ESANSİYEL HİPERTANSİYON Dr. Kenan ATEŞ Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Nefroloji Bilim Dalı ates@medicine.ankara.edu.tr Sağlık Slaytları http://hastaneciyiz.blogspot.com

HİPERTANSİYON: Yüzyılın epidemisi

HİPERTANSİYON HEDEF ORGAN HASARI YÜKSEK PREVALANS YÜKSEK MALİYET Koroner Arter Hastalığı Böbrek Yetmezliği Kalp Yetmezliği Periferik Arter Hastalığı İnme Retinopati Sağlık Slaytları <a href=“http://hastaneciyiz.blogspot.com”>sağlık</a>

Komplikasyonsuz dönem Komplikasyon dönemi ± 5 yıl Kalp Beyin Böbrek Göz Malign hipertansiyon Komplikasyonsuz dönem ± 15 yıl Komplikasyon dönemi ± 5 yıl Başlangıç 32 yaş Ölüm 52 yaş Perera GA: Hypertensive vascular disease: Description and natural history. J Chronic Dis 1955;1:33

Sistolik KB ve kardiyovasküler risk Framingham Çalışması 35-64 yaşında KVH bulunmayan bireyler; 38 yıllık izlem 50 50 Kadınlarda olaylar (%) Erkeklerde olaylar (%) Oran/1.000 kadın Oran/1.000 erkek 40 40 30 30 Yaşa uyarlanmış yıllık oran Olayların yüzdesi 20 20 10 10 <119 120 - 139 140 - 159 160 - 179 >180 Sistolik kan basıncı (mmHg) Kannel WB. Am J Cardiol 2000;85:251-5

Diyastolik KB ve kardiyovasküler risk 10 20 30 40 50 < 74 75 - 84 85 - 94 95 - 104 105 - 160 Diyastolik kan basıncı (mmHg) Yaşa uyarlanmış yıllık oran Olayların yüzdesi Framingham Çalışması 35-64 yaşında KVH bulunmayan bireyler; 38 yıllık izlem Oran/1.000 kadın Oran/1.000 erkek Kadınlarda olaylar (%) Erkeklerde olaylar (%) Kannel WB. Am J Cardiol 2000;85:251-5

MRFIT: Kan basıncı düzeyine göre kardiyovasküler hastalık ölüm riski Sistolik kan basıncı (SKB) Diyastolik kan basıncı (DKB) KKH mortalitesinin rölatif riski Decile 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 (en az 10%) (en yüksek 10%) <112 <71 112- 71- 118- 76- 121- 79- 125- 81- 129- 84- 132- 86- 137- 89- 142- 92- >151 >98 SKB DKB 350.000 hasta,11.6 yıl izlem He J, et at. Am Heart J 1999;138:211-9

MRFİT: Kan basıncı düzeyine göre inmeye bağlı ölüm riski Sistolik kan basıncı (SKB) Diyastolik kan basıncı (DKB) İnme ölümlerinin rölatif riski Decile 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 (en az 10%) (en yüksek 10%) <112 <71 112- 71- 118- 76- 121- 79- 125- 81- 129- 84- 132- 86- 137- 89- 142- 92- >151 >98 SKB DKB 350.000 hasta,11.6 yıl izlem He J, et at. Am Heart J. 1999;138:211-9

Kan basıncı düzeyi son dönem böbrek yetersizliği gelişimini anlamlı olarak etkiler MRFIT Çalışması: Multiple Risk Factor Intervention Trial 332.544 erkek; 6 yıl izlem * p<0.001 * * * * * Klag et al. N Engl J Med 1996;334:13-8

Kan basıncı düzeyi ve son dönem böbrek yetersizliği riski 46.881 erkek ve 51.878 kadın 17 yıllık izlem Tozawa M, et al. Hypertension 2003;41:1341-5

“It is generally forgetten that hypertensive vascular disease kills more people than cancer and AIDS combined. But hypertension is a dull disease to most of us, and its cure does not excite as that of cancer does” Page IH, Mod Med, 1988

Aktif antihipertansif tedavinin risk azalması üzerine etkisi Sistolik-Diyastolik HT İzole Sistolik HT Fatal ve non-fatal olaylar Fatal ve non-fatal olaylar Mortalite Mortalite Non KV Non KV −10 −20 −30 −40 −50 İnme KAH Tüm KV −10 −20 −30 −40 −50 İnme KAH Tüm KV NS NS <0.01 <0.01 0.02 0.01 (%) <0.001 (%) <0.001 <0.001 <0.001 ESH-ESC Hypertension Guidelines. J Hypertens 2003

Hipertansif Normotansif Mortalite Normotansif 20 30 40 50 60 70 Yaş

HİPERTANSİYON NEDİR? KAN BASINCI: Kanın damar duvarına yaptığı basınç HİPERTANSİYON: Kan basıncının normal olarak kabul edilen sınırların üstüne çıkması ERİŞKİNLERDE KAN BASINCI SINIFLAMASI (JNC 6) Sistolik KB (mmHg) Diyastolik KB (mmHg) Optimal <120 <80 Normal 120-129 80-84 Yüksek-normal 130-139 85-89 Evre 1 hipertansiyon 140-159 90-99 Evre 2 hipertansiyon 160-179 100-109 Evre 3 hipertansiyon ≥180 ≥110

Kan basıncı ve iskemik kalp hastalığına bağlı mortalite riski 1 milyon bireyi kapsayan 61 prospektif çalışmanın meta-analizi Lewington S, et al. Lancet 2002;360:1903-13

Kan basıncı ve inmeye bağlı mortalite riski 1 milyon bireyi kapsayan 61 prospektif çalışmanın meta-analizi Lewington S, et al. Lancet 2002;360:1903-13

HİPERTANSİYON NEDİR? “Yüksek kan basıncı için kesin bir sınır yoktur. Arter basıncı ve mortalite arasındaki ilişki kantitatiftir, basınç yükseldikçe prognoz kötüleşir.” Sir Thomas Pickering, 1972 “Hipertansiyonun başladığı nokta, kan basıncını düşürmenin yararının düşürmemenin yararından fazla olmaya başladığı noktadır.” Rose, 1981 HİPERTANSİYON: Kan basıncının kalp, beyin, böbrek ve retina gibi hedef organlarda hasar oluşturma riskini arttıracak düzeylere yükselmesi

