İmmunsupresif tedavi Non-spesifik immunsupresyon

Non-spesifik immunsupresyon Prednizolon Azatiopirin Siklosporin (CsA) Takrolimus (Prograf)(Tc) Mikofenolat Mofetil (MMF-CellCept,myfortic) Sirolimus (Rapamycin)

Prednizolon Gen transkribsiyonunu inhibe eder Makrofajlarda : TNF ,IL-1 ecosanoid yapımını azaltır Mononükleer hücrelerde : IL-6 transkripsiyonunu inhibe eder T hücrelerinde : IL-2 gen aktivasyonunu önler

Prednizolon yan etkileri Hipertansiyon İnfeksiyon Hiperlipidemi, hiperglisemi Peptik ülser İyatrojenik cushing Gelişme geriliği Osteoporoz-osteonekroz (femur başı) Miyopati Pankreatit

Azatiopirin 6-mercaptopurin derivesidir.DNA ve RNA sentezini inhibe ederek antiproliferatif etki ve lenfositlerde immun yanıtsızlığa neden olur. Toksik etkileri: - Kemik iliği toksisitesi - Hepatotoksisite - İnfeksiyon - Malignite (lenfoma-PTLD)

Siklosporin (CsA) T-Helper hücrelerinde cyclophilin ile kompleks oluşturarak calcineurin inhibisyonu yapar. IL-2 sentezini bloke ederek, sitotoksik T hücre oluşumunu engeller.

Siklosporin toksik etkileri (1) Nefrotoksisite Akut (geri dönüşümlü): - Arter ve arteriollerde endotelial hasar - Vazokonstriksiyon( endotelin ve tromboxan) - İskemik akut böbrek yetmezliği (ATN) Kronik (geri dönüşümsüz) : - Kronik vaskülopati - Tübülo-interstisyel fibrozis (TGF-β etkili) - Kronik transplant nefropatisi

Siklosporin toksik etkileri (2) Hepatotoksisite Hipertrikozis Hipertansiyon Hiperglisemi, hiperkolesterolemi, hiperürisemi Hiperpotasemi Hiperkoagülabilite, HUS(hemolitik üremik send.) Malignite (Kaposi sarkomu) Tremor, konvülziyon, depresyon, psikoz Bulantı, kusma Osteonekroz (femur başı)

Takrolimus Siklosporin ile benzer etki mekanizmasına sahiptir.Hücre içi FKBP immunofilin ile birleşerek calcineurin inhibisyonu yapar. IL-2 sentezini bloke ederek sitotoksik T hücre oluşumunu engeller. Humoral immun sistem üzerinde de baskılayıcı etkisi vardır.

Takrolimus toksisitesi Akut ve kronik nefrotoksisite hepatotoksisite D.Mellitus Hipertansiyon Hiperpotasemi Hiperürisemi Hiperkolesterolemi Tremor, konvulziyon, depresyon Malignite Bulantı, kusma

Mikofenolat Mofetil (MMF) İnosine monophosphat dehidrogenaz enziminin geri dönüşlü inhibitörüdür. DNA sentezi üzerinden T ve B lenfositlerinin proliferasyonunu baskılar. B lenfositlerinden antikor oluşumunu baskılar. Lenfosit ve monositlerde glikoproteinlerin glikolizasyonunu baskılar.

MMF toksik etkileri İnfeksiyon ( IgG düşüklüğü) Kemik iliği toksisitesi Diyare Karın ağrısı, bulantı, kusma

Sirolimus (Rapamycin) Hücre içi FKBP proteinine bağlanır, ancak calcineurine inhibisyonu yapmaz Uyarılmış T hücrelerinde hücre içi IL-2 sinyal taşıyıcılarını bloke eder IL-2 nin hedef hücre etkisini engeller

Sirolimus toksik etkileri Hepatotoksisite Santral sinir sistemi toksisitesi Hiperlipidemi Hipertansiyon Anemi, trombositopeni Hipopotasemi Karın ağrısı, diyare Yara iyileşmesinde gecikme

