Polistemia Vera Esansiyel Trombositoz Mutlu Arat Ankara ÜTF Hematoloji BD M.A. AÜTF HBD 03/08

Tarihçe: PV M.A. AÜTF HBD 03/08

Tarihçe: PMF M.A. AÜTF HBD 03/08

Tarihçe: ET M.A. AÜTF HBD 03/08

Tarihçe: MPH M.A. AÜTF HBD 03/08

MPH: Lösemik Dönüşüm M.A. AÜTF HBD 03/08

Endojen Eritroid Koloni Tayini (EEC) M.A. AÜTF HBD 03/08

Klonalite M.A. AÜTF HBD 03/08

Sporadik MPH/MDS Mutasyonların Frekansları M.A. AÜTF HBD 03/08

JAK2 Mutasyonu 89 (30) 43 74 (25) 32 (3) 35 (9) 65 (27) 23 (3) 57 (22) JAK2V617F Yöntem PV: JAK2V617F Mutations (homozygotes) ET: JAK2V617F Mutations (homozygotes) MF: JAK2V617F Mutations (homozygotes) James et al2 Sekans 89 (30) 43 Levine et al3 74 (25) 32 (3) 35 (9) Kralovics et al4 65 (27) 23 (3) 57 (22) Baxter et al5 Sequencing/ allele-specific PCR 97 (26) 57 (0) 50 (19) Jones et al6 ARMS/pyrosequencing 81 (33) 41 (7) 43 (29) Levine et al9 Allele-specific Taqman assay 99 72 39 M.A. AÜTF HBD 03/08

M.A. AÜTF HBD 03/08

M.A. AÜTF HBD 03/08

M.A. AÜTF HBD 03/08

JAK2, 9p24 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/mapview/ M.A. AÜTF HBD 03/08

JAK2 Yolağı M.A. AÜTF HBD 03/08

65 yaş erkek hasta baş ağrısı,konuşma bozukluğu ile doktora başvuruyor 65 yaş erkek hasta baş ağrısı,konuşma bozukluğu ile doktora başvuruyor. Hastaya çekilen kraniyal MRG ‘de serebral iskemi saptanıyor.Yapılan tam kan sayımında eritrositoz izleniyor. İshal? Kusma? Kaşıntı? Dengesizlik? Görme ,işitme bozukluğu? Tromboz öyküsü? Anormal kanamalar? Nefes darlığı? Sigara,ilaç kullanımı? KVC hastalığı? AC hastalığı? Böbrek hastalığı? KC hastalığı? M.A. AÜTF HBD 03/08

Fizik İnceleme: Genel durum: iyi Normal vücut kitle indeksi olan pletorik yüz , TA :140-90 mmHg, N:82/dk ritmik,düzenli S:12/dk Solunum sistem muayenesi:Doğal KVS muayenesi:doğal Abdomen :Dalak kot altı 3 cm Ekstremite muayenesinde çomaklaşma yok siyanoz yok ödem yok. M.A. AÜTF HBD 03/08

Tam Kan Sayımı Lökosit: 15,8 G/L (4.3-10) Hct: %60 (38-50) OEH: 74 (81-92) Trombosit: 485 G/L (150-400) # Nötrofil 14,2 G/L (1.8-7) # Lenfosit 1,8 G/L (1-4.8) # Monosit: 0,8 G/L (0-0.8) # Bazofil 0,4 G/L (0-0.2) M.A. AÜTF HBD 03/08

Hangi Laboratuvar Değerleri İstenmeli? 1.Basamak tetkikler Tam kan /PY Eritrosit kitle indeksi40 ml/kg Arterial O2 saturasyonuSO2: %96 Ferritin düzeyi 5 ng/ml Renal ve KC fonks. testleriNormal Abdominal USG Dalak 15 cm Serum EPO düzeyi3 mu/ml(10-30) P-Anormal M.A. AÜTF HBD 03/08

Hangi laboratuar değerleri istenmeli? 2.basamak tetkikler Kİ Asp: hiperselüler, depo demir(-) Kİ Bps: Hiperselüler Kemik iliğinden sitogenetik inceleme: 46, XY BFU- eritrosit kültür 02 disassosiasyon eğrisi (P50) EPO reseptor ve Von Hippel Lindau gen mutasyonu O2 dissasiasyon eğrisi AC fonksiyon testleri M.A. AÜTF HBD 03/08