Birleşik Ulusal Komitenin (JNC) Erişkinlerde Kan Basıncı Sınıflaması JNC 6 KATEGORİSİ SKB (mmHg) DKB (mmHg) JNC 7 KATEGORİSİ Optimal <120 <80 Normal 120-129 80-84 Prehipertansiyon Yüksek-normal 130-139 85-89 Evre 1 hipertansiyon 140-159 90-99 Evre 1 HT Evre 2 hipertansiyon 160-179 100-109 Evre 2 HT Evre 3 hipertansiyon ≥180 ≥110

4 yıllık izlemde hipertansiyon gelişme oranları Kan Basıncı 65 Yaş Altı RR (% 95 CI) 65 Yaş Üstü Optimal % 5.3 (4.4-6.3) % 16.0 (12.0-20.9) Normal % 17.6 (15.2-20.3) % 25.5 (20.4-31.4) Yüksek-normal % 37.3 (33.3-41.5) % 49.5 (42.6-56.4) Hipertansiyon ≥140/90 Vasan RS, et al. Lancet 2001;358:1682-6

Yüksek-normal kan basıncının kardiyovasküler hastalık riskine etkisi 2.5 KAT  1.6 KAT  Vasan RS, et al. N Engl J Med 2001;345:1291-7

Kan basıncı ve son dönem böbrek yetersizliği riski 17 yıllık izlem Tozawa M, et al. Hypertension 2003;41:1341-5

ABD ve Türkiye’de hipertansif hastaların durumu Burt VL, et al. Hypertension 1995;26:60-9 Arch Intern Med 1997;157:2413-46 JAMA 2003;289:2560-71 Türk Hipertansiyon Prevalans Çalışması

Hipertansiyonun etyolojisi PRİMER (% 90-95) SEKONDER (% 5-10) Büyük kısmı Renal parankimal HT Renovasküler HT

Kan basıncının bileşenleri Periferik vasküler direnç Kardiyak Output Periferik vasküler direnç x KAN BASINCI HİPERTANSİYON BİR VAZOKONSTRİKSİYON DURUMUDUR

Kan basıncının düzenlenmesinde etkili faktörler

1879 Frederick MAHOMED PRİMER HİPERTANSİYON Klinik böbrek hastalığı yokluğunda gelişen hipertansiyondur 1879 Frederick MAHOMED

HEM KURBAN, HEM DE KATİLDİR BÖBREK RENAL PARANKİMAL HASTALIK PRİMER HİPERTANSİYON RENAL PARANKİMAL HİPERTANSİYON BÖBREK HİPERTANSİYONDA HEM KURBAN, HEM DE KATİLDİR

Ratlarda çapraz böbrek transplantasyonu çalışmaları Böbrek Tx HİPERTANSİF NORMOTANSİF HİPERTANSİYON NORMOTANSİYON Böbrek Tx NORMOTANSİF HİPERTANSİF Dahl LK, Heine M. Circ Res 1975;36:692-6

İnsanlarda böbrek transplantasyonu çalışmaları Böbrek Tx Normotansif verici Hipertansif nefroskleroza bağlı SDBY’li 6 hasta 4.5 yıl izlem Normotansiyon Hipertansiyona bağlı kardiyak ve retinal hasarda düzelme Bu altı hasta Altı kontrol birey Kan basınçları benzer Tuz kısıtlamasına ve tuz yüklenmesine yanıtlar benzer Curtis JJ, et al. N Engl J Med 1983;309:1009-15

İnsanlarda böbrek transplantasyonu çalışmaları Siklosporin kullanmayan, böbrek fonksiyonu stabil olan ve 8 yıl izlenen böbrek transplantasyonu yapılmış 85 hasta Alıcı ve vericide ailesel hipertansiyon öyküsü Kan basıncı düzeyleri Antihipertansif ilaç gereksinimi Ailesel hipertansiyon öyküsü bulunan vericiden böbrek nakli yapılan ailesel hipertansiyon öyküsü bulunmayan alıcılarda, benzer kan basıncı düzeyini elde etmek için antihipertansif ilaç gereksinimi, ailesel hipertansiyon öyküsü bulunmayan vericilerden yapılan böbrek transplantasyonlarına göre 10 KAT DAHA FAZLA Guidi E, et al. J Am Soc Nephrol 1996;7:1131-8

Primer hipertansiflerde böbrek fizyolojisinde ve histolojisindeki değişiklikler Total renal kan akımı azalmış Glomerüler filtrasyon hızı değişmemiş Filtrasyon fraksiyonu artmış Postglomerüler dolaşımda basınç azalmış Tübüler sodyum reabsorpsiyonu artmış Primer hipertansiflerin % 98’inde preglomerüler arterioloskleroz vardır

BÖBREK RAAS Basınç-natriürez Basınç-diürez Sodyum ve su dengesinin regülasyonu Kan basıncının uzun süreli kontrolü

Basınç-natriürez-diürez ilişkisi ( – ) Kan volümü  Üriner Na ve su atılımı  Arteriyel KB  Renal perfüzyon basıncı 

Guyton hipotezi Primer hipertansiyon, renal sodyum BOZULMUŞ NATRİÜREZ Sodyum ve Su Retansiyonu ESS Volüm  Kalp Debisi  OTOREGÜLASYON Primer hipertansiyon, renal sodyum atılım yeteneğinde fizyolojik bir defekte bağlıdır Periferik Vasküler Direnç  HİPERTANSİYON Guyton AC, et al. Am J Med 1972;52:584-94

Guyton hipotezi Basınç-Natriürez Yanıtı 5 4 3 2 1 Tuz duyarsız duyarlı Na alım ve Atılma (xnormal) Normal Hipertansif Primer hipertansiyon, renal sodyum atılım yeteneğinde fizyolojik bir defekte bağlıdır 50 100 150 Ortalama arteriyel kan basıncı (mmHg) Guyton AC, et al. Am J Med 1972;52:584-94

Primer hipertansiyonda basınç-natriürez yanıtındaki bozukluklar Preglomerüler vazokonstriksiyon Glomerüler ultrafiltrasyonda  Tübüler Na reabsorpsiyonunda  Eğri sağa kayar Eğrinin eğimi azalır Sodyuma dirençli hipertansiyon Sodyuma duyarlı hipertansiyon

