İNHALE NİTRİK OKSİT TEDAVİSİ Prof Dr Numan Numanoğlu Dr Ferda Öner

Nitric oxide: a molecule of millennium! Say NO to ET! Circ Res 2000 Jul 21; 87(2): 85-7 Say NO to ET! J. Auton Nerv Syst. 2000 Jul 3; 81(1-3): 271-7 NO and short-term hibernation: friend or foe? Oh no, not nitric oxide! Cent Afr J Med 1999 Jun; 45 (6): 160-3

NO’nun kimyasal yapısı ve reaksiyonları *Oksijen ile reaksiyonu *Süperoksid ile reaksiyonu *Hem molekülü ile reaksiyonu Endojen NO sentezi İnhale NO tedavisinin fizyolojisi *Pulmoner vasküler sistemde etkisi *Hava yollarında etkisi Akciğerlerde inhale NO tedavisinin klinik kullanım yerleri *Yeni doğanda kullanım *ARDS’de kullanım *Diğer pulmoner hipertansiyonla seyreden durumlarda kullanım (KOAH, Konjenital kalp hastalıkları, Akciğer transplantasyonu) Toksisite

NO 1980: EDRF (Endotel kaynaklı relaksan faktör) 1987: EDRF=NO

Serbest elektron içeren bir gazdır. İleri derecede lipofiliktir Düşük molekül ağırlığına, yüksek çözünürlüğe sahiptir. RS-NO Mx+1 Mx-1 RSH Mx NO Hb2+ O2 NO-2 nitrit HB3+ O2- methemoglobin -NO2 ONOO peroxinitrit Nitrojen dioksid

Oksijen-NO Reaksiyonu O2 ile birleşerek inaktif metabolitleri.nitrit ve nitrata dönüşür. -d[NO]/dt = k.[NO]2.[O2] NO2>10ppm: *Pulmoner ödem *Alveolar hemoraji *Tip II alveol hücre hiperplazisi *İntrapulmoner fibrin, makrofaj, nötrofil akümülasyonu

Süperoksid-NO Reaksiyonu NO’nun O2- ‘ye bağlanma hızı süperoksit dismutazdan 3 kez fazladır. ONOO- Oxidation Peroxidation Nitration NO X LİPİD PEROKSİDASYONU O2- (Süperoksid radikali) ONOO- (Peroksinitrit)

Hem Proteinleri İle Reaksiyon Hem içeren proteinlerdeki Fe ve Fe sulfür merkezleri ile etkileşim İntrasellüler enzim modülasyonu Guanylate cyclase Stimülasyon Cyclooxygenase NO Stimülasyon NO İnhibisyon Cytochrome p 450 İnhibisyon

NO Hb2+ Hb3+ Nitrat (NO3-)

NO Sentezi N O HN NH2 O NH2 C C NH NH CH2 CH2 CH CH H2N C O NH2 C O OH OH NADPH + O2 + N O NOS

İnhale NO Tedavisinin Fizyolojisi Pulmoner Vasküler Sistemde NO NOS inhibitörleri sağlıklı kişilerde vasokonstriksiyona neden olur. NOS inhibitörleri hipoksiye bağlı oluşan pulmoner vasküler rezistans artışını arttırır. İnhale NO’nun pulmoner vasküler sistemde selektif vasodilatör etkisi vardır. Normal şartlarda inhale NO’nun pulmoner vasküler rezistans, PAB üzerine etkisi yoktur.

İnhale NO Tedavisinin Fizyolojisi Hava Yollarında NO Normal kişilerde ekshale edilen NO: 0.1-100ppb (Büyük çoğunluğu üst solunum yolu kaynaklıdır.) NOS inhibitörleri NO üretimini ve ekshale edilen NO miktarını azaltır ancak hava yolu iletimini bozmaz.

İnhale NO Tedavisinin Fizyolojisi Hava Yollarında NO İnhale NO normal veya KOAH’lı kişilerde hava yolu iletimini çoz az etkiler; fakat astım ve metakolin sonrası oluşan hava yolu hiperreaktivitesinde hava yolu iletimini arttırmada bir miktar etkilidir.

