DİABETS MELLİTUSUN KRONİK KOMPLİKASYONLARI Prof.Dr.Saniye Topcu

Diyabetin Neden Olduğu Komplikasyonlar Mikrovasküler bozukluklar Makrovasküler bozukluklar Kardiyovasküler bozukluklar Karaciğer perfüzyon düşüklüğü Enfeksiyona yatkınlık Nöropati 6

DİABETES MELLİTUSDA KRONİK KOMPLİKASYONLARIN PATOGENEZİ Proteinlerin nonenzimatik glikolizasyonu Anormal polyol - myoinositol metabolizması Hemodinamik değişiklikler Otoimmünite Genetik

I ) YARILANMA ÖMRÜ GÜN VEYA HAFTALAR OLAN PROTEİN LER Glukoz + NH2 Protein  Schiff Base  Amadori Ürünleri Bunlar stabil doku proteinlerine bağlanmaz, KŞ artınca artar, KŞ normale dönünce azalır II ) UZUN YAŞAMLI YAPISAL PROTEİNLER Glukoz + NH2 Protein  Amadori Ürünleri  ADVANCED GLYCOSYLATİON END PRODUCTS ( AGE ) ( İLERİ GLUKOLİZASYON ÜRÜNLERİ )

Enzim Aracılığı İle Sentezlenen Glikoproteinler:Bazalmembran proteinleri,Alfa-2 Mikroglobulin,HLA’a antijenleri,İmmünglobulinler,Bazı hormonlar. AGE ürünler endotel hücre matriksinde birikir.Bunun kalite kantitesini bozar.

Anormal polyol - inositol metabolizması Aldoz Sorbitol Glukoz Sorbitol Fruktoz redüktaz dehidrogenaz ( - ) Hiperglisemi Sorbitol : Periferik sinirler , lens , perisitler , böbrek papillasında birikir su çeker  ödem Polyol aktivitesinde artış dokularda miyo - inositolde azalmasına neden olur Miyo - inositol İCF  . Glukozdan sentez edilir , yapısı glukoza benzer Hiperglisemide kayıp artar , İCF de  , sonuçta Na / K ATP ase aktivitesi İntrasellüler Na birikir Na / K ATP ase aktivitesi azalma Na ` a bağımlı miyo - inositol transportunu 

Polyol , Miyo-inositol ( MI ) metabolizmasındaki değişikliklerin nöropati oluşumuna etkisi

HEMODİNAMİK DEĞİŞİKLİKLER Kan akımı   Arterioler rezistans   Hidrostatik basınç   bazı proteinler , makromoleküller , immunkompleksler damar duvarına filtre olur  mesengial ve bazal membran elemanlarının sentezlenmesi uyarılır  kapiller geçirgenlik 

GAD otoantikorlar IDDM` li nöropatisi olanda  OTOİMMUNİTE GAD otoantikorlar IDDM` li nöropatisi olanda  Zamanla  , nöropati ile  Antiadrenal medüller ve antisempatik ganglion antikorlar gösterilmiştir

GÖZ KOMPLİKASYONLARI Konjonktivada---- mikroanevrizma İris : Pigment epitelinde glikojen birikmesi Rubeosis İridis : irisin ön yüzünde yeni kapillerin oluşması ( Yeni damar oluşumu  kanama - glokom ) Lensde-----Katarakt Retinada----Retinopati : Nonproliferatif : Mikroanevrizma , kanama , eksuda Proliferatif : Yeni damar oluşumu , fibrozis , retina dekolmanı , körlük

Diyabetes Mellitus prevalans Ülkemizde ~ 5.000.000 ABD’de 15.000.000 ~ 100.000 (SDBY) (%7) Avrupa 22.500.000 ~ 100-120.000 (SDBY) (%0.5) SDBY (son dönem böbrek yetmezliği)

ABD’de Diyabet ve komplikasyonlarının tedavisi için yılda ortalama 100 milyar $ harcanmaktadır. Bunun ortalama 2 milyar $’ı diyaliz hastalarına yöneliktir.

