8 yaş, Kız, Ocak 2006; Evre IV Yüksek Riskli Nöroblastom 4 kür intensif kemoterapi ile (A3 ve A5) kitle 1 cm küçüldü Temmuz 2006’da A3’ tedavisinin 10. günü nötropenik ateş ANS 0, Meropenem ve G-CSF başlandı. (Port +; mukoziti +) 48. Saatte Vankomisin + Amikasin eklendi. 4. gün yüksek ateşli seyri nedeniyle Lipozomal Amfoterisin B eklendi. 9. gün öksürük, takipne ve hipoksi; Akciğer grafisi bilateral infiltrasyon

İnterstisyel infiltrasyon Buzlu cam veya balpeteği manzarası Hava bronkogram Alt zonlar rölatif olarak korunmuş Nodüler infiltrasyon yok

Soru 1: Olası tanınız nedir ? Viral pnömoni Bakteriyel pnömoni Fungal infeksiyon Pneumocystis jirovecii Pulmoner kanama

Viral seroloji negatif Balgamda üreme yok Perifer/port kan kültürü üreme yok Hemoglobin düzeyi normal Geniş spektrumlu Ab ve antifungal tedavi Viral pnömoni Bakteriyel pnömoni Fungal infeksiyon Pulmoner kanama Pneumocystis jirovecii

Pneumocystis jirovecii: Klinik Ateş Solunum sıkıntısı Öksürük Parsiyel O2 satürasyonunda düşüklük

Soru 2: En sık Bilgisayarlı tomografi bulgusu hangisidir? “Patchy” infiltrasyon Buzlu cam manzarası İnterstisyel tutulum Lenfadenopati Plevral efüzyon

Radyolojik bulgular Bilgisayarlı tomografi Konvansiyonel grafi Yaygın interstisyel infl. Buzlu cam manzarası Bal peteği görünümü Alveolar hastalık Lober/milier/nodüler infilt. Normal Bilgisayarlı tomografi “patchy” infiltrasyon (%56) Bilateral, asimetrik mozaik görüntü Buzlu cam manzarası (%26) Bilateral, yaygın, simetrik dağılım gösteren infiltrasyon İnterstisyel tutulum (%18) Bilateral simetrik/asimetrikretiküler görünüm Anormal hava alanları (%38) Pnömatosel Amfizeme bağlı subplevral büller İnce duvarlı kistler Pnömotoraks (%13) Lenfadenopati (%18) Plevral efüzyon (%18) Holland ET. Pediatric Pulmonol 2003;35:144-46 Franquet T. Eur Radiol 2004;14:E21-E33 Learning Radiology.com

Soru 3. Pneumocystis jirovecii için hangisi doğrudur ? Paraziter infeksiyondur. İntensif kemoterapilerde proflaksi rutindir. Tanı serolojik yöntemlerle konulur. Kültürde üretilebilir. Tanıda altın standart boyamalarda m.o’nın gösterilmesidir.

Pneumocystis jirovecii 1980’lere kadar protozoon; Neden? Morfoloji ve konak patolojisi Fungus için tipik fenotipik özelliklerin olmaması Protozoaya özgü morfolojik özelliklerinin olması Antifungal ilaçların etkili olmaması Protozoa ilaçlarının etkin olması Stringer JR. Emerg. İnfect. Dis. 2002;8(9): 891-896

Pneumocystis jirovecii Hücre dışına yerleşir Konağa özgündür Genellikle AC’e sınırlı enfeksiyona neden olur 1-10 µm Moleküler ve patolojik çalışmalara göre konağa özgü alt tipleri var ve konaklar arası enfeksiyon geçişi yok. Chagas, 1909 Carinii, 1910 Delanoe, 1912 Frenkel, 1976 (insanda ilk kez P. Jirovecii’i tanımladı) DNA analizlerine göre fungus olduğu gösterilmiştir*. Redhead SA. J. Eukaryot. Microbiol. 2006;53(1): 2-11. *Edman JC. Nature.1988;334:519-522