HİPERTONİK NaCl İNFÜZYONU NORMOTANSİF PRİMER HİPERTANSİF  ANP  NORMAL NATRİÜREZ DÜŞÜK Akaike M, et al. Hum Hypertens 1994;8:15-8

Bozulmuş natriürezin potansiyel nedenleri Genetik bozukluklar Sempatik sinir sisteminin aktivasyonu Renin-anjiotensin-aldosteron sisteminin aktivasyonu Nitrik oksit yapımının azalması Kallikrein-kinin sisteminin bozukluğu Hiperinsülinemi Dopamin reseptör aktivite bozukluğu Membran transport bozuklukları Nefron kitlesinin azalması Böbrekteki inflamasyon ve mikrovasküler hastalık

HİPOTEZ 1: Genetik faktörler HİPERTANSİYON Sodyum atılımı ve geri emiliminde etkili olan tübüler transport sistemlerinin regülasyonu veya ekspresyonunda bozukluğa yol açan poligenik bir defektten kaynaklanır RAAS ACE gen polimorfizmi Anjiotensinojen M235T polimorfizmi AT1 reseptör geninde A1166C polimorfizmi Aldosteron sentetaz -344T polimorfizmi MK reseptör F826Y polimorfizmi Epitelyal Sodyum Kanalları T594M polimorfizmi 11ß-HSD eksikliği WNK1-4 mutasyonu C825T polimorfizmi Alfa-Adducin Gly460Trp polimorfizmi Kallikrein-Kinin Sistemi KLK1 gen defekti Arg53 mutasyonu rs1799722 Adrenerjik Reseptörler ADRB2 mutasyonu Dopamin Reseptörleri GRK4 polimorfizmi Diğer MTHFR C677T polimorfizmi Connexin 40 -44AA/+71GG

Genetik faktörler Genetik faktörler, son 100 yılda hipertansiyon prevalansında gözlenen dramatik artışı açıklamaz. Genetik faktörler, hipertansiyonun erken döneminde sodyum miktarının ve kan volümünün normal veya düşük olduğu, erken hipertansiyonun tuza dirençli olduğu ve tuza duyarlılığın yaş ile arttığı şeklindeki gözlemlerden sorumlu olamaz. Genetik mekanizmaların hipertansif fenotipe katkısı % 20 veya daha azdır. Caulfield M, et al. Lancet 2003;361:2118-23 Province MA, et al. Am J Hypertens 2003;16:144-7

HİPOTEZ 2: Hipertansiyonun fetal programlanması BARKER HİPOTEZİ İntraüterin gelişme geriliği yaşamın sonraki dönemlerinde hipertansiyon, diyabet, obezite ve kardiyovasküler hastalık gelişimine eğilim yaratır. Barker DJ, et al. Brit Med J 1989;298:564-7 BRENNER HİPOTEZİ Nefron sayısınında konjenital bir azalma yaşamın sonraki dönemlerinde hipertansiyon ve böbrek yetmezliği gelişimine eğilim yaratır. Brenner BM, et al. Am J Hypertens 1988;1:335-47

Primer hipertansiyonlu hastalarda nefron sayısı Trafik kazası sonucu ölen 10 hipertansif birey ile 10 normotansif kontrol – Otopsi Çalışması Hipertansif Bireyler Kontrol Bireyler P Değeri Sayı 10 Yaş (yıl) 45.5 46.5 AD Cinsiyet (E/K) 9/1 Uzunluk (cm) 178 177 Vücut ağırlığı (kg) 90.5 84.5 Böbrek ağırlığı (gr) 184 173 Renal korteks ağırlığı (gr) 120 102 Relatif böbrek ağırlığı 2.06 1.86 Kalp ağırlığı/vücut ağırlığı 6.08 4.92 <0.001 Keller G, et al. N Engl J Med 2003;348:101-8

Arterioloskleroz skoru 1.81 0.32 Bowman kapsülünde kalınlaşma skoru Hipertansif Bireyler Normal Bireyler Glomerül sayısı 702.379 1.429.200 Glomerül volümü 6.50 2.79 Arterioloskleroz skoru 1.81 0.32 Bowman kapsülünde kalınlaşma skoru 1.31 0.22 Periglomerüler hücre infiltrasyonu (%) 6.00 Oblitere glomerül (%) 5.50 NORMAL HİPERTANSİF p<0.001 Keller G, et al. N Engl J Med 2003;348:101-8

Amerikan popülasyonunda otopsi çalışması Total Glomerül Volümü (cm3) Sayı Glomerül Sayısı Glomerül Volümü (μm3 x 106) Total Glomerül Volümü (cm3) Normotansif 30 1.010.622 (915.997-1.105.277) 6.9 (6.9-7.9) 7.0 (6.0-7.9) Hipertansif 50 743.531 (670.759-816.304) 9.6 (8.8-10.4 6.8 (6.0-7.5) P Değeri <0.0001 <0.001 >0.05 Samuel T, et al. J Am Soc Nephrol 2005;16:3102-9

Avustralya popülasyonunda otopsi çalışması Aborijin Non-Aborijin P Sayı 17 24 Yaş (yıl) 38.5 46.8 0.124 Ağırlık (kg) 58.9 79.0 <0.001 VKİ (kg/m2) 20.8 26.6 0.003 Böbrek ağırlığı (kg) 160.4 209.1 0.019 Glomerül sayısı 683.174 885.318 0.036 Glomerül volümü 8.4 6.6 0.022 Total glomerül volümü 5.7 5.5 0.790 Glomerüloskleroz (%) 1.68 1.52 0.820 Hoy WE, et al. Kidney Int 2006;70:104-10

Hipertansif olan ve olmayan Aborijinlerde glomerül sayıları Sklerotik glomerül oranı benzer Hoy WE, et al. Kidney Int 2006;70:104-10

Nefron sayısında azalmanın nedenleri ÇEVRESEL FAKTÖRLER Maternal protein eksikliği A vitamin eksikliği Demir eksikliği Sigara Alkol Hipoksi İnfeksiyonlar Toksinler İlaçlar Steroid uygulaması Metabolik bozukluklar Psikososyal stres Fiziksel stres GENETİK FAKTÖRLER PAX2 gen mutasyonu GDNF gen mutasyonu 11ß-HSD2 eksikliği NEFRON SAYISINDA AZALMA Hoy WE, et al. J Am Soc Nephrol 2005;16:2557-64

