ORGANİK SENTEZDE ÇIĞIR AÇAN GEÇİŞ METALİ KATALİZLİ REAKSİYONLAR Prof. Dr. Ender Erdik Ankara Üniversitesi Fen Fakültesi Emekli Öğretim Üyesi

Konu 1. Reaksiyonlarda geçiş metali katalizi 2. Geçiş metali katalizli eşleşme reaksiyonlarının gelişmesi 3. Pd ve Ni katalizli eşleşme reaksiyonları ve özellikleri 4. Geçiş metali katalizli diğer reaksiyonlar 5. Geçiş metali katalizli eşleşme ile sentezlenen doğal ürün, ilâç etkin maddesi, tarım kimyasallarından örnekler 6. Sonuçlar, öneriler

Geçiş metali katalizli reaksiyonlar Geçiş metali katalizli reaksiyonlar, günümüzde C – C ve C – Heteroatom bağı oluşması için en çok uygulanan yöntemlerdir. “Geçiş metali, M1” R – M + E + R – E Li Mg Zn B Si Al Sn R1X d Bloğu metalleri R1COR2 Ti Fe Co Ni Cu Zr Ru Rh Pd Ag Os Ir Pt Au R1CH=CHY (Y=R2, COR2) Çapraz eşleşme “M1” R – M + R1 – A (veya R – H / Baz) R – R1 C – C eşleşmesi “M1” Nu – H / Baz + R1 – A (Nu = N’lu, O’li nükleofil) Nu – R1 C – Heteroatom eşleşmesi R. Bates, Organic Synthesis Using Transition Metals, Wiley, 2012 M. Meller, R. Bolm (Eds.), Transition Metals for Organic Synthesis, 2 Vols, Wiley, 2004

Geçiş metali katalizli eşleşme reaksiyonları Yüksek verimli ve seçici reaksiyonlar RM veya RH / Baz RR1 R1A, “M1” NuH / Baz NuR1 RM, RH, R1 ve M1 değişmesi ile reaksiyon çeşitliliği sağlarlar. C – C ve C – Heteroatom bağı oluşmasında çok önem kazanmışlardır. Organik bileşiklerin sentezi için ve total sentezde bir veya birkaç basamak için çoğunlukla seçilen bir metodoloji oluştururlar. Daha yeşil reaksiyonlar yürür ve daha temiz ürün verirler. Organik Sentezde Çığır Açan Reaksiyonlar E. Negishi (Ed), Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis, Wiley, 2002 A.D. Meijere, F. Diederich (Eds), Metal Catalysed Cross Coupling Reactions, 2 Vols, Wiley-VCH, 2004

Geçiş metali katalizli eşleşme, lâboratuvarda ve endüstride çok kullanılır. Geçiş metali katalizli eşleşme reaksiyonları Araştırma lâboratuvarlarında, Doğal ürünlerin sentezinde, Medikal kimya, biyokimya, supramoleküler kimya, kataliz ve koordinasyon kimyasında çok kullanılırlar. Endüstride, İlâç etkin maddeleri, biyoetkin bileşikler, Kozmetik kimyasalları ve Tarım kimyasalları sentezinde çok kullanılırlar. R.F. Heck, E. Negishi, A. Suzuki, Pd katalizli C–C eşleşmesi, 2010 Nobel Ödülü E. Negishi, Bull. Chem. Soc. Japan, 2007, 80, 238 C.C.C.J. Seechurn, M.O. Kitching, T.J. Colacat, V. Snieckus, Angew. Chem. Int. Ed., 2012, 51, 5062

Lâboratuvarda ve endüstride diğer geçiş metali katalizli reaksiyonlar da kullanılır Katalitik hidrojenleme: “Pd, Rh” “Ni, Rh, Pd” RCH = CH2 RCH2 – CH3 RCOR1 + H2 RCH(OH)R1 P. Sabatier, Alkenlerin katalitik hidrojenlenmesi, 1900 Nobel Ödülü W.S. Nobles ve R. Noyori, Alkenlerin asimetrik katalitik hidrojenlenmesi, 2001 Nobel Ödülü Alkenlerin hidroformillenmesi (Oxo prosesi): “Rh” H2 “Ni” RCH = CH2 + H2 + CO RCH2CH2CHO ( RCH2CH2CH2OH) Organil halojenürlerin alkoksikarbonillenmesi: “Rh” RX + MeOH + CO RCOOMe + HX “HI, Rh” H2O MeOH + CO MeCOI MeCOOH (Monsanto asetik asit prosesi) “HI, Ru ve Ir” MeOH + CO MeCOOH (Cativa asetik asit prosesi)

Wacker yükseltgemesi: “Pd ve Cu” RCH = CH2 + ½ O2 RCH2CHO (R = H ise asetaldehit sentezi) Alkenlerin polimerleşmesi (Ziegler-Natta polimerleşmesi): “Ti” n RCH = CH2 R – (CHR – CH2)n – CHR – CH3 Alkenlerin OsO4 ile katalitik dihidroksillenmesi (Sharpless dihidroksillemesi): 1. “OsO4” RCH = CH2 + Me3NO RCH – CH2 + Me3N 2. “H2O” OH OH K.B. Sharpless, Alkenlerin asimetrik katalitik dihidroksillenmesi, 2001 Nobel Ödülü Alken metatezi (izomerleşmesi): “Rh” R1CH = CHR1 + R2CH = CHR2 2R1CH = CHR2 Y. Chouvin, R.H. Grubbs ve R.F. Schrock, Alken Metatezi, 2005 Nobel Ödülü