Kontrolsüz diyabetik hastaların %30-40’ında diyabetik glomeruloskleroz gelişmektedir. Risk faktörleri: Hipertansiyon Kontrolsüz uzun süreli diyabet Aşırı protein içerikli diyet Obezite Hiperlipidemi Sigara, stres Genetik faktörler

Ca+kanal fonk. bozukluğu HİPERFİLTRASYON İNTRAGLOMERÜLER BASINÇ↑ EFFERENT ART.VAZOKONS. AFFERENT ART.VAZODİL. ANP↑ AII ↑ Endotelin-1 ↑ Hipertansiyon Proks.tüb.Na+ret. PDGF ↑ İntraselüler sorbitol ↑ Prostaglandin ↑ HİPERGLİSEMİ HİPOİNSULİNEMİ Tromboksan ↑ AGE oluşumu ↑ K+kanal aktivite ↑ Ca+kanal fonk. bozukluğu PKC aktivasyonu ↑ TGF-β ↑ Hücre prolif. Vasküler hasar ekstrasel.mat. ↑ NO ↑ Sitokin ↑ PAI-1 ↑ Endotelin-1 ↑ ekstrasel. mat ↑ MAP kinaz ↑ IGF-1 ↑ NADH/NAD+ ↑ PPAR-γ GLOMERULOSKLEROZ TÜBÜLO-İNTERSTİSYEL HASAR

Diyabetik hastalarda Hiperfiltrasyon GFR artışı Böbrek boyutlarında büyüme vardır.

Diyabetes Mellitus (Hiperglisemi) - Afferent arteriyoler - Proksimal tübüler Na+ sıvı vazodilatasyon retansiyonu ve ekstraselüler - Efferent arteriyoler volüm artışı - hipertansiyon vazokonstriksiyon İntraglomerüler basınç Sistemik hipertansiyon Hiperfiltrasyon

Afferent arteriyoler vazodilatasyon Atriyal natriüretik peptid (ANP) Prostaglandinler Nitrik oksid (NO) İnsulin like growth faktör (IGF-1) Ca+ kanallarının fonksiyon bozukluğu K+ kanallarının aktivitesinde artış İnsulin eksikliği

Efferent arteriyoler vazokonstriksiyon Anjiyotensin II (AII) Endotelin-1 İnsulin eksikliği

Glukoz ve amino grupları Enzimatik olmayan Maillard reaksiyonu Proteinlerin glikasyonu(oksidasyonu) AGE AGE (Advanced Glycosylation End Product)

AGE HÜCRESEL RESEPTÖR sinyal ROS NF-κB aktivasyonu Sitokin ve growth faktörler Hücre Proliferasyonu Ekstraselüler matriks (düz adale hücreleri,…..)

AGE Endotel hücre reseptörü sinyal Prokoagülatör etki Lökosit bağlayan Doku faktörü vasküler adezyon molekül-1 VASKÜLER HASAR

Glukoz metabolizma yolunun enzimatik aktivasyonu İntraselüler sorbitol oluşumu ( Aldoz redüktaz enzimi) Protein kinaz-C (PKC) aktivasyonu

Hiperglisemi + ROS Diacylglycerol Endoteliyal Protein kinaz-C (PKC) aktivitesi Sitokin MAP kinaz Ekstraselüler matriks PAI-1 NADH/NAD+ Endotelin-1 PPAR- γ MAP(Mitojen aktive eden faktör) PAI(Plazminojen aktivatör inhibitör) PPAR-γ( Peroxisome proliferator activated receptor)

Protein Kinaz-C Aktivasyonu Bazal membran kalınlaşması Vasküler oklüzyon Vasküler permeabilite artışı Anjiyogeneziste artış Hızlanmış ateroskleroz

Diyabetik glomeruloskleroz Humoral dengesizlik - İntrarenal hormonlar ve sitokinlerin artışı (TGF-β,Anjiyotensin II, Endotelin-1, prostaglandin, tromboksan, nitrik oksid, IGF-1, PDGF Oksidatif stres

Diyabetik glomeruloskleroz klinik evreleri Erken dönem İleri dönem Nefrotik sendrom ve son dönem böbrek yetmezliği

Diyabetik glomeruloskleroz ( erken dönem ) Mikroalbuminüri GFR normal veya hafif artmış Böbrek boyutları normal Geri dönüşümlü olabilir

Diyabetik glomeruloskleroz ( ileri dönem ) Proteinüri (dipstick, salisilsulfonik asit) GFR progresif azalma (yılda 5-10 ml/dk) Böbrek boyutları normal Hipertansiyon (%80 Na-sıvı retansiyonu %20 vazokonstriktörler) Ödem

