DOĞAL BAĞIŞIKLIK MEKANİZMALARI

İmmün sistemin iki yanıt tipi olan doğal bağışıklık ve kazanılmış bağışıklık arasında fonksiyonel farklılıklar yer almaktadır. Kazanılmış yani adaptif bağışıklık lenfositlerin antijen tanımasına bağımlı olmasına karşın doğal bağışıklık yanıtları lenfositlerin antijen tanımalarından bağımsızdır. Ancak yardımcı olarak işe karışırlar ve immün sistemin kazanılmış bağışıklık elemanlarına fonksiyonel olarak entegre olurlar.

Meydana gelen bir hasara karşı vücut yanıtları; enflamasyon, fagositoz, harap dokuların ve patojenlerin temizlenmesi ve dokuların yenilenmesi gibi olayları içermektedir. Doku harabiyetine karşı vücudun yanıtı aşağıdakilere bağlıdır: Hasar sebebi Hasarın yeri Hasarın şiddeti Pek çok durumda harabiyet fiziksel olarak ortaya çıkabilir ve enfeksiyonu ve kazanılmış immün yanıtları kapsamaz. Ancak bir enfeksiyon söz konusu ise hasarı küçültmek ve dokuları onarmak için vücudun doğal bağışıklık sistemi kazanılmış immün yanıtlarla bir uyum içinde çalışır. Bu çalışma aşağıda belirtilen basamakları içerir:

Kanamanın durdurulması; Akut enflamasyon; Patojenlerin öldürülmesi, toksinlerin nötralize edilmesi, patojenlerin yayılmasının sınırlandırılması; Enkaz dokunun, patojenlerin ve ölü hücrelerin fagositozu; Bir enfeksiyon veya tamir sırasında ortaya çıkabilecek bir hasarı bastırabilmek için fibroblastların veya diğer doku hücrelerinin çoğalması ve mobilize olmaları; Kan pıhtılarının ortadan kaldırılması veya çözünür hale getirilmesi ve ekstrasellüler matriks bileşenlerinin yeniden biçimlendirilmesi; Doku hücrelerinin yenilenmesi ve normal yapı ve fonksiyonunun yeniden oluşturulması.

İmmün yanıtlar genellikle patojenlerin tamamen eliminasyonu ile sonuçlanır. Eliminasyonu takiben hasarın temizlenmesi, lökositlerin dokulardan çekilmesi ve doku fonksiyonunun yeniden oluşturulması gerçekleşir. Bu tür bir olay akut enflamasyon olarak adlandırılır. Bazı durumlarda enfeksiyon tamamen temizlenmez. Patojenik organizmaların çoğu, kendilerini elimine edecek olan immüne yanıtı saptıracak sistemler geliştirmiştir. Bu durumda vücut enfeksiyonu kontrol altında tutmaya, veya enfeksiyon sonucu ortaya çıkan hasarı minimize etmeye çalışır. Devamlı olan antijenik uyarım ve patojenin sitotoksik etkileri süregen bir enflamasyonun oluşmasına yol açar. Buna ise kronik enflamasyon denir.

Akut enflamasyon bölgesinde çok sayıda nötrofil ve uyarılmış yardımcı T lenfositler bulunurken; kronik enflamasyon bölgesinde makrofajlar, sitotoksik T lenfositler ve B lenfositler yer alır. Enflamasyon bölgesine farklı zamanda farklı lökosit populasyonlarının ulaşması, epitelyum üzerinde ifade edilen kemokinlere bağlıdır. Kemokinler değişik lökosit populasyonlarını uyararak onların dokulara göç etmesini sağlar. Doku harabiyeti bazı sitokinlerin salgılanmasına yol açar. Sitokinler; dolaşımdaki lökositlerden veya tek çekirdekli fagositlerinde içinde bulunduğu dokulardaki hücrelerden salgılanır. Bu bağlamda özellikle tümör nükroz edici factor-α olarak bilinen sitokin önemlidir.

Enflamasyonda lökositlerin bölgeye ulaşması kemokinlere ve adezyon moleküllerine bağlıdır. Bu adezyon molekülleri bir hücrenin diğeri ile ilişki kurmasını sağlayan membran proteinleridir. Bunlar aynı zamanda hücre iskeleti ile bağlantı halindedir. Büyük bir grubunu integrinler teşkil eder. Kemokinler ve adezyon molekülleri hangi lökositin nereye göç edeceğini belirler. Dolaşımdaki lökositleri yavaşlatmak için ise selektinler karbonhidratlara bağlanır. Selektinler ise transmembran molekülleridir.

