrictory systems, and the result of the latter is the formation of vasodilatory nitric oxide and prostacyclin. These effects of bradykinin may protect the endothelium. ATP—adenosine triphosphate; cAMP, cyclic adenosine monophosphate; P—phosphorylation; +—promotes activity; -—inhibits activity. (Copyright © LH Opie []; with permission.)

100