Gerçek polisitemi:Eritrosit kitle indeksi yüksek PRİMER ERİTROSİTOZ Polisitemia vera SEKONDER ERİTROSİTOZ Konjenital Yüksek O2 affiniteli HB 2,3 BPG mutaz eksikliği EPO reseptör ilişkili Chuvash eritrositoz(VHL mutasyonu) Kazanılmış Doku hipoksi ilişkili a-Santral hipoksi KOAH Sağ sol kalp şantı Kronikhipoventilasyon(apne,hipoventilasyon) yüksek irtifa Sigara B-Lokal renal hipoksi Renal arter stenozu Son dönem KBY Hidronefroz Renal kist Kazanılmış(devam) Patholojik EPO üretimi Hipernefroma Hepatoma Hemangioblastoma Uterin fibromyosarkom Adrenal tm Menegioma Feokromositoma Eksojen EPO üretimi İlaç ilişkili Androjen preperatları Postrenal transplant eritrositoz İdsiopatik eritrositoz M.A. AÜTF HBD 03/08

M.A. AÜTF HBD 03/08

Relatif polisitemi Hemokonsantrasyon Yalancı eritrositoz Diüretik Feokromasitoma Dehidratasyon Sigara Preeklmapsi Yalancı eritrositoz Gaisböckstresli, orta yaş, tıknaz hasta M.A. AÜTF HBD 03/08

WHO ÖLÇÜTLERİ Major Minor Erkeklerde Hb >18.5 g/dl veya kadınlarda 16,5 gr/dl veya artmış eritrosit volumü(hb veya hct hasta yaş seks gibi faktörlere göre ayarlanmış değerlerin>99.persentil üst sınır) Veya Erkeklerde Hb >17 gr/dl ve kadınlarda 15 gr/dl ,demir tedavisi altında olmadan bazal değerlerden 2 gr/dl veya daha üzeri Eritrosit kitle indeksinin %25 artması Jak2 V617F mutasyonu Minor Kemik iliği:hiperselüler,trilineage growth(panmyelosis),belirgin eritroid,granulositik ve megakaryositik proliferasyon Serum EPO düşük İn vitro endojen eritroid koloni M.A. AÜTF HBD 03/08

M.A. AÜTF HBD 03/08

TANI:A1+A2+A3+A4, diğer bir A veya 2 tane B kriteri JAK 2 (+) PVR A1-Hct erkeklerde >52 kadınlarda >48veya eritrosit kitle indeksi beklenin %25 üzerinde A2- jak2 mutasyonu olması TanıA1+A2 JAK2 (-) PVR A1-Eritrosit kitle indeksi beklenenin %25 üzeri,erkeklerde hct>%60 ,kadınlarda hct>%56 A2-jak2 mutasyonu olmaması A3-sekonder eritrositoz sebebi olmaması A4-Palapable splenomegali A5-Hematopoetik hücrelerde bcr abl dışında genetik anomali saptanması B1-Trombositoz (>450 G/l) B2-Nötrofil lökositoz (sigara içmeyenlerde nötrofil sayısı 10x 10e9/l,sigara içenlerde 12G/l) B3-Splenomegali, radyolojik B4-Endojen eritroid koloni ve düşük EPO düzeyi TANI:A1+A2+A3+A4, diğer bir A veya 2 tane B kriteri M.A. AÜTF HBD 03/08

M.A. AÜTF HBD 03/08

JAK 2 mutasyonu sonrası önerilen laboratuar incelemeleri 1.basamak Tam kan/PY Jak2 mutasyonu Ferritin KC-Böbrek fonk.testleri 2.basamak(JAK2 negatif ise) Eritrosit kitle indeksi Abdominal UsG Serum EPO Arterial Kan gazı Kemik iliği aspirasyon-biopsi Sitogenetik analiz BFU-E kültür 3.basamak Arteriel O2 disassosiasyon Uyku apne testi EPO VHL mutasyon tesi AC fonksiyon testleri M.A. AÜTF HBD 03/08

