Apoptosis (apo-ptosis) Yrd. Doç. Dr. İzzet YELKOVAN yelkovan@cumhuriyet.edu.tr Tıp Fakültesi Tıbbi Biyoloji AD
APOPTOSIS NORMAL FİZYOLOJİK KOŞULLAR altında meydana gelen bir hücre ölüm modelidir Eksilme/eksiltme ölümüdür “falling off” Programlıdır ‘’programmed cell death’’ adaptif bir özel mekanizmadır discrete phenomena Actif bir süreçtir (process) ATP gerektiren olaylar zinciridir
NEKROSIS Patolojik hücre ölümüdür Fizyolojik şartlardaki aşırı/beklenmeyen (ekstrem) değişikliklerden dolayı ölüm Örneğin: hypoxia, fiziksel trauma, toksik kimyasallar, infeksiyonlar Hedef çoğunlukla mitokondriler, DNA yada Membranlar Uncontrolled generation of ROS Inflamasyon (ağrı, kızarıklık, kabarıklık, yara izi, vb.)
Apoptosis nerelerdedir ? normal hücre turnover’i doku homeostasisi embryogenesis immune toleransın induksiyonu ve devamlılığı Sinir sisteminin (nervous system) gelişimi endokrine aracılı doku atrofisi
APOPTOSIS NEKROSIS Fizyolojik Önemleri en çok fizyolojik uyarımlar aracılığı ile stimule edilir büyüme faktörlerinin yokluğu hücresel stres T-cell hedeflemesi viral induksiyon kimyasal indüksiyon fizyolojik olmayan uyarımlar nedeniyle komplement atakları litik viruslar fiziksel traumalar hypoxia/ischemia metabolik zehirlenmeler
Histolojik Özellikler APOPTOSIS NEKROSIS Hücreleri tek tek ve dağınık dağılım ile etkiler inflammation yoktur (zira apoptoz parçacıkları fagositoz ile uzaklaştırılır) Genellikle bitişik hücreleri etkiler inflammation vardır
NEKROSIS APOPTOSIS
Morfolojik Özellikler APOPTOSIS NEKROSIS Çekirdeğin yoğunlaşması ve sitoplazmanın büzülmesi membranda kabarcıklanmalar membrana tutunmuş vesiküllerin ortaya çıkması sitoplazmanın ve mitekondrilerin hacimce büyümeleri (Na & su girişi) membran bütünlüğünün kaybolması vezikül oluşumu yok
Biyokimyasal Özellikler APOPTOSIS NEKROSIS caspase’lar (kaspaz) & Ca-bağımlı endonukleazlar gibi özel enzimler ile aktivasyon ATP gereksinilir ion homeostasisi yok litic enzimler serbest kalır ve zarar verirler no enerji
Morfolojik Özellikler APOPTOSIS NEKROSIS organeller ve mitokondriler bozulmaz Hücreler daha küçük parçalara bölünürler Kromatin kondanse olur ve sınırları kaybolur organellerin oluşturduğu bütünlük bozulur tamamen lizize uğrar ve hücre içerikleri dökülür kromatin parçalanır ve kondanse olur
APOPTOSIS PROTEAZLAR - KASPAZLAR moleküler giyotinler büyük bir aile – memeli sistemlerinde 14 elemanı var aktivasyon için özel bir çekilde kesim gerekir sistein proteazlar, hedef proteinleri Asp birimlerinden keserler C-ASP-AZ
APOPTOSIS KASPAZLAR: Etki MEKANIZMASI komşu hücreler ile olan bağlantıları keser hücre iskeleti yeniden organize olur (transglutaminazlar) endonukleazlar aktive olur (DNA fragmentation) nuklear lamina çözünür (condensation) fagositosis için özel sinyaller üretilir (PS) metabolik işlevlerin sonlandırılması için özel hedef proteinler aktive edilir
APOPTOSIS: T-hücresi’nin kendini yıkımı FasL FasL FasL-R olgun FasL-R olgunlaşmamış T-hücre plasma membranı Kaspaz Aktivasyonu ile sinyal cascade & Downstream mesajlar
Değişiklikler / Sonuçlar KASPAZ CASCADE Hücresel Değişiklikler / Sonuçlar Plasma Membranı Mito-kondria Cyt.c APAF-1 proCASP 9 CASP 8 CASP 9 AMPLIFICATION CASP 3 CASP 7 CASP 6 Apoptosis COMMITMENT
APOPTOZİSİN REGÜLASYONU
APOPTOSIS Bcl-2 AİLESİ Pro- ve anti-apoptotik proteinler Bcl-2 Homology domainleri içerirler (BH 1-4) BAX: pro-apoptotik protein, mitokondrilerden sitokrom c’nin salınmasını sağlarlar Bcl-2 protein: anti-apoptotik protein, sitokrom c’nin salınmasını ve APAF-1’in aktivasyonunu inhibe eder.
APOPTOSIS Bax/Bcl-2 APOPTOSIS CASP 9 Mitokondrial Dış Membrane ProCASP 9 CASP 9 APAF-1 Cyt. c Bcl-2 Bax Mitokondrial Dış Membrane Cyt. c
APOPTOSIS Bax/Bcl-2 Bcl-2 Bcl-2 Bax Bax Hayatta Kalım Survival
APOPTOSIS P53 – GENOMUN GARDİYANI M G0 G2 G1 p53 Checkpoint S
APOPTOSIS P53 - GUARDIAN OF THE GENOME p53 apoptosisi indüklerse DNA Hasarı Hasara Yanıt p53 Tutukluluk/Tamir G1/S G2 Apoptosis via p21 p53 apoptosisi indüklerse çok yüksek düzeyde ifade edilir - DNA hasarı çok olur Hücre S-fazını tamamlar (DNA replicated)
APOPTOSIS Bcl-2 ailesi üyesi BAD protein Fosforile edilmediğinde Pro-apoptotic anti-apoptotic Bcl-2 aile üyelerini Inhibe eder hücreyi apoptoza duyarlı hale getirir Fosforile edildiğinde Inactive ‘dir Bcl-2 Bax BAD
APOPTOSIS ve Ötesindekiler HYPER-AKTIVASYON neurodejeneratif hastalıklar (Parkinson’s ve Alzheimer’s hastalığı) ischemia-reperfusion incinmeleri Şeker, immun yetmezlik hastalıkları (AIDS) BASKILANMASI KANSER autoimmune HASTALIKLAR
APOPTOSIS NEKROSIS APOPTOSIS
APOPTOSIS APOPTOSIS NEKROSIS