Hiperfiltrasyon/Hipertrofi Nefron sayısında azalmanın hipertansiyon ve böbrek hastalığına yol açma mekanizması İntraüterin Gelişme Geriliği Prematürite Genetik Faktörler Böbrek Yetmezliği Daha Fazla Nefron Kaybı Renal Sodyum Atılımında Azalma Düşük Nefron Sayısı Glomerüler Hiperfiltrasyon/Hipertrofi Glomerüloskleroz Hipertansiyon Zandi-Nejad K, Luyckx VA, Brenner BM. Hypertension 2006;47:502-8

Nefron sayısında azalma ve hipertansiyona aracılık eden potansiyel mekanizmalar Apoptozis  RAS  GK  Sodyum Absorpsiyonu  GDNF cRet  Bax, p53 Pax-2, Bcl-2 11ßHSD2  TSC , BSC  Na/K-ATPaz  Gen Ekspresyonunda Değişiklik (CpG Metilasyonu) İntraüterin Olaylar (Malnütrisyon, Utero-plasental yetmezlik, Vitamin A eksikliği) Zandi-Nejad K, Luyckx VA, Brenner BM. Hypertension 2006;47:502-8

Doğum ağırlığı nefron sayısının belirleyicisidir: Otopsi çalışmaları Glomerül Sayısı Glomerül Volümü (μm3 x 106) Total Glomerül Volümü (cm3) 1.81-3.12 29 770.860 9.2 6.7 3.18-3.38 28 965.729 7.2 6.8 3.41-4.94 30 1.005.356 6.9 6.6 Yaş, cins, ırk ve vücut yüzey alanına göre düzeltilmiş Hughson M, et al. Kidney Int 2003;63:2113-22 Samuel T, et al. J Am Soc Nephrol 2005;16:3102-9

Çocuklarda doğum ağırlığı ile kan basıncı arasındaki ilişki Toplam 2958 doğum 7 yaşına kadar izlem SİSTOLİK KB’NIN BELİRLEYİCİLERİ Beta P Doğum ağırlığı -1.36 0.005 Gestasyonel yaş -0.08 0.50 İzlemdeki ağırlık 1.13 <0.001 İzlemdeki uzunluk -0.10 0.084 Cinsiyet 0.39 0.38 Irk -0.31 0.53 Yiu V, et al. Am J Kidney Dis 1999;33:253-60

Çocuk ve adölesanlarda doğum ağırlığının kan basıncı değerleri ve değişkenliğine etkisi Zamanında doğan 4-18 yaşları arasındaki 630 çocuk Ayaktan kan basıncı izlemi Lurbe E, et al. Hypertension 2001;38:389-93

ARTIŞ İÇİN KB DEĞİŞİKLİĞİ Genç erişkinlerde doğum ağırlığı – kan basıncı ilişkisi: Prospektif ikiz çalışması Doğum ağırlığı bilinen 418 ikiz çift 18-34 yaşlarındaki kan basıncı DOĞUM AĞIRLIĞINDA 1 KG ARTIŞ İÇİN KB DEĞİŞİKLİĞİ p=0.02 p<0.001 Loos RJ, et al. Circulation 2001;104:1633-8

Anne veya babanın doğum ağırlığı çocuğun doğum ağırlığı ve kan basıncını etkiler mi? Anne ve babanın doğum boyutları bilinen 228 kişi izlenerek 18-40 yaşlarındaki kan basınçları değerlendirilmiş p=0.009 p=0.05 Barker DJ, et al. J Hypertens 2000;18:843-6

Düşük doğum ağırlığı ve azalmış nefron sayısı hipotezlerine eleştirisel bakış Son 100 yılda hipertansiyon prevalansında gözlenen dramatik artışı düşük doğum ağırlığı hipotezi ile açıklamak güçtür Nefron kitlesi yarıya düşen renal transplant vericilerinde 25 yıllık izlemde hipertansiyon sıklığında artış gösterilememiştir Goldfarb DA, et al. J Urol 2001;166:2043-7 Doğum ağırlığı ile yaşamın sonraki dönemlerindeki kan basıncı düzeyi arasındaki ilişki çalışmaların tümünde gösterilememiştir Rahiala E, et al. Hypertension 2002;39:909-13 Huxley R, et al. Lancet 2002;360:659-65 Falkner B, et al. Hypertension 2004;43:203-7 DÜŞÜK DOĞUM AĞIRLIĞI = DÜŞÜK NEFRON SAYISI (?) KONJENİTAL AZALMA = EDİNSEL AZALMA (?) ÇALIŞMALAR ARASINDAKİ DİZAYN FARKLILIĞI

Doğum ağırlığı ile kan basıncı arasındaki ilişki yaş ilerledikçe artar Doğum ağırlığının belirlenmesi sorunludur Doğum ağırlığı hastane kayıtlarından belirlendiğinde, kan basıncı ile ilişki artmaktadır. Yaş Grupları Sayı P <25 1226 0.9 26-30 4000 0.8 31-35 4977 0.02 36-40 5494 0.3 41-45 5227 0.001 46-50 3545 <0.001 51-55 1081 >55 324 0.006 Toplam 25874 Doğum ağırlığı ile kan basıncı arasında J şeklinde ilişki vardır 4 kg’ın üzerinde doğanlar dışlandığında kan basıncı ile ilişki artmaktadır. Kan basıncı ölçümü sorunludur En sık ölçülen SKB 120 mmHg olduğu halde, SKB 121 mmHg ölçülen hiçbir birey yoktur. Davies AA, et al. Hypertension 2006;48:431-6

HİPOTEZ 3: Silik (edinsel) renal hasar (arterioloskleroz – interstisyel inflamasyon) “Benim fikrime göre böbrekteki arterioloskleroz primer olaydır, fakat nedeni belli değildir. Mikrovasküler hastalık, iskemi sonucu intrarenal hemodinamikleri bozmakta ve hipertansiyona yol açmaktadır.” Goldblatt H. Physiol Reviews 1947;27:120-65

