Hücre Farklılaşması Prof.Dr. Gönül Kanıgür

Diploid canlılar yaşam süreçlerinde eşeyli çoğalma gereği tek hücreli bir evreden(döllenmiş yumurta hüc) geçerler Döllenmiş yumurta hücresinin on üzeri on-on üzeri on dört hücre içeren bir canlıya dönüşebilmesi için hücre çoğalması hücre farklılaşması gibi olaylar embriyonik gelişim süresi içinde gerçekleşir.

Dogum öncesi gelişim aşamaları 1-pre embryonik evre 2-Embryonik evre -hücre, doku farklılaşması -organogenezis;dorsal-ventral eksen oluşması 3-fetal evre Hızlı büyüme ve gelişme ,fetus oluşumu.

Kısacası,Döllenmiş yumurta hücresi, vücuttaki tüm hücre çeşidini ,doku ve organların oluşumunu programlar hücre farklılaşması:Tek bir kök hücreden çeşitli hücre gruplarının meydana gelmesi olayıdır. Farklılaşmış hücre çeşidi 200 ün üstündedir. Farklılaşmış hücreler birbirinden molekülsel yapı,işlev ve özgünlük gibi kriterlerle ayırt edilir.

Farklı hücrelerin ortaya çıkışı farklı genlerin anlatımı ile açıklanır Embriyonik gelişim süresince özgün gen gruplarının belli program dahilinde aktifleşmesi erişkin bireyi oluşturan çok sayıda farklı hücre tiplerinin ortaya çıkmasına olanak sağlar.hücrelerin belirli işlev için geçirdiği değişiklikler hücreler arası etkileşimlerle sağlanır.

Başlangıçta tüm hücreler eşittir Başlangıçta tüm hücreler eşittir.zamanla özel görev alan hücreler oluşur.hücrelerin özelleşmeleri için asimetrik hücre bölünmesi, lokalize sitoplazmik belirleyiciler (anne m<RNA ,proteinleri),hücre-hücre etkileşimleri önem kazanır. başlangıçta eşdeğer olan genomda farklı gen ekspresyon programlarıda özelleşmede önemlidir. Embriyonik gelişimde ,kalıtımsal faktörler,çekirdek-sitoplazma ilişkileri,çevre faktörleri vede hücre-hücre etkileşimleri önemli rol oynar.

“ Döllenmiş yumurta ve sonraki erken embryo hücreleri salt (=tam) potansiyelli (totipotent) hücrelerdir.

Kök hücrelerin farklılaşma süreci 1 – simetrik kök hücre bölünmesi 2 - simetrik kök hücre bölünmesi 3 - progenitör bölünme; 4 - terminal farklılaşma Progenitör hücre Farklılaşmış hücre

Farklılaşmış hücreler Kök hücre Progenitör hücre Farklılaşmış hücreler

Farklılaşma; Tam potansiyel Totipotent hüc .den -çoklu potansiyel -az potansiyel Ve tek potansiyel hücre oluşumu şeklinde gerçekleşir.organizmanın gelişimi farklılaşma+ morfogenezisin birleşimidir.hücreler farklı yer ve zamanda değişik düzeyde farklılaşarak fenotipi oluşturur.

Farklılaşmada hücrelerin birbirleriyle ve çevreyle olan etkileşimleri önemli rol oynar. Farklılaşmış hücrelerin bir özelliği,farklılaşmayı belirleyen özgün genlerin bir kez aktifleştikten sonra etkinliklerini çevre koşullarından bağımsız olarak yaşam boyu korumalarıdır.

Farklılaşmış hücrelerde değişik gen gruplarının aktifleştiği bilinmektedir.Lenfositler hariç farklılaşma esnasında bütün hücreler genom bütünlüğünü korumaktadırlar Farklılaşmış hücrelerden lenfositler ihtiyaç duymadıkları genleri bir şekilde yitirmişlerdir.Mini genom taşırlar

Farklılaşmış hücreler hücre çoğalması ve yenilenmesine göre 3 grupta toplanmaktadır -kalp kası ,sinir hüc gibi hücreler bölünme yeteneğine sahip değildir .yaralanmalar ve hücre ölümleri olduğunda hücreler yerine yeni hüc.yapılamaz.Bu hücreler embriyo gelişim sırasında üretilir, farklılaşır ve yaşam boyunca kalırlar

2-hücrelerin bazıları çoğalma yeteneklerini korurlar 2-hücrelerin bazıları çoğalma yeteneklerini korurlar.hücre döngüsünün Go evresinde bulunan hücreler, hasar veya ölüm durumunda çoğalma evresine geçerler,(derifibroblastları,düzkashücreleri,,karaciğer hüc) 3-Birde yaşam boyu devamlı bölünebilen hücreler vardır.