Diyabetik glomeruloskleroz ( nefrotik sendrom ve SDBY) Aşırı proteinüri ve Nefrotik sendrom GFR da hızlı azalma (2-3 yıl içinde terminal dönem böbrek yetmezliği) Hipertansiyon (kontrolü güç ve çok faktörlü) Belirgin ekstrarenal D.Mellitus organ komplikasyonları (özellikle kardiyovasküler) Ateromatöz RAS insidansında artma Nörojenik mesane insidansında artma

DİYABETİK NEFROPANİNİN PATOGENEZİ Hiperglisemi Homodinamik Faktörler Genetik Faktörler.(HLA ve İnsülin genleri,ACE gen;Anjiotensinojen gen,Anjiotensinojen II tip 1 Reseptör gen) Anormal polyol metabolizması(aldoz redüktaz aktivasyonu-Sorbitol birikimi) Hücre yenilenme ve proliferisyon hızında değişiklik Ekstrasellüler matriks değişikliği Anormal lipit metabolizması Sitokin yapımında artış Anormal katyon transportu Hücre membranı anyon yükünde azalma.

DİYABETİK NEFROPATİNİN ÖZELLİKLERİ Böbrek bulguları ve sıklığı Tip 1 DM Tip 2 DM Başlangıç proteinürisi %5 >%50 İlk 10 yılda proteinüri görülmesi %10-15 >%60 10 yıldan sonra proteinüri görülmesi sık ender Proteinüri miktarı çok az Nefrotik sendrom %30-40 %5-10 Son dönem böbrek yetmezliği %50 %15 Hipertansiyon (diastolik>110 mmHg) %50 <%5 Renal histopatolojik bulgular arteriyoler hiyalinizasyon arteriyoler hiyali- nodüler glomerüler skleroz

DİYABETİK NEFROPATİ ( 1 ) Diyabet nefropatisine bağlı son dönem böbrek yetmezliği : Çocukluk çağında başlayan Tip 1 DM lilerde % 50 Başlangıcı 31 yaş öncesi olanlarda ise % 30 Tip 2 DM’ da ölüm nedeni daha çok KVH’ lardır. Tip 1 DM’da ölüm nedeni daha çok KBY’dir PATOLOJİ : İntrarenal ve ekstrarenal arterlerin aterosklerozu ve glomeruler kapiller yumağındaki mikroanjiopatiye bağlıdır.

DİYABETİK NEFROPATİ ( 2 ) 3 tip glomeruler lezyon vardır : Diffüz , Nodüler , Eksudatif Renal tubuler değişiklik : Armani - Ebstein lezyonu proksimal tubülün distali bazen henle kulpunun inen kısmında kortikomedüller sınıra yakın hücrelerde vakuoler görünüm olmasıdır . Burada glikojen birikimi mevcuttur . Tubüler bazal membranda kalınlaşma olur .

DİYABETİK NEFROPATİ ( 3 ) KLİNİK : 1. Devre : Hiperfonksiyon ve hipertrofi devresi 2. Devre : Sessiz devre : GFR : normal veya artmıştır 3. Devre : Proteinüri devresi Mikroalbüminüri : 30 - 330 mg / gün Makroalbüminüri : > 0.5 g / gün 4. Devre : Azotemik devre : GFR  ,üre , kretinin , HT var 5. Devre : Üremik devre

DM`da diğer böbrek hastalıkları Hiporeninemik hipoaldosteronizm : Postüre ve Na kısıtlamasına bağlı renin cevabı küntleşmiştir. Bazal aldosteron ve AII` ye aldosteron cevabı normal. Hiperkloremik asidoz ve hiperkalemi mevcut. Tedavi : Fludrokortizon hiperkalemiyi düzeltir . Üriner enfeksiyon Renal papiller nekroz

DM`da Makrovasküler Hastalık Patogenezi LDL  , VLDL  , Trigliserit  , HDL  Makrofajlar LD’yi alır ve köpük hücrelerine dönüşür. Trombosit agregasyonu artar Von willebrand faktörü  Trombaksan AII sentezi  Prostasiklin sentezi  Damar duvarının endoteli ve düz adalesinde gelişen anomaliler

DM ` DA KALP VE PERİFERİK DAMAR HASTALIKLARI ( 1 ) Büyük damar hastalıkları erken yaşlarda başlar ( 2 - 3 misli  ) Erişkin DM lu hastaların % 65 - 75 i kalp veya büyük damar hastalıklarına bağlı hastalıklardan ölmektedir. DM olmayanlarda Bu oran % 50 - 55 dir . 40 y:ateroscleroz ve komplikasyonlarının prevalansı  ( %2-5 ) 40 - 60 y : % 35 - 45 60  : % 40 -60 Erkeklerde 5 - 7 defa daha  Diyabetlilerde ise kadınlarda daha fazla olmak üzere her yaşta  KVS tutulumu : KAH , periferik damar hast. ve gangren , beyin infarktı, renal ateroscleroz , intraserebral hemoraji , aort anevrizması şeklinde görülür.