Geçiş metali katalizli RM eşleşmesi nasıl gelişti? 20. Yüzyılın ilk yarısında, Klâsik Ullmann reaksiyonu, 1901: R1 R Br R1 R R R Br + Cu Cu 110 °C YH Y (Y=RO, R2N) Cu destekli reaksiyonlar ve zor koşullar! Grignard ve organolityum reaktifleri C – C bağı oluşması için 1950’ye dek en çok kullanılan reaktiflerdir. RMgBr(Li) + E + R – E E : R1A, R1COR2, R1COCl, v.b. Fakat, Grignard ve organolityum reaktiflerinin eşleşmede sentetik uygulanabilirliği kısıtlıdır: Elektrofiller, her R grubu ile etkileşmez. Reaksiyonlar hızlıdır ve yan/ortak ürün verirler (verim düşük). R yerine FG – R (FG=Fonksiyonlu grup) kullanma güçlüğü var (kimyasal seçicilik yok). M.S. Kharasch, O. Reinmuth, Grignard reactions of nonmetallic substances, Prentice Hall, New York, 1954 G.A. Silverman, P.E. Rakita, Handbook of Grignard Reagent, Marcel Dekker, New York, 1996

“Cu(I)” RMgBr + R1A RR1 Bu nedenle Grignard reaktiflerinin katalitik eşleşme reaksiyonları araştırılmıştır: Kharasch eşleşmesi, 1941 “Co(II)” RMgBr + R1A RR R=Aril Benzer eşleşme ürünü ! Kochi eşleşmesi, 1970 “Cu(I)” RMgBr + R1A RR1 + RR R, R1= Alkil, aril Yan/ortak ürün Fakat, Cu(I) katalizli eşleşmenin sentetik uygulanabilirliği de kısıtlıdır: Grignard reaktifleri etkin olduğu için yan/ortak ürün verirler. Reaksiyon koşulları her eşleşmede ılımlı değil. Her R – R1 eşleşmesi olanaklı değil.

RM (veya RH / Baz) + R1A RR1 “M1” Nükleofilik eş Geçiş metali katalizli eşleşmelerde reaksiyon değişkenleri araştırılmıştır: Nükleofilik eş, RM veya RH Elektrofilik eş, R1A Katalizör, M1 Reaksiyon koşullarının daha ılımlı olması için RM’nın etkinliğinin RMgBr’den daha az olması gerekir. Elektronegatifliği Mg’den daha yüksek metallerin RM reaktifleri kullanılıyor: RM (M = Mg, Zn, Sn, Si, B) Etkinlik artar, seçicilik azalır RM reaktifleri yerine RH bileşikleri de kullanılıyor: RH = Alken (R2CH = CH2), alkin (R2C ≡ CH) J. Hassan, M. Sevignon, C. Grozzi, E. Schulz, M. Lemaire, Chem. Rev. 2002, 102, 1359

RM + R1A RR1 “M1” (veya RH/Baz) Elektrofilik eş Katalizör Katalitik eşleşmede, Elektrofilik eş, R1A: R ve R1 = Alkil, allil, proparjil, benzil, alkenil, alkinil, aril (R1 = R2CO) R1 = Aril ise etkin, alkil ise yan ürün verir (genellikle) A = Br ve I; Cl etkin değil (Heteroaril Cl kullanılır) R1OTf: Etkinliği yüksek, zor hazırlanır, pahalı R1OTos ve ROMes: Etkinliği düşük, kolay hazırlanır R1A etkinliği, RM’ye ve M1’e bağlı olarak değişir F.L. Adam, G.C. Fu, Angew. Chem. Int. Ed., 2002, 41, 4176 R.N. Matthew, G.C. Fu, Adv. Synth. Catal., 2004, 346, 1525 A.C. Frisch, M. Beller, Angew. Chem. Int. Ed., 2005, 44, 674 RM → R – Geçiş metali dönüşmesi (transmetalleme) nin de daha kolay olması gerekir ve Cu(I)’den daha uygun katalizörler bulunuyor: M1 = Ni(0), Pd(0)

Geçiş metali katalizörleri Geçiş metali katalizörü (M1): Ti Fe Co Ni Cu Zr Ru Rh Pd Ag Os Ir Pt Au M1, M1Ln, M1Xn, M1XnLm (X = Halojen, OAc, acac, OTf; L = Ligand) L* (asimetrik ligand) ile asimetrik sentez M1Xn + L Ortak (çift) kataliz Çok kullanılan ligandlar ve PEPPSİ (NHC – Pd) katalizörleri O PPh2 PPh2 PPh2 Ph2P PPh2 PMe2 O Ph Ph Ph2P Me2P dba cod dppe dppp dmpe Xantphos R R1 N Cl Pd PPh2 PMe2 PPh2 Fe Fe Ph2P Me2P N N PPh2 dppf dmpf phen (R)-Binap R = i-Pr Pd-PEPPSİ-i-Pr R = i-Pent Pd-PEPPSİ-i-Pent I.P. Beletskaya, A.V. Cheprakov, Coordination Chem. Rev., 2004, 248, 2337