Polistemia vera Ortalama yaş 40 Kadın =erkek Arteriel veya venöz vazookluziv hastalık Koroner hastalaık veya CVO GIS ve cilt kanamaları Kaşıntı ,halsizlik,sol üst kadran ağrı M.A. AÜTF HBD 03/08

Komplikasyonlar 1-Arteriyel tromboz:Hct değeri ile ilişkilidir.Erkeklerde %46 kadınlarda %43 altına çekilmelidir. Trombositler neoplastik klondan gelişir ve normal olarak fonksiyon görmez.Ancak trombosit sayısı ile tromboz arasıdirekt ilişki yoktur. 2-Venöz tromboz M.A. AÜTF HBD 03/08

Komplikasyonlar-2 3-Akut myeloid lösemi transformasyon: Polisitemi vera tedavisinde kullanılan ajanlar AML riskini artırır.Flebotomi ile bu risk %1-2dir. 4-Myeloid metaplazi :Hastaların%15-20’sinde myeloid metaplazi gelişir. Fibrozis,extrameduller hematopoez,pansitopeni 5-Gut Eritrosit turn over’a bağlı hiperürisemi gelişir. M.A. AÜTF HBD 03/08

Komplikasyonlar M.A. AÜTF HBD 03/08

Finazzi, G. et al. Blood 2005;105:2664-2670 Figure 1. Leukemia-free survival during follow-up according to the treatment received at registration Finazzi, G. et al. Blood 2005;105:2664-2670 M.A. AÜTF HBD 03/08 Copyright ©2005 American Society of Hematology. Copyright restrictions may apply.

Tedavi: Flebotomi Flebotomi+Aspirin Flebotomi+Aspirin+Hidroksiüre Flebotomi+p32 Flebotomi+Klorambucil IFN M.A. AÜTF HBD 03/08

RANDOMİZE KLİNİK ÇALIŞMALAR M.A. AÜTF HBD 03/08

Kontrendike olmadıkça aspiriin 75 mg Sitoreduktif tedavi; Hct<45 Kontrendike olmadıkça aspiriin 75 mg Sitoreduktif tedavi; Flebotomi tolere edememe Semptomatik-progresif splenomegali Trombositoz Diğer hastalık prog.bulfuları;kilo kaybı,gece terlemesi M.A. AÜTF HBD 03/08

TROMBOSİTOZ 74 YAŞ KADIN HASTA TİP 2 DM VE HT NEDENİYLE TAKİPTE İKEN YAPILAN KONTROL TAM KAN SAYIMI TR:769 G/l Hb :15GR/DL HCT: %45 OEH:74fL BK :8 G/l. TROMBOZ ÖYKÜSÜ? SİGARA KULLANIMI? KANAMA DİATEZİ? SPLENEKTOMİ M.A. AÜTF HBD 03/08

Periferik yayma CRP Ferritin KİAB M.A. AÜTF HBD 03/08

Trombositoz Etyolojisi Doku inflamasyonu Kollajen vaskuler hastalığı Malignensi İnfeksiyon Myeloproliferatif hastalıklar Polisitemi vera, idiopatik myelofibrosis, esansiyel thrombocythemia, chronic myelogenous leukemia Myelodisplastik Hastalıklar 5q- sendromu, idiopatik refrakter sideroblastik anemi Postsplenektomi Hemoraji Fe eksikliği anemisi Cerrahi Rebaund B12 folik asit eksikliği tedavisi Hemoliz Familial Thrombopoietin fazla yapımı , Mpl aktivasyonu, K39N M.A. AÜTF HBD 03/08

Polycythemia Vera Study Group Ölçütleri Trombosit > 600 G/l B1 Normal veya artmış LAP skoru,normal sedim,ateş veya infeksiyon olmaması B2 Kemik iliği biyopsisinde artmış selülarite 4/- retikülin B3 Palpasyonla splenomegali (US CT gibi görüntüleme yöntemi ile) B4 Spontan eritroid koloni oluşumu(EEC) veya spontan megakaryosit koloni oluşumu(CFU-Meg) Dışlama kriterleri I Philadelphia kromosome veya diğer kromozom anormallikleri II Kemik iliği biopsisinde fibrosis III Kemik iliği biopsisinde osteosklerozis IV Myelodisplastik özellikler: Hemoglobin < 13 gr veya cinsiyete göre normal eritrosit kitle ideksi İlikte demir yükü veya 1 ay demir tedavisi ile hb >1 gr artış olmaması. Megakaryosit hiperplazi Ph kromozom negatifliği Anlamlı myelofibrosis olmaması (biyopsinin <1/3) Splenomegali ve lökoeritroblastozis olmaması Reaktif trombositoz sebebi olmaması M.A. AÜTF HBD 03/08