Edinsel renal hasar için kanıtlar Primer hipertansiflerin önemli bir kısmında mikrovasküler hastalık ve hafif tübülointerstisyel hasar vardır Hasarın derecesi kan basıncı yüksekliği ile yakın korelasyon gösterir Tracy RE, et al. Am J Clin Pathol 1986;85:312-8

Silik renal hasar tuza duyarlı hipertansiyona yol açar Yüksek tuzlu diyet ANG II Dinlenme Hipertansif Normal KB Hipertansif Normal KB Arteriolopati İnterstisyel inflamasyon Düşük tuzlu diyet Normal KB Yüksek tuzlu diyet Normal KB Normal KB Lombardi D, et al. Hypertension 1999;33:1013-9 Johnson RJ, et al. N Engl J Med 2002;346:913-23

Mikofenolat mofetil ANG II’ye bağlı tuza duyarlı hipertansiyonu önler Yüksek tuzlu diyet ANG II Dinlenme Normal KB Hipertansif Normal KB Hipertansif Arteriolopati İnterstisyel inflamasyon Vazokonstriksiyon Yüksek tuzlu diyet ANG II Dinlenme Normal KB Hipertansif Normal KB Normal KB MMF Arteriolopati  İnflamasyon  Vazokonstriksiyon  Rodriguez-Iturbe B, et al. Kidney Int 2001;59:2222-32

Renal inflamasyon ve oksidatif stresin prenatal olarak programlanmış hipertansiyona katkısı Sprague-Dawley Kontrol Maternal protein kısıtlaması MMF veya Plasebo 0 1 2 3 4 5 6 7 8 Tempol veya Tedavisiz 0 1 2 3 4 5 6 7 8 HT Stewart T, et al. Kidney Int 2005;68:2180-8

Stewart T, et al. Kidney Int 2005;68:2180-8 p=0.03 p<0.0001 Stewart T, et al. Kidney Int 2005;68:2180-8

MMF’in oksidatif stres ve hücre infiltrasyonuna etkisi p<0.05 p<0.001 p<0.001 p<0.001 Stewart T, et al. Kidney Int 2005;68:2180-8

p<0.05 ROS temizleyicisi olan Tempol’ün oksidatif stres ve hücre infiltrasyonu üzerine etkisi p<0.001 p<0.001 Stewart T, et al. Kidney Int 2005;68:2180-8

Hipertansiyon gelişimini nefron sayısı mı, arterioloskleroz mu belirler? SPONTAN HT RAT Nefron sayısı az Afferent arteriol dar Hipertansif WİSTAR-KYOTO RAT Nefron sayısı normal Afferent arteriol normal Normotansif X F1 ÜRÜN X F2 ÜRÜN Yavrularda hipertansiyon gelişimi nefron sayısı ile ilişkili değildir. Yavrularda hipertansiyon gelişimi arterioler daralma ile ilişkilidir. Black MJ, et al. Kidney Int 2004;65:582-8 Skov K, et al. Acta Physiol Scand 2004;181:397-405

Non-spesifik inflamasyon Antijen spesifik immün reaksiyon İMMÜN OLMAYAN RENAL HASAR İMMÜN HASAR (Glomerüler/Tübüler) Non-spesifik inflamasyon Antijen spesifik immün reaksiyon Lenfosit ve makrofajların renal infiltrasyonu Reaktif oksijen ürünleri oluşumu Anjiotensin II aktivasyonu Glomerüller Tübülointerstisyum Filtre edilen sodyum yükü azalır Sodyum reabsorpsiyonu artar Basınç-natriürez yanıtı bozulur Sodyum retansiyonu TUZA DUYARLI HİPERTANSİYON Rodriguez-Iturbe B, Johnson RJ. NDT 2006;21:260-3

MİKROVASKÜLER HASTALIK İNTERSTİSYEL İNFLAMASYON Sempatik Aktivasyon RAS Aktivasyonu Endotel Disfonksiyonu Nefron Sayısında Azalma MİKROVASKÜLER HASTALIK İNTERSTİSYEL İNFLAMASYON Sistemik Hipoksi Genetik Faktörler Metabolik Bozukluklar Yaşlanma Toksinler TUZA DUYARLI HİPERTANSİYON

Genel popülasyonda hipertansiyon gelişiminin habercileri: PREVEND ÇALIŞMASI HT ve böbrek hastalığı bulunmayan 4635 hasta Albüminüri tayini ve 4.3 yıl izlem HT GELİŞİMİNİN BELİRLEYİCİLERİ Yaş Cins Bazal kan basıncı Bazal vücut kitle indeksi Sigara içimi Alkol kullanımı Sodyum alımı Glukoz düzeyi İnsülin düzeyi Kolesterol düzeyi Trigliserid düzeyi CRP OR % 95 CI P Albüminüri 2.69 1.27-5.72 0.01 GFH 1.30 0.99-1.70 0.06 Brantsma AH, et al. JASN 2006;17: 331-5

Hipertansif hastanın değerlendirilmesi Kronik kan basıncı yüksekliğinin doğrulanması ve düzeyinin belirlenmesi ANAMNEZ FİZİK MUAYENE LABORATUVAR İNCELEMELERİ 1. Hipertansiyonun etyolojisinin araştırılması 2. Hedef organ hasarının varlığının ve yaygınlığının değerlendirilmesi 3. Diğer kardiyovasküler risk faktörleri ile eşlik eden hastalıkların araştırılması

Kan basıncı ölçüm teknikleri Uygun zaman Uygun mekan OFİSTE ÖLÇÜM: Uygun pozisyon Uygun alet Uygun teknik GÜNDÜZ >135/85 mmHg GECE >120/75 mmHg HT Beyaz önlük hipertansiyonu İlaç direnci AH tedavi altında hipotansif semptomlar AMBULATUAR ÖLÇÜM: Sınırda hipertansiyon Epizodik hipertansiyon (nokturnal HT gibi) Otonomik disfonksiyon Dipper – Non-dipper tanımlaması (% 10-20 azalma) EVDE ÖLÇÜM: Beyaz önlük hipertansiyonu Tedaviye yanıtın değerlendirilmesi

Beyaz önlük hipertansiyonu Kan basıncının hekim tarafından yapılan ölçümlerde ≥140/90 mmHg, gündüz ambulatuvar ölçümlerde <135/85 mmHg bulunması GENEL POPÜLASYONDAKİ ORANI % 15-30 BEYAZ ÖNLÜK HİPERTANSİYONU MASUM BİR DURUM MU? Hipertansiyonun erken evresindeki hastaları andırırlar; insülin direncinde artma vardır ve lipid düzeyleri yüksek olma eğilimindedir. Damar direnci yüksek olma eğilimindedir. Sol ventrikül diyastolik işlev bozukluğu kanıtları bulunabilir.

