Yeni Antiaritmik İlaçlar Yard. Doç. Dr. Namık Kemal Eryol Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi

Ibutilide Dofetilide Azimilide Dronedarone

Ibutilide Gurup III, intravenöz antiaritmik bir ajandır Atriyal fibrilasyon ve flatterin akut olarak sinüs ritmine çevrilmesinde kullanılır.

Table 3. Effects of Long-Term Oral Administration of AM or SR on the Transmembrane Potential of Rabbit SA Nodal Cells Treatment MDP, mV APA, mV Vmax, V/s SCL, ms Vehicle -63±6 73±7 10 ±3 425±9 AM, mg · kg-1 · d-1 50 -62±7 74±7 10±3 461±111 100 -62±6 496±131 2 SR, mg · kg-1 · d-1 487±161 3 -62±9 74±6 548±111 2 3

Elektrofizyoloji INa-s aktive eder IKr bloke eder  Aksiyon potansiyel süresini  QT intervalini  ERP 

Elektrofizyoloji Erken ard-depolarizasyon eğilimini dolayısıyla,“torsade de pointes” eğilimini artırır. Hem antifibrilatuar, hem de profibrulatuar etki gösterir.

Elektrofizyoloji Kalp hızı PR intervali QRS intervali Kan basıncı Kalp yetmezliği Otonomik sinir sistemi

Elektrofizyoloji Atriyum ERP’du akut olarak uzatır AF ve flatterin hızlı sonlanmasına CV için duyulan enerji ihtiyacının azalmasına neden olur “reverse use dependence”  Oral H. NEJM 1999;340:1849-54.

ERP’du uzatır, defibrilasyon eşiğini azaltır. Elektrofizyoloji Ventrikül ERP’du uzatır, defibrilasyon eşiğini azaltır. Oral H. NEJM 1999;340:1849-54.

Farmakokinetik özelikler Lineer farmakokinetik özellik Hızlı ve aşırı extravasküler dağılım Atılım önemli ölçüde böbrekledir Yarılanma ömrü ortalama 6 saat %40 oranında proteinlere bağlanır

Farmakokinetik özelikler KC’de metabolize edilir ve 8 inaktif metaboliti vardır KC ve renal yetmezliğinde doz ayarına  Birlikte digoksin, verapamil veya  bloker kullanımıyla etkileşme  Yaş ve aritmi natürünün ilaç farmakokinetiği üzerine etkisi 

Uygulama şekli 1 mg, IV infüzyon, > 10 dak Şu durumlarda kullanılmamalıdır cQT interval > 440 msn QT intervalini uzatan diğer ilaçlarla düzeltilmemiş hipokalemi veya bradikardi varlığında.

Uygulama şekli İlk doz etkisiz ise, 1mg olarak ikinci kez uygulanır Ventriküler aritmi gelişebilir. Bunun için, İlaç verilirken ve sonrasında 6-8 saat hasta gözlenmelidir.

Etkinlik Bir saat içinde hastaların %35-40’da AF Ibutilide ile sonlandırılmış. Bu oran, plasebo grubunda %3 prokainamid grubunda %18 Sotalol grubunda %11 Vos MA. Heart 1998;79:568 Volgman AS. JACC 1998;31:1414-9

Etkinlik 2mg uygulandıktan sonra sinüs ritmi elde etme oranı AF’li hastalarda %60, Atriyal flatterli hastalarda %70. Ellenbogen KA. Am J Cardiol 1996;78:42-5.

Etkinlik Kardiyo vasküler cerrahi sonrası ortaya çıkan AF ve atriyal flatter olguları için de, etkinlik açısından benzer oranlar bulunmuştur. Mattioni T. Pacing Clin Electrophysiol 1997;20:1059

İstenmeyen etkiler Toksik etkisi Aksiyon potansiyel süresini ve QT intervalini uzatması ile ilgilidir. “torsade de pointes” % 2 oranında meydana gelir.

İstenmeyen etkiler Proaritmik yan etkiler ilaç uygulanmasının ilk 40 dakikasında* meydana gelebilir. Gebelikte kullanımı ile bilgiler yetersizdir Kardiyak olmayan yan etkiler hipotansiyon, blok, bradikardi plasebo grubundan farklı değildir

Endikasyonlar Kronik AF ve atriyal flatter ataklarının sonlandırılmasında kullanılır Sık, kısa paroksismal AF ataklarında kullanılmaz çünkü o sadece atakları sonlandırır ve önlemek amacıyla kullanılmaz

Endikasyonlar AF’nun SR’ne dönme ihtimalini artırmak için CV öncesinde uygulanabilir. Önceden Ibutilide verilen 50 hastanın tamamında CV ile SR elde edilmiş.