RM (M = Mg, Zn, B, Si, Sn) + R1A RR1 “Pd” veya “Ni” 20. Yüzyılın ikinci yarısında RM (M = Mg, Zn, B, Si, Sn) bileşiklerinin Ni ve Pd katalizli eşleşmeleri önem kazanıyor: “M1” R – M + R1 – A RR1 + MA M M1 Reaksiyonun adı, bulunduğu yıl MgBr Ni Kumada-Corriu eşleşmesi, 1972 (Grignard reaktifi) MgBr Pd Murahashi, Fauverqueve Ishikawa eşleşmesi, 1975-1977 ZnCl (ZnR) Ni veya Pd Negishi eşleşmesi, 1976 (Organoçinko reaktifi) BY2 (Y = R, OR) Ni veya Pd Suzuki-Miyaura eşleşmesi (Organoboran) 1979 (Pd katalizi), 1996 (Ni katalizi)

RH/Baz + R1A RR1 NuH/Baz + R1A NuR “Pd” “Pd” R – H / B + R1 – A M M1 Reaksiyonun adı, bulunduğu yıl RSiR23 Pd Hiyama eşleşmesi, 1988 (Organosilan) RSnR23 Pd Stille eşleşmesi, 1978 (Organostannan) “M1” R – H / B + R1 – A RR1 + BH + A – RH M1 Reaksiyonun adı, bulunduğu yıl R2CH = CH – H Pd Heck eşleşmesi, 1972 R2C ≡ C – H Pd, Cu(I) Sonogashira eşleşmesi, 1975 “M1” Nu – H / B + R1 – A NuR1 + BH + A – Buchwald-Hartwig aminasyonu, 1995; eterleşmesi, 1996 RNH2(R2NH)/RONa + R1A “Pd” RNHR1 (R2NR1) ROH (RSH)/RONa + R1A “Pd” ROR1 (RSR1) E. Negishi (Ed.), Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis, Wiley, 2002 R.H. Crabtree, The Organometallic Chemistry of the Transition Metals, 6th edn., Wiley, 2014

Eşleşmede nükleofilik eş olarak RM veya RH RR1 “M1” R1A R2CH = CH – H / Baz R2CH = CHR1 veya R2C ≡ C – H / Baz veya R2C ≡ CR1 R – H ile daha yeşil bir reaksiyon. R – M hazırlama zorluğu yok. Fakat, eşleşme R2CH = CH –, R2C ≡ C – grupları ile kısıtlı. R – H ile TON daha düşüktür, daha çok katalizör kullanılır (“Pd” katalizli reaksiyonlarda TON: R – H ile <103, RZnBr ile >106). Bütün reaksiyon değişkenleri ve sonuçlar aynıysa, R1 = Alkenil ve alkinil eşleşmesi için R – H seçilebilir. (TON: Katalizör çevrim sayısı = Ürün madde miktarı / Katalizör madde miktarı)

En iyi katalizör: Pd Pd katalizörleri Cu Ni Pd Fe, Co 4 5 6 7 8 9 10 11 Ti Cr Mn Fe Co Ni Cu Zr Ru Rh Pd Ag Os Ir Pt Au Katalizör Kullanılma Yüzdesi Pd 68,4 Ni 10,6 Cu 9,5 Fe 2,4 Rh 2,2 Co 1,3 Pt 1,0 Pd katalizörleri Lâboratuvarda %1-5 mol, endüstride %0,01-0,1 mol kullanılır, Homojen katalizörler, Heterojen katalizörler (endüstride seçilir), Katı destekli katalizörler (daha etkin, endüstride tercih edilir), Kolloidal Pd, Pd kümeleri, Pd siyahı, Pd nanoparçacıklar. Cu Ni Pd Fe, Co Ucuz Sert koşullar Ucuz TON = 104-106 Ilımlı koşullar Yan ürünler Zehirli Pahalı TON = 106-109 Ilımlı koşullar Seçicilik yüksek Çok ucuz Daha yeşil reaksiyon Koşullar, TON Seçicilik R.H. Crabtree, The Organometallic Chemistry of the Transition Metals, Wiley, 2014

Geçiş metali katalizi, eşleşme mekanizmasını değiştirir Reaksiyon türü Polar (veya radikalik) reaksiyonlar Rδ – – Mδ + + E + R – E Temel metal (Li, Mg, Zn, B, Si, Sn) M1Xn veya M1XnLm Geçiş metali katalizli reaksiyonlar Ligand koordinasyonu ve ayrılması Lewis asidi koordinasyonu ve ayrılması Yükseltgen katılma ve indirgen ayrılma 1,2-Grup sokulması ve ayrılması 1,1-Grup sokulması ve ayrılması R – M + E + [R – M1Lm] Ara ürün R – E C – Geçiş metali bağı: Sinerjistik bağ Ara ürün(ler)de geçiş metali kompleksleri 18 elektron kuralına uyar