Rotterdam Ölçütleri Diagnostik Trombosit sayısı > 400G/l A1 Bilinen trombositoz nedeni yok A2 Büyük matür megakaryosit sayısında artış. M.A. AÜTF HBD 03/08

1- Trombosit sayısı> 450 G/l 2- KİAB: olgun büyük WHO ÖLÇÜTLERİ Pozitif kriterler 1-Trombosit>600 G/l 2- KİAB: olgun büyük megakaryosit sayısında artış, megakaryositik seride proliferasyon Dışlama kriterleri 1- PRV yok 2- KML yok 3- Kronik idiopatik myelofibrosis yok 4- MDS yok 5- İnflamasyon, infeksiyon, malinite, splenektomi öyküsü yok REVİZYON 1- Trombosit sayısı> 450 G/l 2- KİAB: olgun büyük megakaryosit sayısında artış, megakaryositik seride proliferasyon. Granülopoez ve eritropoezde artış olmaması 3- PRV, Myelofibrosis, KML, MDS, miyeloid neoplazm yok 4- Jak2 veya başka bir klonal marker bulunması, marker yok ise reaktif tromboz nedeni olmaması. 4 KRİTER DE TANI İÇİN GEREKLİ M.A. AÜTF HBD 03/08

Altta yatan hastalık nedeni HAYIR EVET Jak 2 Reaktif trombositoz Mutant wild tip t(9;22) (+) KML (-) KIAB ET diğer Myeloproliferatiflerden ayır M.A. AÜTF HBD 03/08

Tromboz için belirlenmiş risk faktörleri Kesin risk faktörleri PV yaş>60 Daha önce tromboz ET yaş>60 daha önce tromboz tr>1500 Potansiyel risk faktörleri PV Lökositoz V617F >%75 ET Lökositoz JAK2V617F mutasyon JAK2V617F homozigot M.A. AÜTF HBD 03/08

M.A. AÜTF HBD 03/08

M.A. AÜTF HBD 03/08

Hidroksiüre toksisitesi Lökomojenik Cilt ve diğer kanser riski Alkile edicilerin toksistesini artırır Arteriyel ve venöz trombozdan korumaz K.İ supresyonu,ağızda ülser,ateş, interstiyel pnömoni, hepatit, dermatomyozit görülür. M.A. AÜTF HBD 03/08

Anagrelide 0.5-1.0 mg Hidroksiüre intolerans veya rezistans Kalp yetmezliği, aritmi, pulmoner HT,Pulmoner fibrozis, pankreatit Kemik iliğinde fibrozisde artış M.A. AÜTF HBD 03/08

Tedavi Aspirin IFN Trombosit aferezi M.A. AÜTF HBD 03/08

Diagnostic Algorithm for Suspected Polycythemia Vera Tefferi A. N Engl J Med 2007;356:444-445 M.A. AÜTF HBD 03/08

M.A. AÜTF HBD 03/08

Tedavi Seçenekleri Mesa, R. A. Hematology 2007;2007:355-362 M.A. AÜTF HBD 03/08 Copyright ©2007 American Society of Hematology. Copyright restrictions may apply.

Kısaca Ph negatif Kronik MPH hastalıklar JAK2 mutasyonu ve alt tipleri PV, ET ve KIMF JAK2 mutasyonu ve alt tipleri Tanı, Prognoz, Tedavi? PV reaktif ve relatif eritrositoz, ET’de reaktif trombositoza dikkat!! Tedavi: ASA, yüksek riskli olgularda sitoredüksiyon Dikkat: Lösemik transformasyon Allo HHT den yarar görüyorlar M.A. AÜTF HBD 03/08