Hipertansiyonun etyolojisi PRİMER (% 90-95) SEKONDER (% 5-10) Büyük kısmı (~ % 80) Renal parankimal HT Renovasküler HT

Sekonder hipertansiyon nedenleri RENAL Renal parankimal Akut glomerülonefrit Kronik glomerülonefrit Kronik tübülointerstisyel nefrit Diyabetik nefropati Polikistik böbrek hastalığı Obstrüktif nefropati Renovasküler Renal arter stenozu İntrarenal vaskülit Renin üreten tümörler Renoprival Pr. sodyum retansiyonu Liddle sendromu Gordon sendromu

Sekonder hipertansiyon nedenleri ENDOKRİN Akromegali Tiroid hastalıkları Hipotiroidizm Hipertiroidizm Adrenal hastalıklar Cushing sendromu Primer aldosteronizm Kon. adrenal hiperplazi Feokromositoma Adrenal dışı kromaffin tm 11--hidroksisteroid dehidrogenaz eksikliği Hiperparatiroidizm Ekzojen Hormonlar Östrojen Glukokortikoid Mineralokortikoid Eritropoetin

Sekonder hipertansiyon nedenleri Besinler Tiramin Monamin oksidaz inhib. Vasküler Aort koarktasyonu Aortitis Gebelik Alkol Nikotin Nörolojik hastalıklar Kafa içi basınç artışı Sleep apne Guillain-Barre sendromu Quadripleji Akut porfiri Akut stress İntravasküler volüm artışı Diğer ilaçlar

Sekonder hipertansiyon nedenleri SİSTOLİK HİPERTANSİYON Kardiyak output artışı Aort yetmezliği Arteriovenöz fistül Patent duktus arteriozus Tirotoksikoz Beriberi Paget hastalığı Aortun rijiditesi

Mikroalbüminüri (>30 mg/gün) HEDEF ORGAN HASARI Kalp KARDİYOVASKÜLER RİSK FAKTÖRLERİ Kan basıncı düzeyi Yaş: E >55, K >65 Fiziksel inaktivite Sigara içimi Dislipidemi Diyabetes mellitus Aile öyküsü Obezite Düşük GFH (<60 ml/dk) Mikroalbüminüri (>30 mg/gün) HEDEF ORGAN HASARI Kalp Sol ventrikül hipertrofisi Anjina Miyokart infarktüsü Koroner revaskülarizasyon Konjestif kalp yetmezliği Beyin İnme Geçici iskemik atak Demans Kronik böbrek hastalığı Periferik arter hastalığı Retinopati JNC 7

Hipertansif bireylerde mikroalbüminürinin iskemik kalp hastalığı riskine etkisi Tedavi almayan 204 hipertansif birey İskemik kalp hastalığı, diyabetes mellitus ve böbrek hastalığı yok İzlem süresi 10 yıl Normoalbüminürik p<0.003 Mikroalbüminürik Jensen JS, et al. Hypertension 2000;35:898-903

Mikroalbüminüri ve GFH düşüklüğünün kardiyovasküler prognoz üzerine etkisi HOPE Study 9297 birey – 4.5 yıl izlem MİKROALBÜMİNÜRİ HR % 95 CI MI, İnme, KV Mortalite 1.83 1.64-2.05 KY’ne Bağlı Hospitalizasyon 3.23 2.54-4.10 Total Mortalite 2.09 1.84-2.38 GFH DÜŞÜKLÜĞÜ HR % 95 CI MI, İnme, KV Mortalite 1.90 1.53-2.36 KY’ne Bağlı Hospitalizasyon 2.11 1.56-2.81 Total Mortalite 1.83 1.54-2.17 Gerstein HC, et al. JAMA 2001;286:421-6 Mann JF, et al. Ann Intern Med 2001;134:629-36

Türk popülasyonunda hipertansiyona eşlik eden diğer risk faktörlerinin sıklığı Türk Hipertansiyon Prevalans Çalışması

Sistolik kan basıncı ve diğer risk faktörlerinin varlığına göre koroner kalp hastalığı riski Anderson KM, et al. Circulation 1991;83:356-62

Kardiyovasküler riskin değerlendirilmesi Normal PreHT Evre 1 HT Evre 2 HT Risk faktörü yok ORTALAMA DÜŞÜK RİSK ORTA RİSK 1-2 risk faktörü YÜKSEK RİSK 3 veya daha fazla risk faktörü veya HOH veya DM ÇOK YÜKSEK RİSK Eşlik eden klinik durumlar

Sorgulamada dikkat edilecek noktalar Hipertansiyonun süresi Bilinen son normal KB düzeyi Kan basıncı yüksekliğinin seyri Psikososyal faktörler İş ve aile yaşamı Eğitim durumu Hipertansiyonun önceki tedavisi İlaçların tipi, etkinliği, yan etkisi Sekonder nedenlerin semptomları Hematüri, ödem Kas güçsüzlüğü Kilo kaybı Çarpıntı, titreme, terleme Uyku apnesi ile ilgili sorgulama Diyet alışkanlıkları Tuz, alkol, beslenme tipi Diğer risk faktörlerinin varlığı Sigara Diyabet Dislipidemi Hedef organ hasarı bulguları Baş ağrısı Göğüs ağrısı Nefes darlığı Kladikasyo Görme bozukluğu Aile öyküsü Hipertansiyon Prematüre KVH ve ölüm Ailesel hastalıklar

KAN BASINCI  Non-steroid antiinflamatuvar ilaçlar Kortikosteroidler ve anabolik steroidler Oral kontraseptifler ve seks hormonları Vazokonstriktör/sempatomimetik dekonjestanlar Kalsinörin inhibitörleri (siklosporin, tacrolimus) Eritropoetin ve analogları Monoamin oksidaz inhibitörleri Midodrin Tiroid hormonu KAN BASINCI  Meyan kökü Kokain benzeri uyarıcılar Tuz Aşırı alkol