RMgBr ve RZnCl reaktiflerinin Cu(I) katalizli eşleşme mekanizması RM + R1A RR1 + MA R RM Cu – M + R (a) L MX R1A B RM + CuXL RCuL (b) (a) MA A (c) R R1 Cu RR1 R L C M = Li, MgBr, ZnCl L = Ligand Reaksiyon basamakları: (a) Transmetalleme (CuX ve RCu ile) (b) Yükseltgen katılma, A: Cu(I), B: Cu(I), C: Cu(III) (c) İndirgen ayrılma

RM (M = Mg, Zn, B, Si, Sn) reaktiflerinin Pd(0) katalizli eşleşme mekanizması “M1L2” RM + R1A RR1 + MA R1 L R1A M1 L A 2L (b) RM B M1X2L2 veya M1L4 M1L2 (a) MA A (c) R1 R M RR1 L L C M1 = Ni, Pd L = Ligand M = MgBr, ZnX, ZnR, BY2, SiY3, SnY3 (Y = R, OR) Reaksiyon basamakları: (a) Transmetalleme (b) Yükseltgen katılma, A: M(0), B: M(II), C: M(II) (c) İndirgen ayrılma

Kumada – Corriu eşleşmesi NiX2 veya NiX2L2 RMgBr + R1A Et2O veya THF R = Aril, alkil R1 = Aril, alkenil Ni (acac)2 PhMgBr + Ph Br Ph Ph Et2O, o.s. 1 saat %70 NiCl2 (dppe) EtMgBr + Br Et Et2O, g.s. 10 saat %80 K. Tamao, M. Kumada, et al. J. Am. Chem. Soc., 1972, 94, 4374 J.P. Corriu, J.P. Masse, Chem. Commun., 1972, 144 Grignard reaktifleri kolayca hazırlanır, fakat havaya, suya dayanıklı değil Ilımlı koşullar Yüksek etkinlik W. Li, Z. Wang, R.S.C. Advances, 2013, 3 25565

Murahashi – Fauverque - Ishikawa eşleşmesi (Pd Katalizli Kumada – Corriu eşleşmesi) PdL4 veya PdL2 RMgBr + R1A RR1 Et2O veya THF R = Aril, alkil R1 = Aril, alkenil Pd (PPh3)4 MeMgBr + Ph Br Ph Me Benzen, o.s. 4 saat S. Murahashi, et al., J. Organomet. Chem., 1975, 91, C39 J.F. Fauverque, A. Jutane, Bull. Soc. Chim. France, 1976, 76 A. Sekiya, N. Ishikawa, J. Organomet. Chem., 1977, 125, 281 M.H. Heravi, F. Hajiabasi, Monatsch. Chem., 2012, 143, 1575 FG-RMgBr hazırlanabilir ve FG-R1A ile eşleşebilir: I + i-PrMgBr MgBr FG THF, -25°C FG “Pd” veya “Ni” MgBr + A FG1 FG2 THF, 40°C FG1 FG2 FG1 = H, COOR, CONR2, CN FG2 = Br, COOEt, CN P. Knochel, et al. J. Am. Soc., 2007, 129, 3844, 2003, 42, 4302 O. Vechorkis, V. Proust, X. Hu, J. Am. Chem. Soc., 2009, 131, 9756

Negishi eşleşmesi M1X2L2 veya M1L4 RZnCl + R1A RR1 ZnCl + I CN CN ZnCl M1 = Ni, Pd R = Bütün organil grupları R1 = Alkil hariç bütün organil gruplar, R2CO PdCl2 (PPh3)2 ZnCl + I THF, o.s., 2 saat CN CN %74 Pd (PPh3)4 ZnCl + n-Bu n-Bu Br THF, o.s., 1 saat %80 ZnCl2 Organoçinko reaktifleri kolay hazırlanır: FG-RZnCl ve FG-R1A kullanılabilir. Ilımlı koşullar Yüksek etkinlik ve seçicilik Reaksiyon çeşitliliği (~500 farklı eşleşme) Sentezlenen doğal ürün ve ilâç etkin maddesi ~300 RMgBr RZnCl E. Negishi, et al., J. Org. Chem., 1977, 42, 1821 E. Negishi, Acc. Chem. Res. E. Negishi, Bull. Chem. Soc. Japan, 2007, 80, 233

Suzuki – Miyaura eşleşmesi Pd (PPh3)4 RBX2 + R1A RR1 H2O veya apolar çözücü, Baz X = R (Boran), OH (Boronik asit), OR (Boronat esteri) R = Alkenil, aril R1 = Alkil, alkenil, alkinil, aril Baz, R’nin etkinliğini artırır, RBX2 + OH – [RBX2 (OH)] – Pd (PPh3)4 MeOOC B(OH)2 + n-C6H13Cl MeOOC n-C6H13 H2O, NaOH, 100°C %85 Br Pd (PPh3)4 Et n-Pr B(OMe)2 + Et n-Pr Benzen, sulu Na2CO3, g.s. %92 N. Miyaura, K. Yamada, A. Suzuki, J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1979, 866 N. Miyaura, A. Suzuki, Synth. Cummun., 1981, 11, 513 Reaktifler kolay bulunur; ısıya, suya ve havaya dayanıklıdır Ürün kolayca ayrılabilir Endüstride çok kullanılır N. Miyaura, A. Suzuki, Chem. Rev., 1995, 95, 2457