Endikasyonlar Verilmeyenlerde ise 50 hastanın 34’de elde edilebilmiş. Ibutiledesiz ve başarısız CV’lu 14 hastada ibutilde verilerek CV denenmiş. Hepsinde SR elde edilmiş Oral H. NEJM 1999;340:1849-54.

Ibutilide Dofetilide Azimilide Dronedarone

Dofetilide Grup III antiaritmik ilaç AF tedavisi ile ilgili olarak FDA onayı mevcuttur

Elektrofizyoloji IKr bloke eder. Atriyum, ventrikül ve purkinje liflerinde, repolarizasyonu geciktirir AP süresini uzatır  QT ve ERP  QT ve ERP üzerine etkileri düşük kalp hızlarında daha belirgindir

Elektrofizyoloji Na ve Ca kanallarına etkimez İletim hızına minimal etkir PR intervali ve QRS süresini değiştirmez

Elektrofizyoloji Az miktarda adrenerjik, dopamin, adenozin veya muskarinik reseptörlere afinite gösterir. Önemli hemodinamik etkisi yok

Farmakokinetik özellikler Yiyeceklerden etkilenmeksizin oral kullanımdan sonra %90 oranında emilim İlacın %50-60’ı değişmeden idrarla atılır (ort eliminasyon yarı ömrü 7-13 saat) İlacın geri kalanı KC’de metabolize edilir

Farmakokinetik özellikler Pik plazma düzeyine 2 saat sonra ulaşılır Eliminasyon %80 böbrek, %20 KC’den Lineer ilişki Bozulmuş böbrek fonksiyon varsa doz ayarlanır

Uygulama şekli Böbrek fonksiyonları normal ise 500g, günde iki kez Böbrek fonksiyonları bozuk ise 250g, günde iki kez

Bu önlemler “torsade de pointes” ihtimalini azaltır QT-cQT intervali %15’den fazla artarsa 500 msn ‘den daha fazla uzarsa  İlaç dozu azaltılır Bu önlemler “torsade de pointes” ihtimalini azaltır

Etkinlik Paroksismal ve persistan AF ve atriyal flatterli hastalarda SR’nin devam ettirilmesinde  FDA onayı var Yeni başlangıçlı AF ve A. flatteri sonlandırmada etkili  Fakat bu endikasyon klinik kullanım için onay almamıştır

AF’yi SR’ne çevirme oranı(75 hasta) “The EMERALD” (91 hasta) AF’yi SR’ne çevirme oranı(75 hasta) %13 (4 g/kg, IV) %31 (8 g/kg, IV) %0 (Plasebo) Atriyal Flatterli hastalarda(16 hasta) %54 Falk RH. JACC 1997;29:385-90.

Hastaların %29’da AF SR’ne çevrilmiş İlk yılın sonunda (2 X 500 g/gün) ilaç alanlarda SR’de kalma oranı %66 Plasebo grubunda ise %26 (p=0.001) AF ve A. flatterin ortalama tekrar ortaya çıkış süresi (2 X 250 ve 500 g / gün) ilaç alan grupta 365 gün plaseboda ise 34 gün Greenbaum RCT. Circulation 1998;98:1633

(2 X 500 g/gün) dofetilide uygulanan hastaların %30’da SR sağlandı ( %70’i ilk 24 saat içinde) 12 ay sonunda SR’de kalma olasılığı (2 X 500 g / gün) dofetilide grubunda %58, plasebo grubunda %25 idi (p=0.001) Nüksün oluşma süresi Dofetilide grubunda 365  Plasebo grubunda 27 gün Singh S. Eur Heart J 1998;19(suppl):363

DIAMOND-CHF (1518 hasta); DIAMOND-MI(1510 hasta) İlacın mortalite üzerine hiç etkisi bulunamamış Bununla birlikte bu çalışmalar ilac güvenilirliğinin bazı faktörlere bağlı olduğunu göstermiştir. Böbrek fonksiyonlarıyla ilişkili uygun ilaç dozu kullanımı, İlaca hastanede başlama QT-QTc takibi

AF’nu sinüs ritmine çevirmede qinidinden daha etkili olduğu gösterilmiştir Cha Y. J Cardiovasc Electrophysiol 1996;7:809