KLİNİK KULLANIM YERLERİ Yenidoğanın solunum yetmezliği ARDS Pulmoner hipertansiyon KOAH Konjenital kalp hastalıkları Akciğer transplantasyonu

Yeni Doğanın Solunum Yetmezliği ABD’de yaklaşık 35000 infant hipoksik solunum yetmezliğine bağlı mekanik ventilatöre bağlanmaktadır. Mekonyum aspirasyonu Pnömoni (Sepsis ile veya değil) RDS KDH (Pulmoner hipoplazi +) PPHN TEDAVİ: Pulmoner kan akımını arttırmak BAŞARI???????? İNHALE NO

PPHN (Yeni doğanın persistan pulmoner hipertansiyonu) Doğum sırasında pulmoner arter basıncında düşme olmaması Ciddi pulmoner hipertansiyon O2 tedavisine yanıt vermeyen hipoksemi 1992 Roberts Kinsella

58 full term PPHN’li infant çalışmaya alınmıştır. PaO2<55mmHg # inhale NO: 30 # Kontrol: 28 (Nitrojen gazı) 20 dakika içinde oksijenizasyonda artma: YANIT Inhale NO alan çocukların %53’ünde, kontrol grubunun %7’sinde yanıt alınmıştır. İnhale NO alan grupta ekstrakorporiyal membran oksijenizasyon (ECMO) ihtiyacı anlamlı olarak azalmıştır. (%40, %71) Mortalitede fark yok (2/28, 2/30) The Inhaled Nitric Oxide Study Group. N Engl J Med 1997; 336: 605-10

# Kontrol: 121(Oksijen gazı) # inhale NO: 114 # Kontrol: 121(Oksijen gazı) Tedaviye başlagıç dozu 20ppm, yanıt alınamaz ise 80ppm’e geçilmiştir. İnhale NO alan grupta oksijenizasyonda anlamlı artma ECMO ihtiyacında azalma (%39/ %54) Mortalitede fark yok(16/114, 20/121) Neonatal Inhaled Nitric Oxide Study Group: N Engl J Med 1997; 336: 597-604

N: 155 Plasebo: nitrojen gazı Doz: 5, 20, 80ppm Bütün dozlarda oksijenizasyonda artma ECMO ihtiyacı değişmemiştir. (%22, %34) Mortalitede fark yoktur. Davidson D, Barefield ES, Kattwinkel J. Pediatr 1998; 101:325-334

- French Paediatric Study Group of Inhaled NO. Eur J Pediatr - French Paediatric Study Group of Inhaled NO. Eur J Pediatr. 1998 Sep;157(9):747 52.

n: 205 neonatal 70 RDS, 58 MAS, 43 PPHN, 34CDH PaO2<60 YANITSIZLIK

ARDS ve İnhale NO Tedavisi Mikrovasküler oklüzyon İntrapulmoner şantlaşma Hipoksemi Pulmoner hipertansiyon Mortalite % 50

n: 30 ARDS 24. saatin sonunda inhale NO alan grupta hipoksi skoru kontrol grubuna göre anlamlı artmıştır. 30 günün sonunda inhale NO alan grubun %40’ı, kontrol grubunun %33’ü mekanik ventilatörden ayrılabilmiştir. Mortalite oranında iki grup arasında fark yoktur. SONUÇ: Hipokside düzelme + Survi üzerine etkisi yoktur Am J Respir Crit Care Med 1998: 157:1483-88

n: 177(ARDS gelişiminin 72. saati içinde) Plasebo: Nitrojen gazı Dose. 1.25, 5, 20, 40, 80ppm YANIT: Basal PaO2 değerinde %20’lik artış Tüm grupta inhale NO dozundan bağımsız olarak yanıt oranı %60 Kontrol grubunda yanıt oran %24 Mortalite oranı, mekanik ventilatör ihtiyacı olmadan geçen gün sayısı, survi arasında fark yoktur. Inhale Nitrc Oxide in ARDS Study Grup Crit Care Med 1998: 26; 15-23

İnhale NO effektif en küçük dozda 30 gün süreyle verilmiştir. Dose: 2, 10, 40ppm İlk 96 saat içinde İnhale NO tedavisi ile Pa O2’de %20’lik artış olan hastalar randomize edilmiştir.(n.180) İnhale NO effektif en küçük dozda 30 gün süreyle verilmiştir. Akut akciğer hasarında geri dönüş??????? İnhale NO %61, kontrol %54 Mortalitede fark yok Intensive Care Med 1999:25: 911-919

Pulmoner Hipertansiyon ve NO Pulmoner hipertansiyon; intimal kalınlaşma, kas hipertrofisi ve ekstrasellüler matrikste birikme Vasodilatör Antiproliferatif eNOS gen ekspresyonunda azalma eNOS gen ekspresyonu X Morfolojik değişiklikler eNOS ekspresyonunda etkilenme NEDEN Mİ? SONUÇ MU?