“Ni” RB(OH)2 veya R1B(OR)2 + R1A RR1 R R B (OH)2 + Cl O R – B + R1A R, R1 = Aril A = Br, I, Cl R R “Pd” veya “Ni” B (OH)2 + Cl K3PO4, Dioksan, 70°C R = p-COOMe p-COMe p-Me m-OMe p-NH2 “Pd” = - %64 %1 %1 - “Ni” = %96 %98 %89 %94 %89 O NiCl2 (dppe) R – B + R1A RR1 O NaOH, Dioksan, 110°C %70-92 Me, OMe, COOMe OMe, COOMe, CN, NH2 R = R1 = S. Saito, M. Sakai, N. Miyaura, Tetrahedron Lett., 1996, 37, 2993 F. Han, Chem. Soc. Rev., 2013, 42, 52270

Polimer destekli reaktif Atom-ekonomik reaktif Stille eşleşmesi PdX2L2 veya PdL4 RSnR23 + R1A RR1 R = Alkil, alkenil, alkinil, aril R2 = Me, n-Bu R1 = Aril, RCO PdX2L2 Sn(n-Bu)3 + I THF/HMPA, 65°C, 3 saat %86 “Ni” veya “Pd” 1. RMgBr RMgBr + R1COCl RCOR1 R2C(OH)R1 2. H2O olduğu halde Pd(PPh3)2Cl(CH2Ph) R4Sn + R1COCl RCOR1 HMPA %77-90 D. Milstein, J.K. Stille, Angew. Chem. Int. Ed., 1978, 100, 3636 J.K. Stille, Angew. Chem. Int. Ed., 1986, 25, 508 Kolay yürütülen bir eşleşme Sn bileşikleri zehirli ! Sn bileşikleri pahalı n-Bu n-Bu RSnX3 Sn (X = Halojen, OR) R Polimer destekli reaktif Atom-ekonomik reaktif P. Espinet, A.M. Echavarren, Angew. Chem. Int. Ed., 2004, 43, 470

Hiyama eşleşmesi PdCl2, PPh3 RSiR23 + R1A RR1 RSiMe3 + I R Me R = Alkenil, aril R2 = Alkil R1 = Allil, alkenil, aril F – verici, örneğin TBAF (t-Bu4NF), R etkinliğini arttırır, RSiR23 + F – [RSiR23F] – Y. Hatanaka, T. Hiyama, J. Org. Chem., 1988, 53, 918 Y. Hatanaka, T. Hiyama, J. Am. Chem. Soc., 1990, 112, 7793 Pd(OAc)2, PPh3 RSiMe3 + I R TBAF, DMF, 60°C %70-90 Me S.E. Denmark, R.F. Sweis, Acc. Chem. Res., 2002, 35, 835 “Pd” RSiY3 + R1A RR1 TBAF (2 esd), THF, o.s. Y = OH, OR S.E. Denmark, D. Wehrli, J.Y. Choi, Org. Lett., 2000, 2, 2491 Etkinleştirici gerekli Daha yeşil bir eşleşme N. Yakao, T. Hiyama, Chem. Soc. Rev., 2011, 40, 4893

Heck (veya Mizoroki – Heck) eşleşmesi PdL4 R2CH = CH2 + R1A R2CH = CHR1 Baz R2 = Alkil, alkenil, aril, FG–aril R1 = Benzil, alkenil, aril H R1 R2CH = CH2 R2CH = CHM R1A, “Pd” M = Mg, Zn, B R2 H E – R1A, Baz, “Pd” Pd (OAc)2, t-Bu3N (1 eşd.) Ph Ph + PhI Ph 100°C, 2 saat %75 R.F. Heck, J.P. Nolley, Jr., J. Org. Chem., 1972, 37, 2320 PdCl2, KOAc (1 eşd.) Br Me Ph + Me Ph MeOH, 120°C, 2 saat %74 T. Mizoroki, K. Mori, A. Ozaki, Bull. Chem. Soc. Japan, 1971, 44, 581 Kolay uygulanabilir FG–R1A kullanılabilir Stereoseçicilik yüksek değil Alkenler, dienler ve polimerler kolayca hazırlanabilir I.P. Beletskaya, A.V. Cheprakov, Chem. Rev., 2000,100, 3009

Heck reaksiyonu mekanizması PdL2 R2CH = CH2 + R1A R2CH = CHR1 + HA Baz H H R1 C C R1A L2 Pd H R2 A (b) (a) 2L R1 PdL2A PdX2L2 veya PdL4 PdL2 H2C CHR2 (d) H–PdL2A (c) HA (ç) R1 PdL2A B (f) R1 H H2C CHR2 BH + A – H R2 Reaksiyon basamakları: (a) Yükseltgen katılma (b) Ligand koordinasyonu (c) R1 – Pd bağına alkenin 1,2–grup sokulması (ç) β–Hidrür ayrılması (d) HPdL2X kompleksinden katalizörün ve HX’ın oluşması (c) HX’ın baz ile nötralleşmesi