DM ` DA KALP VE PERİFERİK DAMAR HASTALIKLARI ( 2 ) KAH Genel popülasyondan 2 - 10 defa daha fazla Kadınlarda daha sık MI 2 misli daha sıktır Ağrısız MI sıktır Kardiyomiyopati Miyokard fibrozisi İnterstisyel , perivasküler fibrozis PAS ( + ) madde birikimi Miyokardda kapiller bazal membran kalınlaşması Kapiller mikroanevrizma Periferik makrovasküler hastalık : Bacak ve ayak amputasyonları 5 defa daha fazla

DİABET AYAĞI Vasküler yetersizlik Nöropati Duyusaldır Ağrı , vibrasyon , pozisyon duyusunda azalma olur Terleme azalır---Otonom nöropatiye bağlı. Ciltte çatlamalar gelişir ve enfeksiyon riski artar Yara iyileşmesi gecikir TEDAVİ : Proflaktik ve gelişiminin önlenmesi

DİYABETİK DERMOPATİ Pretibial kahverengi lekeler Diyabet bülleri Nekrobiosis lipoidikodiyabetikrm Nedeni : Mikroanjiopati bazal membran kalınlaşması

DİYABETİK NÖROPATİ DN gelişmiş ülkelerde en sık np nedenidir ve non travmatik ampütasyonların %50-75’inden sorumludur. Genelde 15 yılı geçmiş diyabetiklerin %50’den fazlasında rastlanır. DN’si olan hastaların %10’unda ısrarlı ağrı vardır. DN’i sinir sisteminin belli bölgelerini tek veya birlikde tutan bir grup klinik sendromdur. Beyin tutulumu genellikle görülmez. Sinsi ve yavaş seyirli olabilir. Diyabet dışı nedenler ekarte edilmelidir. (Malignite*B12 eksikliği*Üremi*Alkol* Ağır metaller*HIV*Lepra*INH*Vinka alkaloidleri)

PATOGENEZ Heterojendir. Metabolik Vasküler Otoimmün nedenler. Oksidatif stres. Nörohormonal nedenler.

FOKAL NÖROPATİLER=Mono nöropati. Kafa çiftlerinden en sık 3. 4. ve 6 FOKAL NÖROPATİLER=Mono nöropati*.Kafa çiftlerinden en sık 3.4. ve 6.sinirler tutulur.Nedenleri vasküler obstrüksiyondur.Özellikle yaşlılarda ağrılı hızlı başlangıçlı 6-8 hafta süreli oluşur.Tuzak Nöropatileri yavaş seyreder.Özellikle medyan.ulnar.radyal.femoral. bacak yan ve peroneal.medyal ve plantar sinirde meydana gelir.Karpal tünel sndr.’u sıkdır.TED-tıbbi cevap yoksa cerrahidir. DİFFÜZ NÖROPATİLER=Bu grupda en sık rastlanan distal simetrik polinöropatidir.Sinsi başlar bazen hızlıdır.Sensoriyel veya motor olabilir.Eldiven ve çorap tarzı sensoriyel kayıp gözlenir.Yanma dokunmaya hasasiyet vardır.Giderek hipoaljezi gelişir.Termal his bozukdur.Kronik ağrılı nöropatiler DM’da geç ortaya çıkar tedaviye dirençlidir.Ağrının geçmesi genellikle sinir ölümünü gösterir.Vibrasyon ve pozisyon hissi kaybolur.

PROKSİMAL MOTOR NP=Femoral NP Diyabetik amiyotrofi diyabetik nöropatik kaşeksisi gibi diğer diffüz nöropati türüdür.Kalça ve bacakda ağrı ile ani veya yavaş başlar ve çift tarafa yayılır.Distal smtrik polnrpi ile beraber sık.Kas güçsüzliği ve oturup kalkmakda zorluk var.kas fasikülasyonu olabilir OTONOM NP’ler=KVS.GİS.ÜROGENİTAL disfonksiyona neden olur.