İmmunsupresif ilaç kombinasyonu Pr + CsA +Aza + Si Tc MMF Pr(prednizolon), CsA(siklosporin), Aza(Azathioprin), Tc(takrolimus), Si(sirolimus), MMF(mikofenolat mofetil)

Spesifik immunsupresyon (İmmun tolerans) Aktarılacak organın kişiye uyarlanması (genetik manuplasyonlar) Alıcı-verici arasında immun uyum (chimerisim) Alıcıda medikal yöntemler ile immun tolerans oluşturma

Genetik manuplasyon-xenotransplantasyon

Spesifik immunsupresyon (İmmun tolerans) Aktarılacak organın kişiye uyarlanması (genetik manuplasyonlar) Alıcı-verici arasında immun uyum (kimerizim) Alıcıda medikal yöntemler ile immun tolerans oluşturma

Kimerizim ile immun tolerans Random kan transfüzyonu Donör spesifik kan transfüzyonu (DST) Dezavantajları - Duyarlaşma - İnfeksiyöz kontaminasyon Kemik iliği transfüzyonu

Spesifik immunsupresyon (İmmun tolerans) Aktarılacak organın kişiye uyarlanması (genetik manuplasyonlar) Alıcı-verici arasında immun uyum (kimerizim) Alıcıda medikal yöntemler ile immun tolerans oluşturma

Medikal immun tolerans Poliklonal immunglobulinler - ATG, ALG Monoklonal immunglobulinler - OKT3 (anti-CD3 antikor) - Basiliximab (chimeric-IL2 resept. blokeri) - Daclizumab (humanize IL2 resept.blokeri) - Anti-CD52 antikor - Anti-ICAM1 antikor - Anti-B7CD28 antikor - Anti-LFA1 antikor

Poliklonal antikorlar(ATG, ALT) Sistemik etkilidir. T lenfosit sayısını azaltır.Fonksiyonunu ve proliferasyonunu engeller. Yan etkileri - Lökopeni, febril nötropeni, ateş, infeksiyon - Anaflaksi - Malignite insidansında artma - Trombositopeni, lokal tromboflebit - Antikor oluşumu

OKT3 Monoklonal immunglobulin CD3 molekülünü bloke eder İndüksiyon ve akut rejeksiyon tedavisinde kullanılır Yan etkileri - İlk doz sendromu: Monositlerden sitokin (IL2, interferon-, TNF-) salınımı ile pulmoner ödem, hipotansiyon, ateş, bulantı, kusma, miyalji - Antikor oluşumu ile yanıtsızlık

Monoklonal immun globulinler Basiliximab (Simulect) - kimerik Daclizumab ( Zenepax) - Humanize - IL-2R’ yı spesifik olarak bloke ederler Anti-CD52 antikor (Campath-1H) (alemtuzumab) Anti-B Hücre Antikor

Böbrek Tx erken dönem komplikasyonları Greft fonksiyonunda gecikme Greft fonksiyonunda bozulma İnfeksiyon Hematolojik komplikasyonlar Hipertansiyon, kardiyovasküler komplik. D.Mellitus Gastrointestinal sistem komplikasyonları Hepatik komplikasyonlar

Greft fonksiyonunda gecikme Akut cerrahi komplikasyonlar - Renal arter anastomoz darlığı - Renal ven trombozu - Arter-ven anastomoz kan kaçağı Akut ürolojik komplikasyonlar - Üreter obstrüksiyonu(anastomoz darlığı,pıhtı) - Üriner anastomoz kaçağı - Üreter alt ucu nekrozu Akut tübüler nekroz (ATN)

Böbrek Tx ATN nedenleri Donörde hipovolemi,hipotansiyon Sıcak ve soğuk iskemi zamanı uzaması Travmatik ve güç nefrektomi Donöre nefrotoksik ilaçların verilmesi Akut cerrahi ve ürolojik komplikasyonlar Operasyon sırasında nefrotoksik ilaçlar (CsA, Takrolimus,...) Alıcıda hipovolemi, hipotansiyon