Sonogashira eşleşmesi PdL4 (ve CuI) R2CH ≡ CH + R1A R2C ≡ CR1 Baz R2 = Alkil, aril, FG–alkil, FG–aril R1 = Alkenil, aril Baz = R2NH, R3N, piperidin R1A, “Pd” R2C ≡ CH R2C ≡ CM R2C ≡ CR1 M = Mg, Zn, B R1A, Baz, “Pd” PdCl2(PPh3)2, CuI PhC ≡ CH + PhI PhC ≡ CPh Et2NH (1 eşd.), o.s., 1 saat %90 PdCl4, CuI HOCH2C ≡ CH + CH2 = CHBr HOCH2C ≡ C – CH = CH2 Et2NH, o.s., 6 saat %76 R. Sonogashira, Y. Tahda, N. Hagihara, Tetrahedron Lett., 1975, 16, 4467 Kolay uygulanabilir Cu(I) katalizi ile daha ılımlı koşullar R. Chincilla, C. Najera, Chem. Soc. Rev., 2011, 40, 5084 A.V. Avmas, A. Sujatha, G.A. Lumar, Chem. Soc. Rev., 43, 2168

Sonogashira reaksiyonu mekanizması PdL2, CuX R2C ≡ CH + R1A R2C ≡ CR1 + HX R1 L Pd R1A L A (a) 2L R2C≡CCu BH + X – PdX2L2 veya PdL2 (b) B PdL4 CuX – I ≡ – R2 H ≡ – R R2 (c) R ≡ Pd R – ≡ – R2 L L Reaksiyon basamakları: (a) Yükseltgen katılma (b) Transmetalleme (c) İndirgen ayrılma

Buchwald-Hartwig aminasyonu (C–N eşleşmesi) PdX2L2, Baz RNH2(RR2NH) + R1A RNHR1(RR2NR1) Toluen veya dioksan, 60-100°C R, R2 = Alkil, alkil; alkil, H; alkil, aril R1 = Aril, FG–aril Baz = RONa, LiHMDS (LiN(SiMe3)2) PdCl2 (PPh3)2, t-BuONa RR2NH + Br NRR2 Me Dioksan, 70°C Me %87 J.F. Hartwig, et al. Tetrahedron Lett., 1995, 36, 3609 S.L. Buchwald, et al. Angew. Chem. Int. Ed., 1995, 34, 1348 Hartwig: Pd/dppf, Buchwald: Pd/BINAP RNH2 + I NHR FG t-BuONa, toluen, 100°C FG J.F. Hartwig, et al. 1996, 118, 7217 S.L. Buchwald, et al. 1996, 118, 7215 SN reaksiyonlarından daha verimli ve seçici aminasyon –NH2, –NHR ve –NR2 grupları eşleşebilir Elektrofilik eş, FG içerebilir D.S. Surry, S.L. Buchwald, Angew. Chem. Int. Ed., 2008, 47, 6338

Buchwald-Hartwig aminasyonu mekanizması PdL2 R2NH + R1A R2NR1 Baz R2NH R1 R1A L2 Pd A (b) 2L (a) R1 PdX2L2 veya PdL4 PdL2 L2 Pd A NHR2 (ç) (c) + R1 B L2 Pd R2NR1 NR2 BH + A – Reaksiyon basamakları: (a) Yükseltgen katılma (b) Ligand koordinasyonu (c) H ve A’nın B ile nötralleşmesi (ç) İndirgen ayrılma

Buchwald-Hartwig C–O ve C–S eşleşmeleri PdX2, PdX2L2 veya PdX2/L ROH + R1A (RSH) Baz, Toluen, g.s. ROR1 (RSR1) R = prim-, sek-, ter- alkil, aril R1 = Aril Baz = RONa, M2CO3 (M = K, Cs) Pd(dba)2, t-BuONa OH(SH) + t-BuONa + t-Bu Br Toluen, 110°C MeO O (S) MeO t-Bu %75-87 Me Me Pd(OAc)2, Cs2CO3 n-BuOH + Br On-Bu Toluen, %70 Me Me %90 M. Palucki, J.P. Wolfe, S.L. Buchwald, J. Am. Chem. Soc., 1996, 118, 10333 G. Mann, J.F. Hartwig, J. Am. Chem. Soc., 1996, 118, 13109 K.E. Torraca, X. Huang, C.A. Parrish, S.L. Buchwald, J. Am. Chem. Soc., 2001, 123, 10770

Buchwald-Hartwig C–C eşleşmeleri α-Keton (ester ve amit) arillemesi R1 H Y Pd(dba)2 , dppf Y + Br R2 t-BuONa, Toluen, 60°C R1 R2 O O Y = R, NR2, OR %80-90 M + – − Y “Pd” Br R2 + O R1 D.A. Culkin, J.F. Hartwig, Acc. Chem. Res., 2003, 36, 234 X. Liao, Z. Weng, J.F. Hartwig, J. Am. Chem. Soc., 2008, 130, 195 α-Keton alkenillemesi R1 H Br R Ni(cod)2 R R2 + R2 R1 LiN(SiMe3)2, THF, o.s. O O %70-90 P.-O. Norrby, et al. J. Am. Chem. Soc., 2015, 137, 7019