Fizik Muayene - Kan basıncı ölçümü Femoral nabızın gecikmesi En az 5 dk dinlenmeden sonra oturur durumda ölç Yaşlılarda uygunsuz olarak yüksek SKB Psödohipertansiyon 2 dk sonra tekrar ölç İki kol arasında 15 mmHg veya daha fazla fark Aort koarktasyonu Tıkayıcı hastalıklar Her iki koldan ölç Yaşlılar Hiperaldosteronizm Feokromositoma Renin bağımlı HT Sistolik KB’ında 20 mmHg veya daha fazla düşme Ayakta ölç Femoral nabızın gecikmesi veya alınamaması Nabızları değerlendir Gerekirse bacaktan ölç Düşük kan basıncı Aort koarktasyonu

Fizik muayene Kan basıncı ölçümü Vücut kitle indeksi, bel çevresi Nabız sayısı Göz dibi Vücut ağırlığı, uzunluk Ayrıntılı sistemik muayene KALP: Güçlü ve kalıcı apikal vuru Kalp tepe atımının sola ve aşağıya kayması S4, S3 S2’de şiddetlenme ve AY üfürümü Prekordiumda ve sırtta kaba sistolik üfürüm VASKÜLER SİSTEM: Karotis, renal ve femoral arterlerin oskültasyonu Abdominal aortun oskültasyonu Periferik arter muayenesi ABDOMEN: Abdominal üfürümler Pulsatil kitle Böbrek lojunda kitle NÖROLOJİK SİSTEM: Duyusal ve motor işlevler Mental ve duygulanım durumları Otonom nöropati

Laboratuvar incelemeleri HER HASTADA YAPILMASI GEREKEN İNCELEMELER YAPILMASI YARARLI OLAN İNCELEMELER Elektrokardiyogram Telekardiyogram İdrar analizi Hemoglobin Glukoz Kreatinin veya GFH Potasyum Kalsiyum Lipoprotein profili HDL-Kolesterol LDL-Kolesterol Trigliserid Albüminüri – Albümin/Kreatinin hs-CRP Homosistein Ürik asit TSH EKOKARDİYOGRAFİ RUTİN DEĞİL Sol ventrikül disfonksiyonu İskemik kalp hastalığı

SEKONDER NEDENLER DÜŞÜNÜLMELİ İLERİ İNCELEMELER YAPILMALIDIR Yaş, öykü, fizik muayene ve ilk laboratuvar incelemelerinin spesifik bir patolojiyi işaret ettiği durumlarda İlaç tedavisine iyi yanıt alınamadığında Daha önce iyi kontrol sağlanmasına karşın son zamanlarda kontrolsüzleşen hipertansiyonda Ani başlayan hipertansiyonda Şiddetli (evre 3) hipertansiyonda SEKONDER NEDENLER DÜŞÜNÜLMELİ İLERİ İNCELEMELER YAPILMALIDIR

Renovasküler hipertansiyonu düşündüren bulgular Aile öyküsü bulunmayan 30 yaşın altındaki bireylerde veya 55 yaşın üzerindeki bireylerde ortaya çıkan ciddi hipertansiyon Diyastolik komponenti de bulunan abdominal üfürüm Akselere hipertansiyon Önceleri kolay kontrol edilmesine karşın dirençli hale gelen hipertansiyon Provake edilmemiş hipopotasemi Tekrarlayan akciğer ödemi atakları Etyolojisi saptanamayan böbrek yetmezliği ACE inhibitörleri veya ARB ile tedavi sırasında gelişen akut böbrek yetersizliği

Hastanın kliniğine göre sekonder hipertansiyonların sıklıkları Klinik HT Nedeni Prevalans Tedaviye dirençli HT Renovasküler % 20 ACEi ile kreatinin artışı Diyastolik KB >110 mmHg % 10 60 yaş sonrası HT % 25 Hipertansiyon ve hipokalemi % 15 Pr. hiperaldosteronizm % 50 Feokromositoma semptomları Feokromositoma % 0.5 Cushing semptomları Cushing sendromu % 90

Sekonder hipertansiyonlar için tarama testleri TANI TANISAL TEST Kronik böbrek hastalığı İdrar analizi, GFH Renovasküler hipertansiyon Doppler USG, MR anjiografi Aort koarktasyonu CT anjiografi Cushing sendromu veya diğer glukokortikoid fazlalığı durumları Öykü, idrarda serbest kortizol, deksametazon supresyon testi Pr. hiperaldosteronizm veya diğer mineralokortikoid fazlalığı durumları 24 saatlik idrarda aldosteron veya diğer mineralokortikoidlerin ölçümü Feokromositoma 24 saatlik idrarda metanefrin ve normetanefrin, plazma metanefrin Tiroid/Paratiroid hastalıkları TSH, PTH Uyku apnesi Oksijen satürasyonu ile uyku testleri İlaçlar Öykü, ilaç taraması

Başlangıç kan basıncına göre izlem önerileri BAŞLANGIÇ KB ÖNERİLEN İZLEM Normal <120/80 2 yıl içinde tekrar gör Prehipertansiyon 120-139/80-89 1 yıl içinde tekrar gör * Evre 1 HT 140-159/90-99 2 ay içinde tekrar gör * Evre 2 HT ≥160/100 1 ay içinde tekrar gör veya ileri merkeze sevk et Şiddetli HT ≥180/110 Kliniğe ve komplikasyonlara göre hemen ya da 1 hafta içinde tedavi et veya ileri merkeze sevk et * Yaşam tarzı değişikliği ile ilgili önerilerde bulun

Hipertansif bireylerde tedavinin amacı Hipertansiyona eşlik eden kardiyovasküler ve renal morbidite ve mortalitenin azaltılması 1. Kan basıncı o birey için kabul edilen hedef düzeyin altına indirilmeli 2. Eşlik eden risk faktörleri ve hastalık durumları ortadan kaldırılmalı veya tedavi edilmeli Komplikasyonsuz <140/90 Diyabetes mellitus <130/80 Böbrek hastalığı Proteinüri (>1 gr/gün) <125/75