Rejeksiyon Hiperakut rejeksiyon Akut rejeksiyon Kronik rejeksiyon - Akselere-vasküler tip - İnterstisyel-hücresel tip Kronik rejeksiyon

Akselere-vasküler tip akut rejeksiyon Tx dan sonra ilk 1-2 hafta içinde görülür Antikor ve kompleman bağımlı akut inflamasyondur Klinik tablo: Akut greft fonksiyon kaybı, sıklıkla CMV inf. Hematüri,oligüri,Na-sıvı retansiyonu, ödem Ağrılı büyük greft böbrek, ateş, hipertansiyon akut faz reaktanlarında artış, DİC gelişebilir, Kesin tanı greft böbrek biyopsisi

Akut vasküler rejeksiyon tedavi %80 geri dönüşümlü değildir. Pulse metil prednizolon 500 mg/gün/3 gün Yanıt yok - poliklonal immunglobulin (ATG, ALG) - Monoklonal immunglobulin (OKT3) - İmmunabsorban plazmaferez Greft nefrektomi

Akut hücresel rejeksiyon İlk 3-6 ay içinde en sık görülür T hücre aktivasyonu sonucu gelişmektedir Tedavi edilebilir rejeksiyon tipidir Erken tanı ve tedavi geri dönüşümde önemlidir. Akut inflamasyon bulguları ile ortaya çıkar. Subklinik şekilleri asemptomatiktir.

Akut hücresel rejeksiyon tanı kriterleri Oligüri Na-sıvı retansiyonu, ödem,HT,kilo artışı BUN, Kr. Artışı Sedimentasyon, CRP artışı Lökositoz ve formülde blastik dönüşüm Proteinüri,lenfositüri,lizozimüri Greftin ağrılı büyümesi Nedeni açıklanamıyan ateş Greft böbrek biyopsisi

Akut hücresel rejeksiyon tedavi Pulse metil prednizolon(500 mg/gün/3 gün) Yanıt yok Poliklonal immunglobulin ( ATG, ALG) veya Monoklonal immunglobulin ( OKT3 )

İnfeksiyon Erken dönemin en ciddi komplikasyonudur Bölgesel infeksiyon değerlendirmesi: - Operasyon bölgesi (hematom,abse,üriner kaçak, lenfosel) - Vasküler girişim bölgeleri ve kanüller - Akciğer-kalp (pulmoner infeksiyon,emboli,endokardit) - Yumuşak dokular (cild,eklemler,yara bölgesi) - Ağız-boğaz - Batın (periton,kolon,pankreas,safra kesesi,karaciğer) - Üriner sistem (mesane,prostat,nativ böbrekler) - Santral sinir sistemi (kranyal,spinal sıvı) - Sistemik

Böbrek Tx sonrası sık infeksiyonlar Viral - CMV, EBV,HSV,VZV,polyoma, influenza, HBV, HCV Bakteriyel - Tüberküloz, nocardia, pneumocystis carinii, konvansiyonel bakteriler(streptokok,pnömokok, gram negatifler), Fungal - Candidia, aspergillus, cryptococcus

Böbrek Tx ve infeksiyona yaklaşım Transplantasyon sonrası ateş.!!!!! Tx sonrası,antiviral antifungal, antibakteriyel profilaksi yapılmalıdır Tx sonrası pasif immunizasyon yapılabilir. Canlı virus-bakteri aşıları yapılmamalıdır (polio,kızamık,kabakulak,kızıl,varicella, tifo, BCG) HBV, HCV infeksiyonlarında interferon uygulanmamalıdır.