Geçiş metali katalizli eşleşme reaksiyonlarında araştırma Reaksiyonların 2001-2010’da araştırılma yüzdesi: R3B / Pd veya Ni 35 Suzuki R2CH = CH2 / Pd 22 Heck RC ≡ CH / Pd / Cu 12 Sonogashira R3SnY / Pd 9 Stille R1–A ZnCl / Pd veya Ni 8 Negishi RMgBr / Pd veya Ni 4 Kumada R2NH / Pd 5 Buchwald-Hartwig R3SiY / Pd 3 Hiyama RCH2COR / Pd 2 α-Keton arillemesi 2011 Frontiers in Transition Metal Catalyzed Reactions, Chem. Rev., 2011, Özel Sayı 3

Geçiş metali katalizli katılma reaksiyonları Alkinlerin Zr katalizli karboalüminasyonu, 1978 Me3Al R2 Y E + R2 Y R2C ≡ CY Me3Al, “ZrCp2Cl2” Me AlMe2 Me E >%80 Z – Y = H, R (Alkil, aril) Cp = Siklopentadien Yer seçicilik >%90 Stereoseçicilik > %90 Ara ürün: [MeZrCp2] + Cl – – AlMe2Cl D.E. vanHorn, E. Negishi, J. Am. Chem. Soc., 1978, 100, 2252 Alkenlerin Zr katalizli asimetrik karboalüminasyonu (ZACA reaksiyonu), 1996 Me H Me H ZrCl2L2* AlR2 O2 OH R2CH = CH2 + MeR2Al R2 R2 %70-85 Stereoseçicilik >%90 R2 = Alkil, aril D.Y. Kondakov, E. Negishi, J. Am. Chem. Soc., 1996, 118, 377 Sentezlenen doğal ürün ve ilâç etkin maddesi ~100 E. Negishi, Bull. Chem. Soc. Japan, 2007, 80, 233

[Lokal antiseptik, anestetik] [Fosfodiesteraz inhibitörü] Negishi eşleşmesi ile sentezlenen doğal ürünler, ilâç etkin maddeleri, biyoetkin bileşikler, tarım kimyasalları, kozmetik kimyasalları için örnekler R HO HO OH O O O Magnolol, 1995 [Biyoetkin lignan] Eugenol, 1995 [Lokal antiseptik, anestetik] N H3CO N O N PDE472, 2003 [Fosfodiesteraz inhibitörü] J.P. Corbet, G. Mignani, Chem. Rev., 2006, 106, 2651 2011 Frontiers in Transition Metal Catalyzed Organic Reactions, Chem. Rev., 2011, Özel Sayı 3 E. Negishi, Bull. Chem. Soc. Japan, 2007, 80, 238 J. Magano, J.D. Dunetz, Chem. Rev., 2011, 111, 2177

[Östrojen reseptör antagonisti, akciğer kanseri tedavisi] UB-165, 2003 NMe2 F Ph H N N Z-Tamoksifen, 1990 [Östrojen reseptör antagonisti, akciğer kanseri tedavisi] UB-165, 2003 [Nikotinik asetilkolin reseptörü] O O O O O O Savinin, 1997 [Tümör tedavisi için lignan]

[Biyoetkin epoksikinon] OH A vitamini, 1991 β-Karoten, 2001 O O OH Harveynone, 2000 [Biyoetkin epoksikinon]

[Parfümeri maddesi ve tarım kimyasal maddesi] Koenzim Q3, 1998 MeO 2 MeO O α-Farnasen, 1981 [Parfümeri maddesi ve tarım kimyasal maddesi] Koenzim Q3, 1998 O OAc Dendrolasin, 1980 [Parfümeri maddesi] Bir böcek (sarı koşnil) feromonu, 1989 [Tarım kimyasal maddesi]

[Yüksek kolesterol tedavisinde kullanılır] Amphidinolide, 2003 HO OH OH O N F O O F O Zetia, 1998 [Yüksek kolesterol tedavisinde kullanılır] Amphidinolide, 2003 [Kanser tedavisinde kullanılır] (Deniz kaynaklı doğal ürün) Kumada eşleşmesi N MeO Negishi eşleşmesi N O N PDE472, 2003 [Fosfodiesteraz inhibitörü]

Heck, Suzuki ve Buchwald-Hartwig eşleşmeleri ile sentezlenen ilâç etkin maddeleri, kozmetik kimyasalları ve monomerler için örnekler Heck eşleşmesi Heck eşleşmesi N O NAPROKSEN, 1994 [Antienflamatuvar ilâç] (Dow) TERBİNAFİN, 1996 [Antifungal LAMİSİL etkin maddesi] (Sandoz) Heck eşleşmesi O O O EHMC (2-ETİLHEKZİN-P-METOKSİ SİNNAMAT), 1993 [UV korumalı güneş kremi] (Hoescht) C.C.C.J. Seechurn, M.O. Kitching, T.J. Colacot, V. Snieckus, Angew. Chem. Int. Ed., 2012, 51, 5062 R. Jana, T.P. Pathak, M.S. Sigman, Chem. Rev., 2011, 111, 1417 A.J. Berke, C.S. Marques, Catalytic Arylation Methods from the Academic Laboratory to Industrial Processes, Wiley, 2004