Hipertansif hastada tedavi yaklaşımı Kan Basıncı Evresi Risk Grubu A Risk Grubu B Risk Grubu C Yüksek-Normal (130-139/85-89 mmHg) Yaşam tarzı değişikliği İlaç tedavisi Evre 1 Hipertansiyon (140-159/90-99 mmHg) (<12 ay) (<6 ay) Evre 2-3 Hipertansiyon (≥160/100 mmHg) Risk Grubu A: Risk faktörü, hedef organ hasarı ve klinik kardiyovasküler hastalık yok Risk Grubu B: En az bir risk faktörü var, hedef organ hasarı ve klinik kardiyovasküler hastalık yok Risk Grubu C: Diğer risk faktörleri olsun veya olmasın hedef organ hasarı, klinik kardiyovasküler hastalık ve/veya diyabetes mellitus var

Yaşam tarzı değişiklikleri Sistolik KB’ında Azalma Kilo kaybı 5-20 mmHg/10 kg Tuz kısıtlaması 2-8 mmHg DASH diyeti 8-14 mmHg Egzersiz 4-9 mmHg Alkolün azaltılması 2-4 mmHg Sigaranın bırakılması Kafeinin azaltılması Yeterli potasyum alımı 2-5 mmHg Yeterli Ca ve Mg alınması

6.8 kg ve üzerinde kilo verenler Yeni başlayan hipertansiyonda kilo vermenin kardiyovasküler risk üzerine etkisi FRAMİNGHAM ÇALIŞMASI 6.8 kg ve üzerinde kilo verenler Arch Intern Med 2005;165:1298

YAŞAM TARZI DEĞİŞİKLİĞİ İLK İLAÇ SEÇİMİ HEDEF KAN BASINCINDA DEĞİL Hedef kan basıncında değil (<140/90 mmHg) (Diyabet ve kronik böbrek hastalığı için 130/80 mmHg) İLK İLAÇ SEÇİMİ Özel Endikasyon Yok Özel Endikasyon Var Evre 1 HT (140-159/90-99 mmHg) Çoğu olguda tiazid ACEi, ARB, BB, KKB veya kombinasyon düşünülebilir Evre 2 HT (≥160-100 mmHg) Çoğu olguda iki ilaç kombinasyonu (sıklıkla tiazid ve ACEi, ARB, BB veya KKB Endikasyona uygun ilaç Gerektiğinde diğer antihipertansifleri ekle HEDEF KAN BASINCINDA DEĞİL Hedef kan basıncına ulaşıncaya kadar dozları artır veya başka ilaç ekle Hipertansiyon uzmanı ile konsültasyon düşün

İdeal antihipertansif ilacın özellikleri Kan basıncını etkin bir şekilde düşürmeli Periferik vasküler direnci azaltmalı Kardiyak uyarı veya baskılanma yapmamalı Sodyum ve sıvı birikimine neden olmamalı Psödotolerans gelişimine neden olmamalı Renin-anjiotensin sistemini uyarmamalı Kalp, beyin ve böbrek kan akımını bozmamalı Diğer hastalıklara olumsuz etkisi olmamalı Yaşam kalitesini bozmamalı Günde tek veya en fazla iki dozda kullanılmalı Yan etkileri az olmalı Maliyeti kabul edilebilir düzeyde olmalı

Çalışma gruplarında kümülatif primer sonlanım noktası (fatal koroner kalp hastalığı ve fatal olmayan MI) sıklığı ALLHAT Years to CHD Event 1 2 3 4 5 6 7 Cumulative CHD Event Rate .04 .08 .12 .16 .20 RR (95% CI) P A/C 0.98 (0.90-1.07) 0.65 L/C 0.99 (0.91-1.08) 0.81 Chlorthalidone Amlodipine Lisinopril Kümülatif KVH Yıl The ALLHAT. JAMA 2002; 288: 2981-97

Mantıklı antihipertansif ilaç kombinasyonları Diüretik Kalsiyum kanal blokeri Dihidropridin KKB Beta bloker – Beta bloker ACE inhibitörü Anjiotensin reseptör blokeri Alfa bloker

Hastaların izlemi HİPERTANSİYON 1-2 ay arayla izlem Evre 2 HT veya eşlik eden hastalığı olanlarda daha sık izlem gerekebilir HEDEF KAN BASINCI Kalp hastalığı veya diyabet gibi eşlik eden hastalıklar veya laboratuvar testlerine gereksinim izlem sıklığını etkileyebilir Kreatinin, potasyum, glukoz ve lipid düzeyi ölçümleri ile hedef organ hasarına yönelik değerlendirmeler yılda 1-2 kez yapılmalı 3-6 AYLIK ARALIKLARLA DÜZENLİ İZLEM

Eşlik eden hastalık durumlarına göre antihipertansif ilaç seçimi Diüretik BB ACEi ARB KKB AldoA KY + İKH Post-MI İnme DM KBH JNC 7

Dirençli hipertansiyon nedenleri Uygunsuz kan basıncı ölçümü İlaca bağlı veya diğer nedenler Uyumsuzluk Yetersiz doz Uygunsuz kombinasyonlar NSAİ ilaçlar Kokain, amfetamin Sempatomimetikler Oral kontraseptifler Adrenal steroidler Siklosporin veya tacrolimus Eritropoetin Meyan kökü Volüm yükü ve psödotolerans Aşırı tuz alımı BH’na bağlı hipervolemi Yetersiz diüretik tedavisi Eşlik eden durumlar Obezite Aşırı alkol alımı Sekonder hipertansiyon

MESAJLAR ESANSİYEL HİPERTANSİYON BİR BÖBREK HASTALIĞI OLABİLİR 120-139/80-89 MMHG ARASINDAKİ KAN BASINÇLARINA TAMAMEN NORMAL GÖZÜYLE BAKMA HİPERTANSİF BİREYİ ETYOLOJİ, RİSK FAKTÖRLERİ VE HEDEF ORGAN HASARI BAKIMINDAN MUTLAKA DEĞERLENDİR DEĞERLENDİRME YAPMADAN ASLA TEDAVİ BAŞLAMA HEDEF KAN BASINÇLARINA ULAŞMAK İÇİN ÇABA GÖSTER