Böbrek Tx sonrası hematolojik komplikasyonlar Anemi - Fe, B12, Folik asit eksikliği - Greft fonksiyon bozukluğu - Kemik iliği baskılanması (azathioprin, MMF) - ACE-i, AT1 blokerler Polisitemi Lökopeni, trombositopeni - Azathioprin,MMF,ATG, ALG - Viral infeksiyonlar (CMV,...) Lökositoz (Akut rejeksiyon, infeksiyon)

Böbrek TX sonrası kardiyovasküler komplikasyonlar Akut MI Perikardit Kalp yetmezliği Hipertansiyon - Native böbrekler - Rejeksiyon - İmmunsupresif ilaçlar(steroid, CsA,Tc) - Renal arter anastomoz darlığı - Donörde hipertansiyon - Primer böbrek hastalığının tekrarlaması

Böbrek Tx sonrası pulmoner komplikasyonlar İnfeksiyon Pulmoner emboli Pulmoner ödem Akut bronkospazm Medikasyonlar ( OKT3, ATG, ALG)

Böbrek Tx sonrası D.Mellitus Gelişme oranı %5-20 İnsülin gereksinimi %50 Nedenleri: - Takrolimus - CsA - Kortikosteroid - Genetik - Pankreatit

Böbrek Tx sonrası GİS komplikasyonları GİS kanamaları (kortikosteroid) İnfeksiyon - Kolon divertiküliti ve perforasyonu - Bakteriyel, fungal, viral GİS infeksiyonları Akut pankreatit - İnfeksiyöz, non-infeksiyöz(medikasyon) P.ulkus Karın ağrısı,distansiyon,diyare,konstip. - MMF, CsA,Tc.

Böbrek Tx sonrası hepatobiliyer komplikasyonlar İnfeksiyöz hepatit - HBV, HCV, CMV Toksik hepatit - Azathioprin, CsA, Tc. Kolestaz, kolanjit, kolelitiazis - CsA, Tc.,Aza., infeksiyon

Böbrek Tx geç dönem komplikasyonları Malignite Kardiyovasküler Kemik ve mineral metabolizması Hiperürisemi-gout Kronik transplant nefropatisi

Böbrek Tx sonrası malignite İnsidans normal popülasyona göre 4 kat artmıştır. Nedenleri: - Kronik immun defekt - Kronik antijenik uyarı - Onkojenik viruslar(EBV,HBV,HCV,papilloma) - İmmunsupresif ilaçların direkt etkisi (özellikle poliklonal immunglobulinler) - Uzun süreli üremi - Genetik eğilim

Böbrek Tx sonrası sık görülen maligniteler Skuamoz hücreli cild karsinomu Post-transplant lenfoproliferatif hastalık (PTLD) (lenfoma) - EBV, OKT3, ATG, CsA, Tac, MMF - Sıklıkla ekstranodal tutulum vardır Kaposi sarkomu Soliter tümörler (akciğer,kolon, hepato-biliyer,serviks, meme, prostat

Tx sonrası geç dönem kardiyovasküler komplikasyonlar Hiperlipidemi (%20-60) Kortikosteroid,CsA,sirolimus,D.Mellitus,obezite, homosistein - Hedef LDL < 130 mg/dl olmalıdır - T.Kol>240, LDL>160, Trig>170 mg/dl tedavi Hızlanmış ateroskleroz - İleri dönemde en önemli ölüm nedeni KKH-Mİ - Greft böbrekte ateromatöz kronik hasar Kronik hipertansiyon

Böbrek Tx sonrası kemik-mineral metabolizması Şiddetli ekstremite ve diz eklem ağrıları - CsA, hipofosfatemi,hipomagnezemi Osteopeni - Kortikosteroid Osteonekroz (femur başı ve boynu) - Kortikosteroid, Vit-D gen polimorfizmi, CsA - Tanısında manyetik rezonans incelemeleri - Cerrahi tedavi-protez uygulaması

Kronik transplant nefropatisi Kronik CsA ve Tc. Toksisitesi Primer hastalığın tekrarlaması Kronik rejeksiyon De novo böbrek hastalığı Hipertansiyon Hiperlipidemi ve ateroskleroz Renal arter stenozu Obstrüktif nefropati Obezite