(Dow) (Hoescht) (Merck) Heck eşleşmesi ve çift bağ indirgemesi Heck eşleşmesi O O 4-VİNİLTOLUEN, 1994 (Vinil polimerleri için komonomer) (Dow) NABUMETAN, 1993 [Antienflamatuvar ilâç] (Hoescht) Me HN N N N N N Cl OH Suzuki eşleşmesi LASARTAN, 1994 [Yüksek tansiyon tedavisinde kullanılır] (Merck)

(Clariant AG) (Novartis) (Pfizer) Buchwald-Hartwig eşleşmesi N HN N N CN HN Me Suzuki eşleşmesi O N N 2-SİYANO-4’-METİLBİFENİL, 1998 [Yüksek tansiyon tedavisinde kullanılır] (Clariant AG) GLEEVEC (IMATINIB), 2003 [Bağırsak tümörleri tedavisinde kullanılır] (Novartis) NH N N Suzuki eşleşmesi Cl F N O NH2 Cl CRIZOTINIB, 2011 [Kanser tedavisinde kullanılır] (Pfizer)

Zr katalizli katılma ile sentezlenen doğal ürünler ve ilâç etkin maddeleri için örnekler Me OH OH O Me OH Me HO O Me Me O Me 3 O O O Mokupalide, 1980 [Biyoetkin madde] (Deniz kaynaklı doğal ürün) Amphidinolide B, 1999 [Kanser tedavisinde kullanılır] (Deniz kaynaklı doğal ürün) OMe Me Me O OH OH OH O HO O Me Me Me OMe Me Bafilomycin A1, 2003 [Otofaji tedavisinde kullanılır] (Deniz kaynaklı doğal ürün)

Sonuçlar, Görüşler 1. Kimyasalların endüstriyel sentetik yöntemleri kıyaslanırsa, Pd ve Ni katalizli eşleşme reaksiyonları, reaksiyon çeşitliliği, daha az basamaklı reaksiyon ve daha yeşil reaksiyon olmaları ve daha temiz ürün verme özellikleri nedeniyle son 30 yılda seçilen reaksiyonlardır. Fakat, Pd pahalı ve bazen geri kazanımı zor olduğu için pek çok reaksiyon endüstriyel uygulama bulamıyor! 2. Yeni geçiş metali katalizörleri kullanılıyor: Cu en eski ve en ucuz katalizör; günümüzde çok kullanılıyor: Cu(I) katalizli C – Heteroatom eşleşmesi, 2001 “Cu(I)”, L YH + R1Br R1Y Ullmann türü reaksiyonlar DMF, 80-110°C, 4-12 saat Y = RO, R2N S.V. Levy, A.W. Thomas, Angew. Chem. Int. Ed., 2003, 42, 5400 I.P. Beletskaya, A.V. Cheprakov, Coord. Chem. Rev., 2004, 248, 2337

Cu(I) katalizli C – C eşleşmesi RM + R1A RR1 M = MgBr, ZnCl, B(OH)2, Si(OR)3, MnCl Basit organometalik reaktiflerin eşleşmesi, çözünür katalizörler (CuBr.Me2S.LiBr)beraberinde Lewis bazı çözücüler(NMP) ve/veya katkı maddeleri kullanılmasıyla daha verimli yürümektedir. U. Tekale, et al. Mini Rev. in Org. Chem., 2013, 10, 281 Heck eşleşmesi, günümüzde C–Heteroatom eşleşmesi için de araştırılıyor: Ru veya Rh katalizli Heck eşleşmesi ve C–H fonksiyonlandırma H R (Y) “Ru” veya “Rh” + RH (veya YH) R = Aril Y = RO, RNH, RCONH L.A. Ackermann, et al. Angew. Chem. Int. Ed., 2015, 54, 5513 2012, 51, 8251

3. Geçiş metali katalizi ve organik kataliz ortak kullanılıyor: Sadece bir tür kataliz ile yürümeyen reaksiyon yürüyebilir, reaksiyonda verimlilik ve stereoseçicilik artabilir veya geçiş metali katalizi ile gözlenmeyen stereoseçicilik gözlenebilir. M1Xn (veya M1XnLm) / Organik katalizör Organik katalizör: Lewis asidi, AlCl3, H3PO4; Lewis bazı, aminler, karbenler; Brønsted asidi, H3PO4; Brønsted bazı, OH – 4. Yeni teknolojiler kullanılıyor: Çözücü olarak su ve iyonik sıvıların kullanılması veya çözücüsüz reaksiyonlar, Katı destekli reaksiyonlar, Mikrodalga yardımlı reaksiyonlar. 5. Geçiş metali katalizli reaksiyonlar, RM + R1A eşleşmesinde alkil–alkil ve alkenil–alkil eşleşmesi, Ligandların sterik ve elektronik etkileri, L* ile asimetrik sentez için daha kolay uygulanabilir yöntemler gibi henüz araştırılan konular olmakla beraber, gelecekte de C–C ve C–heteroatom eşleşmesi için vazgeçilmez reaksiyonlar olacaklardır.