Karaciğer rejenerasyonu Karaciğer ve pankreasın epitel hücreleri hasarlı dokuyu tamir etmek için çoğalabilirler Karaciğer hücreleri normalde Go fazında bulunurlar ancak eğer çok sayıda hücre kaybedilirse (örn. Cerrahi olarak çıkarılırsa) Geri kalan hücreler kayıp dokuyu yerine koymak için bölünmek üzere uyarılırlar Karaciğerin 2/3 sinin cerrahi olarak çıkarılması geri kalan hücrelerin hızla bölünmesi ile izlenir Birkaç gün içinde tüm karaciğer regenere olur

Ekspresyon değişiklikleri sonucu neler olabilir? Genin metilasyon durumu Histon modifikasyonları da gelişim ve . farklılaşmada önemlidir.

Hücreler nasıl farklılaşırlar? 1. Sitoplazmik farklılıklar (RNA ve Proteinler) 2.Hücrelerden gelen sinyaller * salınan sinyal * membrana bağlı sinyal (Hücreler arası haberleşme,Ligandların reseptörlerine bağlanması->aktif transkripsiyon faktörleri ->genlerin ifadesi) ,indüksiyon Bir hücre grubunun gelişim yolunun komşu hücrelerden gelen sinyallerle belirlenmesidir. SONUÇ farklı gen ekspresyonlarına neden olur ! Gelişim sırasında farklı hücrelerdeki genlerin ekspresyonu, Onları birbirinden farklı hale getirir.

Hücre farklılaşması ve gelişiminde Sinyal ileti yolakları önemli rol oynamaktadır. -Raf-Ras-ERK sinyal yolakları pek çok hücre tipinin gelişimi ve farklılaşmasında rol oynamaktadır Örng:omurgalılar da sinir büyüme faktör aktivasyonu sinir hücre faklılaşmasını düzenlenmektedir

sinir büyüme faktör reseptörü bir tirozin kinazdır sinir büyüme faktör reseptörü bir tirozin kinazdır.vede etkisi Ras/Raf/ERK sinyal yolagı üzerinden gerçekleşir.

Diger bir örnek:Drosophila’nın göz gelişiminde Ras/Raf/ERK yolagı anahtar rol oynar.ayrıca farklılaşmada direkt hücre-hücre sinyal iletiminin rolünüde vurgulamaktadır. -Drosophilia gözü 800 kadar üniteden oluşur. Her ünite 8 fotoreseptör sinir hücresi(R1-R8) vede 12 lens hücresinden oluşmaktadır.

The Drosophila compound eye: The Drosophila compound eye consists of about 800 individual units, each units contains eight photoreceptor neurons (R1 - R8) and 12 lens cells

Hücre –hücre etkileşiminin faklılaşmadaki rolü R8 fotoreseptör nöronu. daha sonra R2-R5 fotoreseptörleri olacak olan 2 komşu hücreyi uyarır.Daha sonra R5;R4-R6 yı;R2,R1-R3 olacak komşu hücreleri uyarırlar _son basamakta R8 R7 yi uyarır.

Hücre –hücre etkileşiminin faklılaşmadaki rolü R8 fotoreseptör nöronu. daha sonra R2-R5 fotoreseptörleri olacak olan 2 komşu hücreyi uyarır.Daha sonra R5;R4-R6 yı;R2,R1-R3 olacak komşu hücreleri uyarırlar _son basamakta R8 R7 yi uyarır.

Mekanizma: R8 in üzerindeki Boss proteini ,R7 öncül hücre membranın da bulunan sevenless reseptörünün ligandıdır Sevenless reseptörün uyarımı Ras/Raf/ERK yolağının aktivasyonuna yol açar.sonuçta R7 fotoreseptör nöron faklılaşmasına yol açacak olan transkripsiyon faktörleri fosforilasyonu ile aktive olur.

Kan hücrelerinin üretimi Kan hücrelerinin üretimi ,farklılaşmış hücre populasyonunun devamlılığı açısından ,kök hücrelerinin rolü için iyi bir örnektir. İşlevsel açıdan özelleşmiş kan hücreleri: -eritrosit(oksijen ve karbondioksit taşırlar) granülositlervemakrofajlar(fagositik) Trombositler(kan pıhtılaşmasında) Lenfositler(immun yanıttan sorumlu) Bu hücrelerbirgünden az olabilecegi gibi birkaç aya kadar olabilen sınırlı yaşam süreleri vardır Ortak kök hücreleri (pluripotent kök hüc)

Kemik iliğinde hematopoetik kök hücresinden farklılaşmış kan hücrelerinin oluşumu -kök hücreleri hayvanlarda kemik iliğinde yerleşiktir. Tek bir hematopoetik kök hücreden çeşitli tipte farklılaşmış hücreler türer -pluripotent kök hücresi myeloid ve lymphoid ana hücreleri vermek için asimetrik olarak bölünür

Sitokinler çeşitli hücre tiplerinin farklılaşmasını ve büyümesini kontrol eden (salgılanan) proteinlerdir.örnegin farklı sitokinlerin farklı kan hücre tiplerinin oluşumundaki rolleri şekilde görülmektedir.