Pulmoner Hipertansiyon ve NO KOAH: n: 22 KOAH, 15 Akciğer Ca Asetilkolin ve adenozin difosfat ile vasorelaksasyon KOAH hastalarında %50 azdır. Nitroprusid ile oluşan vasorelaksasyonda fark yok. KOAH hastalarında gelişen pulmoner hipertansiyonun etkenlerinden biri de EDRF bozukluğu ????? N Engl J Med 1991; 324:1539-47

Pulmoner Hipertansiyo ve NO KOAH: KOAH hastalarında inhale NO ile kötüleşme ???? Lancet 1996; 347: 436-40 Pulmoner vasküler rezistansta azalma Semptolarda düzelme  PaO2’da düzelme  Solunum fonksiyon testlerinde düzelme  Egzersiz kapasitesinde düzelme  Thorax 2000; 55: 109-113

Pulmoner Hipertansiyon ve NO Konjenital kalp hastalıkları Konjenital kalp hastalıkları sıklıkla Pulmoner HT ile birliktedir ve tedavinin şeklini belirleyen en önemli parametredir. Preoperatif dönemde inhale NO tedavisi ile PAB’da azalma ve oksijenizasyonda iyileşme sağlanabilir. Roberts JD et al. Circulation 1993; 87: 447-53

Pulmoner Hipertansiyon ve NO Konjenital kalp hastalıkları: Konjenital kalp hastalıklarında düzeltme operasyonu sonrasında geçici pulmoner HT oluşur. Nedenin pulmoner vasküler bypass’a bağlı vasküler hasar olduğu düşünülmektedir. Circulation 1993; 88: 2128-38 Post operatif dönemde inhale NO kullanımı PAB’ı azaltabilir.

Pulmoner Hipertansiyon ve NO Akciğer Transplantasyonu Akciğer transplantasyonu sonrası erken komplikasyonlar arasında pulmoner hipertansiyon önemli yer tutmaktadır. Deneysel akciğer transplantasyonlarında NO miktarında azalma oluğu gösterilmiştir. Post operatif inhale NO tedavisi ile klinik başarı ???????

İnhale NO Tedavisinde Sorunlar Sol Ventrikül Fonksiyonları Sol ventriküle dönen kan akımını arttırır. Sol atriyum basıncı ve PCWP artar. AKCİĞER ÖDEMİ

İnhale NO Tedavisinde Sorunlar Rebound Pulmoner hipertansiyon Sağdan sola şantlaşma PaO2 ENDOJEN NO ÜRETİMİNDE DOWN REGÜLASYON

İnhale NO Tedavisinde Sorunlar Kanama Zamanı İnvitro trombosit agregasyonu ve aglütinasyonunda azalma İnvivo kanama zamanı etkilenemiştir.

İnhale NO Tedavisinde Sorunlar İnhale NO Toksisitesi NIOSH (25pppm’e kadar güvenli kullanım) <100ppm dikkatli kullanım ile ciddi yan etki oluşmaz. Methemoglobinemi NO2 oluşumu Sellüler toksisite

Güvenli İnhale NO Kullanımı Mümkün olan en düşük NO konsantrasyonu kullanılmalıdır NO ve NO2 konsantrasyon takibi Monitörlerin düzeli kalibrasyonu Methemoglobin düzeyi takibi İnert gaz tanklarının kullanımı Ekshale edilen NO’nun ortamdan uzaklaştırılması

SONUÇ NO pulmoner vasküler fonksiyon ve disfonksiyonunda önemli rol oynar. Pulmoner hipertansiyon ile seyreden hastalıklarda selektif vasodilatör olarak kullanılabilir. Halen kullanımının deneysel olduğu unutulmamalıdır.

SONUÇ Güvenli kullanım !!!! Spesifik hastalık grupları !!!! Optimum tedavi dozu!!!! Tedaviye optimum başlama zamanı !!!! Diğer tedavi rejimleriyle birlikte kullanımı!!!!