Otonom Nöropati GİS – KVS ( taş.,ort. Hipotansiyon ,sessiz MI) – GÜS Mide ve safra ks boşalması gecikir Karın ağrısı Tokluk hissi Şişkinlik Bulantı - kusma Konstipasyon Diyare (Tip 1) – KVS ( taş.,ort. Hipotansiyon ,sessiz MI) – GÜS Miksiyon aralıkları İdrar retansiyonu Nörojenik mesane Empotans Gustatuvar terleme Hipoglisemiyi his. Ödem

DİĞER NÖROPATİ NEDENLERİNİ DIŞLA HASTAYA AÇIKLAMA YAP DESTEK SAĞLA GLİSEMİK KONTROL SAĞLANMASI OPTİMAL STABİL KONTROL HEDEFLENMESİ

DN’nin TEDAVİSİ Aldoz redüktaz inhibitörleri . Alrestadin- Tolrestat- Sorbinil Diyete myoinositol ekle Ağrı= Phenytoin - Carbamazepin benzodiazepin Gastroparezide= Y.30’ önce metoclopramide 10-20 mgr. Domperidon. (Dop.antogonisti) Cisapride (Asetil kolinsal Antioksidanlar alfa lipoik asit Vazodilatörler(ACE inhibtlri.prostasiklin analogları) Sinir büyüme faktörleri(NGF) İmmünosupressanlar Aminoguanidin AGE ürünlerini inhibe eder.

DİYABETİK GASTRO ENTEROPATİSİ Özefagus:Yanma disfaji. Vagus Nöropatisi mide boşalmasını geciktirir , midenin asit salgısını bozar. Mide boşalmasının gecikmesi kan şekeri ayarlanmasını zorlaştırır. Bazı hastalarda karın ağrısı,tokluk hissi ,şişkinlik, bulantı,kusmalar vardır. Metoklopramide midenin boşalmasını artırır,santral antiemetik etkide gösterir.

DİYABETİK GASTRO ENTEROPATİSİ . Konstibasyon en sık görülen semptomdur.Hastaların2/3’inde vardır.Nöropatisi olan hastaların % 90’nı konstibasyondan yakınır. Diyabette diyare- uzun süren kontrolsüz Tip 1 DM’da sık bulunur.Nöropatiye bağlı Staz . bakterilerin aşırı çoğalmasına neden olur.İnce barsağın üst kısmındaki bakteriler safra tuzlarının konjugasyonunu ve miçel formasyonunu önleyerek,steatore ve diyareye neden olur.(sıkı glisemik kont-.mtk-,loperamide- difenoksilate atropin-,tetrasiklin )

GASTROPAREZİ TEDAVİSİ Yağdan fakir,küçük,sık beslenme uygundur. Kan şekeri kontrolü önemli. Metoklopramide,domperidon.verilebilir. Eritromisin(3 defa 250mg):Motilin agonisti etkiyle Mide boşalmasını hızlandırır. Tıbbi tedaviye yanıt yoksa Jejunostomi yapılabilir. Enteropatide tetrasiklin,trimetoprim sulfametoksazol veya enaz 3 Hafta metronidazol özellikle bakteriyel diyarede etkili. Kolestiramin safra retansiyonunu engeller. Dikkatli verilirse difenoksilat+atropin verilebilir. Glutensiz diyet yararlı olabilir. Bazı dirençli vakalarda oktreotitden yaralı olabilir.

NÖROJENİK MESANE:Mesane masajı,Doksazosin,sonda uygulaması yapılabilir. EREKTİL DİSFONKSİYON:%50-75 diyabet,k erkekde görülür.Psikolojik,vasküler,ilaçlara bağlı,ve endokrin nedenler dışlanmalıdır.Sildenafil(fosfodiesteraz inhibitörü) kontrendikasyon yoksa verilebilir(%50-60 başarılı 25-100mg)veya protez,denenebilir.İlaç başlanmadan mutlaka kardiyovasküler değerlendirme yapılmalıdır. Ortasitatik hipotansiyonda antihipertansif tedavi dikkatli verilmeli.Yavaş hareket etmesi oturduğu yerde yavaş kalkması önerilir.