İstenmeyen Etkiler “Torsade de pointes” olasılığı %1.3-%4 Miyokardiyal kontraktilite ve hemodinamik parametreler üzerine etkisiz Post MI ve KY’likli hastalarda güvenle kullanılabilir, Fakat sürvey üzerine etkisi nötrdür* * DIAMOND studies

Endikasyonlar IV formu Oral formu AF ve A. flatterin kronik ataklarının sonlandırılması için Diğer SVT tiplerinin sonlandırılması için Oral formu SVT (özellikle AF ve A. Flat) ataklarının önlenmesi için Falk RH. JACC 1997;29:385. Norgaard BL. Am Heart J 1999;137:1062.

Endikasyonlar Ventriküler aritmi tedavisindeki rolü çok açık değildir. AMI sonrasında verildiğinde mortalite üzerine nötral etkili olduğu gösterilmiştir DIAMOND study

Kontrendikedir Verapamil,ketoconazole,cimetidine, cotrimaksazol Dofetilidenin plasma konsantrasyonunu artırır Kontrendikedir Ciddi böbrek bozukluğu olanda Uzun QT ( hipokalemi, ilaç, sendrom) Önceden “torsade de pointes” varlığı

Ibutilide Dofetilide Azimilide Dronedarone

Azimilide Grup III FDA onayı yok.

Azimilide IK nin hızlı (IKr)ve yavaş* (Iks ) komponentleri arasında dengeli bir blokaj yapar  Repolarizasyonu uzatır

Hem IKs hem de IKr nin konsantrasyon bağımlı inhibisyonuna neden olur Bu özellik “reverse use ve rate dependency” ile birlikte değildir. IKr ve IKs arasındaki dengeli etkisi sayesinde, Düşük proaritmi hızına ve yüksek kalp hızlarında da etkinliğe sahiptir.

Mutad dozları 100-200 mg /gün, oral, tek doz KC ve böbrek hastalığı varlığında doz ayarlamasina ihtiyaç yoktur Absorbsiyonu neredeyse tamdır ve yiyeceklerden etkilenmez Çok az ilaç etkileşimi vardır

Böbreklerden atılır. Metabolizması sonucunda bazı inaktif metabolitler oluşabilir Hemodinamikler üzerine ciddi ters bir etkisi yok

QT intervalinde maksimum artış (%24-28) QT artışları doz bağımlıydı. PR ve QRS intervalinde, kalp hızında, kan basıncında önemli artışlar yoktu. Bu da Na ve Ca kanalları bloklayıcı etkisinin, Sempatik ve parasempatik etkileşimin olmadığını akla getirir. Dofetilide ve sotalolun aksine Atrium ve Ventrikül üzerine eşit düzeyde etkir

endikasyon IV uygulanım Oral uygulanım Kronik AF ve A.flatter ataklarını sonlandırma Oral uygulanım Kronik AF ve A.flatter ataklarının uzun süreli önlenmesi Ventriküler aritmilerle ilgili çalışmalar devam ediyor

Endikasyon AF ve Atriyal flatterde stabiliteyi devam ettirmede etkinliği geniş klinik çalışmalarda dökümente edilmiştir Pritchett E. Circulation 1998;98:633

“Torsade de pointes” diğer ilaçlara göre seyrektir İstenmeyen Etki “Torsade de pointes” diğer ilaçlara göre seyrektir

Ibutilide Dofetilide Azimilide Dronedarone

Dronedarone Amiodaronun deidionize olmuş derivesidir Amiodaronun iyi bilinen yan etkilerinin elimine edilebileceği beklentisiyle geliştirilmiştir. Deneysel ortamda bu beklenti karşılanmış görünmektedir. Fakat etkinlik ve yan etki profili açısından klinik datalar yetersizdir

Farmakokinetik özelliği KC ‘de metabolize edilir Amiadaronun aksine Kısa eliminasyon yarılanma ömrüne sahiptir.

Deneysel çalışmalarda, 3 haftalık dronedaron uygulanmasının, Kalp hızını azalttığı QT intervalinde uzamaya neden olduğu Aksiyon potansiyel süresini uzattığı gösterilmiştir.

Mevcut datalar, dronedaronun moleküler yapısında iyod yokluğuna rağmen, Miyokardiyal iyon kanalları üzerine elektrofizyolojik etkiler açısından amiodaron ile benzer olduğunu göstermektedir.