Yaşam döngüsü Larsen JH. Dan Med Bull 2004;51:251-74

Tanı; güçlükler Akciğer dışında kültürde üretmek mümkün değil Doğadaki kaynağı belli değil, bu nedenle bulaş sürecini değerlendirmek zor Enfeksiyonları genelde akciğere sınırlı Huang L. et al. Amer. Thor. Soc. Doc., Workshop Report, May 2006

Tanı Deneysel çalışmalarda tesbit edilen antijenler Pneumocystis kexin (hücre içi yerleşimli fungal proteazlara benzer ve immun yanıt oluşturması tartışmalı) A12 (cDNA klonu ve 278 aminoasitlik bir protein) PCR İnsan Peumocystis MSG gen amplifikasyonu Mtlsu rRNA ITS (internal transcribed spacer) bölge gen amplifikasyonu Pneumocystis “viability” testleri DNA izolasyonu (uzun süre stabil) RNA izolasyonu (labil) cDNA izolasyonu (RT-PCR, Duyarlılık: %100, Özgüllük: %86) PCR örnekleri BAL “induced” balgam Ağız yıkantı suyu ( Duyarlılık: %88, Özgüllük:%85) Huang L. et al. Amer. Thor. Soc. Doc., Workshop Report, May 2006. Larsen HH. J. İnfect. Dis. 2004; 189:1679-1683. Maher NH. J. İnfect. Dis. 2001;183: 1825-1827

Pneumocystis jirovecii Kültürde üretilemez Antikorlar yardımcı değil İmmun baskılanmış hastalarda antikor yanıtı yeterli değil Sağlıklı bireylerde de pozitiflik mevcut Altın standart örneklerde organizmanın gösterilmesi a b c d (a), BAL yayması, methenamine- gümüş nitrat boyası. (b), MGN boyaması (a)’ya benzer ancak daha koyu. (c), modifiye Toluidine mavisi, kistlerin görüntüsü diğer boyamalara benzer. (d), Giemsa boyası

Epidemiyoloji Kişiden kişiye geçiş kanıtlanmamıştır. Ancak endemiler geçiş olduğunu göstermektedir. Fungus çevrede bulunmaktadır Sağlıklı infantların %85’inin 20 aydan önce pneumocystis jirovecii ile karşılaştıkları gösterilmiştir. Bartlett MS. Clin. Microbiol. Rev. 1991;4(2): 137-149. Singer C. Ann. Intern.Med. 82:772-777. Pifer LL. Pediatrics. 1978;61:35-41. Vargas L. Clin. Infect. Dis. 2001;32:855-861.

Soru 4: Nasıl tedavi edersiniz? Flukonazol Kaspofungin Amfoterisin-B Vorikanazol TMP + SMX

Tedavi Pentamidine (IV, aerosol, 3-4 mg/kg,1x) TMP-SMX (15-20 mg/kg TMP,75-100 mg/kg SMX, 3x) Dapsone + TMP (5 mg/kg, 1mg/kg) Klindamisin + primaquine (30mg/kg, 4x, 0.25mg/kg, 1x) Atuvaquone (30mg/kg, 1x) Kaspofungin (?) + trimethoprim Hughes WT.Agents Chemother.1974;5:289-293. Ruf B. Lancet. 1989;ii:626-627 Beltz K. Klin Padiatr. 2006;218(3):177-9 Grol AH. J. Diagnose und Therapie…Klin Pädiatr 2005; (Suppl 1): S37-S66.

Sonuç 42 gün amfoterisin-B, Bactrim, Klaritromisin 28 gün aldı. Nötropeni düzeldi (24 gün sürdü) Klinik bulguları düzeldi. 28. gün Akciğer grafisi düzeldi.

Hazırlayanlar Tezer Kutluk Ahmet Demir Hacettepe Üniversitesi Onkoloji Enstitüsü Pediatrik Onkoloji Bilim Dalı