Mikrop öldürücü proteinler doğal immün sistemin bir parçasıdır. Memelilerde defensin ve cathelicidin ailelerine ait proteinler mikrobiyal dış membranları bozarak mikropların yayılmasını sınırlandırır. Defensinler, nötrofil ve eozinofillerin öldürme majör mekanizmalarından birisidir. Bu mikrop öldürücü proteinlerden bazıları mast hücrelerin degranülasyon ile kemokinleri salgılamasına neden olduğu için doğrudan kemotaktik etkiye sahiptirler. Bu sayede lökositlerin enflamasyon bölgesine çekilmesini sağlarlar.

ANTİJENLER

İMMÜNOJEN VE ANTİJENLER Antijenler, antikorlar veya T-Hücre reseptörleri ile reaksiyona giren maddelerdir. Çoğunlukla immünojen olup bir immün yanıtı uyarır.

İMMÜNOJENLERİN ÖZELLİKLERİ Tüm immünojenlerin antikorlar veya T-Hücre reseptörleri tarafından etkin biçimde tanınmak için çeşitli moleküler kriterlere sahip olması gerekir. Bunlar; Boyut Komplekslik Form (şekil) dir.

Molekül boyutu immünojenliğin önemli unsurlarından birisidir Molekül boyutu immünojenliğin önemli unsurlarından birisidir. Örneğin; düşük molekül ağırlıklı bileşikler immün yanıtı uyaramazlar. İmmünojenlerin çoğunun molekül ağırlıkları 10.000 veya daha fazlasıdır. Bu yüzden yeterli molekül boyutu potansiyel immünojenlik için bir göstergedir.

Proteinler gibi tekrarlamayan, kompleks polimerler, genellikle etkin immünojenlerdir. Kompleks karbonhidratlar da oldukça etkin immünojenler olabilirler. Buna karşın, nükleik asitler, basit polisakkaritler ve lipidler, tekrarlayan monomerlerden oluştuğu için, zayıf immünojen olma eğilimindedirler. Bu yüzden, bir maddenin moleküler kompleksisitesi, immünojenlik için başka bir öngörüdür.

Çözünmez veya kümeleşmiş formdaki (örneğin ısıyla presipite edilen proteinler) kompleks makromoleküller, genellikle mükemmel immünojendir. Çözünmez materyal fagositlerce kolaylıkla alınıp bir immün yanıta yol açmaktadır. Buna karşın aynı molekülün çözünür formu, çoğu kez oldukça zayıf immünojendir. Çünkü çözünür molekül fagositlerce alınmaz. Bu yüzden fiziksel durumu immünojenliğin önemli bir koşuludur.

Bazı maddeler esas olarak immünojenik olmasına rağmen çeşitli dış faktörler de immünojenliği etkiler. Bunlar; immünojenin dozu, veriliş şekli, konukçuya göre immünojenin yabancı yapısını içerir. Bir immünojenin en önemli dış özelliği etkin bir immünojenin konukçu için mutlaka yabancı olmasıdır. Adaptif immün sistem sadece yabancı (kendinden olmayan) antijenleri tanır ve elemine eder. Kendinden olan antijenler tanınmaz ve bu yüzden bireyler kendilerine ait moleküllere hoşgörülüdür.

Antikorlar ve T-Hücre reseptörleri antijenik bir makromolekülün tamamıyla değil, sadece antijenik determinant veya epitop denilen belirli bir kısmıyla etkileşir. Antijenik determinantlar şekerleri, aminoasitleri ve diğer organik molekülleri içerir. Bir bakteri hücresi veya virüsün yüzeyi proteinlerin, polisakkaritlerin ve diğer makromoleküllerin bir mozayiği olup herbiri farklı epitoplar içerir. Bu yüzden tipik bir mikroorganizmanın hatta tekbir makromolekülün bile antijenik yapısı son derece komplekstir.

T lenfositleri hücre yüzeylerindeki T-Hücre reseptörü aracılığıyla antijenle spesifik olarak etkileşir. Moleküler düzeyde, T-Hücre reseptörleri enfekte hedef hücrelerdeki veya antijen sunucu fagosit hücrelerdeki başlıca doku uygunluk kompleksi (MHC) proteinleri sayesinde bağlanan antijenler ile etkileşir.