Differentiation of Blood Cells:

Sitokinler olarak adlandırılan büyüme faktörleri kan hücrelerinin oluşum aşamasında prekörsır hücrelerin farklılaşmasını vede proliferasyonunu düzenler -sitokinler tarafından indüklenen prekörsırların proliferasyonu ve farklılaşması sonucu çok farklı kan hücresi ortaya çıkar

Örn:IL-2 , T-hücrelerinin proliferasyonu ve fonksiyonun da etkilidir. IL-3; tüm hücrelerin IL-4:antikor sunan B-lenfositlerinin oluşumundan sorumludur. G-CSF ;bakteri ve patojenleri inaktive eden granülositlerin diferensiyasyonundan, GM-CSF; granülosit ,monosit diferensiyasyonundan sorumludur.

Thrombopoietin:megakaryosit progenitor hücrelerinin megakaryositlere diferensiyasyonundan sorumludur Eritropoietin (Epo):Eritroid progenitor hücresinin farklılaşma ve proliferasyonu indükliyerek eritrositlerin oluşumunu saglar

Sitokinler Jak-STAT sinyal yolunu kullanır -sitokin reseptörleri hücre içine sinyali Tirozin Kinazlar ile iletir -Tüm sitokin reseptörleri JAK-Protein kinazlar ile etkileşerek çok farklı sinyal yollaklarını kullanarak hücre diferansiyasyonuna ve proliferasyonuna yol açarlar ;etkilerini ya proteinlerin aktivitelerini degiştirerek yada hedef genlerin transkripsiyonuna yol açarak gerçekleştirirler

Hücrelerin gelişimsel kaderini tayin eden genler regüle edici genlerin 3 ana sınıfı vardır. maternal genler segmentasyon genler homeotik genlerdir.

Zigotik genlerdeki mutasyonlar embriyonun ölmesine neden olur. Drosopbila'da zigotik genlerin pekçoğu, maternal etkili proteinlerin dağılımına bağlı olarak transkripsiyon profili gösterir.

 HOMEOTİK GENLER; her bir homeotik gen embriyogenezis sırasında farklı zamanda ve farklı dokularda ifade edilir. Homeotik genler,vücut kısımlarının nasıl şekilleneceğini belirleyen genlerdir Kodladığı proteinler diğer genlerin ekspresyonunu denetler .Hücre bölünme hızının ve hücrenin yerleşeceği yerin düzenlenmesinde, Hücre şeklinin ve büyüklüğünün belirlenmesinde. Hücre yüzey özelliklerinin (yapışkanlığının) belirlenmesinde vede farklılaşma ürünlerinin düzenlenmesinde rolleri vardır.

Tüm homeotik genler,dublikasyon yoluyla oluşmuşlardır Tüm homeotik genler,dublikasyon yoluyla oluşmuşlardır.Bu genler HOMEOBOX (veya HOX) denilen 180 nükleotitlik (60 amino asitlik) ortak bir bölge içerir.

Her tip homeoproteinin,homeobox bölgesi dışında Transaktivatör bölgelerinin bulunuşu bu proteinlerin embriyonel süreçte hangi gen grubu üzerinde etkisini göstereceğini belirler. Ve bu duruma bağlı olarak da farklılaşmanın hangi yönde olacağına karar verilir

Her segmend ona özgü homeogenlerin denetimi altındadır Şayet homogenlerin mutasyonla yitirilmesi durumunda genlerin sorumlu olduğu segment komşu segmente özgü homeogenlerin denetimi altına girer.(örneğin karasinek larvalarında mutasyon sonucu disklerde oluşacak yapıların ve organların doğal konumundan başka segmendlere kaydıkları görülür. mutasyon sonucu kafadan ayakların çıkması)

Hox Hox genleri: Hox genleri, homeobox genlerin bir alt grubudur. Omurgalı hayvanlarda, bu genler kromozomlarda, gen kümeleri halinde bulunmaktadır. Memelilerde, Hox sınıfları olarak adlandırılan, bu şekilde dört küme vardır. hayvanların vücutlarının belirli planlara göre oluşumunun mimarları olarak kabul ediliyorlarHox genleri, DNA üzerindeki belirli gen lerin ekspresyonun etkilerr. Yani, hayvan hücrelerinin gelişimi ve kaderleri (cell fate), Hox genleri tarafından kontrol ediliyor. Hox genleri, DNA üzerindeki belirli gen lerin ekspresyonun etkilerr. Yani, hayvan hücrelerinin gelişimi ve kaderleri Hox genleri tarafından kontrol ediliyor.