Başlıca Doku Uygunluk Kompleksi (MHC) Proteinleri MHC proteinleri, tüm omurgalılarda bulunan ve başlıca doku uygunluk kompleksi denilen genetik bir bölge tarafından kodlanır. MHC proteinleri bu kompleks içinde yer alan birçok gen tarafından üretilir ve genelde de insan lökosit antijeni (HLA) olarak adlandırılır. MHC genleri hem sınıf I ve sınıf II MHC proteinlerini kodlar. Sınıf I MHC proteinleri çekirdekli tüm hücrelerin yüzeyinde bulunur. Sınıf II MHC proteinleri sadece tümüyle antijen sunucu hücreler olan B lenfositleri, makrofajlar ve dendritik hücrelerin yüzeyinde bulunur. bu moleküllerin farklı hücresel dağılımı her birinin fonksiyonlarıyla bağıntılıdır. MHC proteinlerinin aminoasit diziliminde polimorfizm denilen küçük değişiklikler olabilir. İnsanlarda yüzlerce farklı MHC geni bulunur. MHC genlerindeki bu polimorfizm bir bireyden diğerine doku aktarımı için başlıca antijenik engeldir.

Protein images comparing the MHC I and MHC II molecules

Structure of a molecule of MHC Class-II Structure of a molecule of MHC Class-I

ANTİJEN SUNUMU

Antijen İşlenmesi ve Sunulması Antijenlerin büyük çoğunluğu, özelliklede protein yapısındaki antijenlerin immun yanıtı yarabilmeleri için zorunlu olarak immun sistem hücreleri tarafından algılanabilecek düzeye indirgenmeleri gerekir. antijen işlenmesi denen bu olay belirli hücreler tarafından gerçekleştirilir.

İşlenip küçük peptit parçalarına ayrıldıktan sonra MHC (doku uygunluk kompleksi proteinleri) molekülleri ile birlikte T lenfositlerine sunulması gerekir. Antijeni işleyen hücreler tarafından gerçekleştirilen bu işleme antijen sunulması denir. Antijeni işleyen ve sunan hücrelere ise ortak olarak antijen sunan hücreler (APC) denir.

İmmun yanıtı uyarmak için işlenmesi gerekli olan antijenler, ekzojen ve endojen olmak üzere iki gruba ayrılırlar. Ekzojen antijenler, makrofajlar, dendritik hücreler ve B lenfositleri tarafından işlendikten sonra MHC sınıf II molekülleri ile birlikte antijene duyarlı yardımcı T hücrelerine sunulurlar.

Endojen antijenler ise, MHC sınıf I molekülü taşıyan her türlü çekirdekli hücreler tarafından, bu moleküllerle birlikte antijene duyarlı sitotoksik T hücrelerine sunulurlar.

Antijen Sunan Hücreler Makrofajlar Dendritik hücreler B lenfositleri Nötrofil, Eozinofil, T hücreleri, B hücreleri NK hücreleri, Endotel hücreleri, Fibroblastlar, düz kas hücreleri Endojen antijenler ise MHC sınıf I molekülü taşıyan tüm hücreler tarafından sunulabilir.

Endojen Antijen Sunumu Antijenik protein kaynağı: Konak hücresi içinde yaşayan proteinler a- virus, bakteri b- hücre içi parazitler Peptitlerin oluşumu: preteozom adı verilen enzim kompleksi ile.

Ekzojen antijen sunumu: antijen, APC’ye bağlanır hücre içine alınır endozomlar içinde antijenler toplanır lizozomlarda ve endozomlarda proteolitik yıkım

İşlenme sonunda: 10-30 aa lik peptit (linear determinant) T hücreleri linear determinantları tanır.

Süperantijenlerin Sunulması Bazı antijenler, protein yapısında olmalarına rağmen antijen işleyen hücrelerce hiç işlenmeden yardımcı T lenfositlerini uyarabilir. Bu özelliğe sahip antijenlere süperantijen denir. Süperantijenlerin çoğu bakterilere ait ekzotoksin molekülleridir ve bunlar en güçlü antijen olarak kabul edilir.

Süperantijenlerin işlenmesi yapılarının hatta özelliklerinin kaybolmasına neden olur. Sınıf II moleküllerine bağlanarak farklı T lenfositlerini uyarabilirler. Özellikle bakteriyel süperantijenler yardımcı T lenfositlerini uyararak aşırı sitokin sentezine neden olur ve konakta sistemik toksik etki oluşur, spesifik bağışıklık baskılanır.