MİKROORGANİZMALAR VE OTOİMMUNİTE Prof. Dr. Bekir Kocazeybek

NORMAL IMMUN SİSTEMİN GÖREVİ ; Konağa yabancı antijenleri tanıma ve, Onlara karşı immun yanıt oluşturmaktır. Bunu; T ve B lenfositleri Makrofajlar ile yaparlar

KONAK LENFOSİT-ANTİJEN İLİŞKİSİNİN SONUÇLARI LENFOSİTLER (Özellikle CD4 T lenfositler) TOLEROJENİK ANTİJENLERLE KARŞILAŞINCA Anerji (işlevsel yanıtsızlık) Apoptozis (Lenfosit Ölümü) TOLERANS GELİŞİR. Lenfositler immunojenik antijenle karşılaştığında Lenfositler çoğalır ve farklılaşır AKTİVASYON GELİŞİR Lenfositler Non-İmmün Antijenle karşılaştığında Antijeni YOK SAYMA

IMMUN TOLERAN (Öz Toleran) NEDİR; Immun Sistem; Konağın öz antijenlerine karşı Immun yanıt gelişimini önleyecek mekanizmalara sahiptir. Bu mekanizma; İmmun sistemin öz antijen ile yabancı antijen ayrımından sorumludur. VE KONAĞIN KENDİ ANTİJENLERİNE YANITSIZLIK HALİNE İMMUNOLOJİK TOLERANS DENİR

İMMUN TOLERANS HANGİ ANTİJENLERLE. NEREDE VE NASIL SAĞLANIYOR; İMMUN TOLERANS HANGİ ANTİJENLERLE NEREDE VE NASIL SAĞLANIYOR; ●IMMUN TOLERANS •T hücrelerinde •Öz proteinlere karşı •B hücrelerinde •Öz protein, polisakkarit, lipid ve nükleik asit ♠SANTRAL(Merkezi) TOLERANS •Kemik İliği; •Timusta •Lenfositler oluşurken •Farklı öz antijenlerle temasla gelişir. ♠PERİFERİK TOLERANS; •Periferik organlarda olgunlaşmış lenfositler •Öz antijenlede karşılaşma sonucu gelişir. •Santral organlarda olmayan antijenlerde • T lenfosit Toleransı •Anerji •2. uyarı eksikliği •Aktivasyona bağlı ölüm •Fas ve Fas ligand ekspresyonu •Proapoptotik Protein ekspresyonu • İmmun baskılama

FARKLI ÖZ-ANTİJEN OLUŞMASI MEKANİZMALARI FARKLI ÖZ-ANTİJEN OLUŞMASI MEKANİZMALARI ● LENFOSİTLERİN SOMATİK MUTASYONU •Doğum sonrası gelişir ●DOLAŞIM DIŞI ANTİJENLER •Tiroglobulin antijeni •Göz merceği Ag •Spermatozoa Ag •Enfeksiyon yada Doku zedelenmesiyle açığa çıkan Agler •Lenfositler tarafından daha önce tanınmadıkları için. Yabancı olarak algılanırlar  Otoimmun yanıt gelişir ●DOKU Ag MOLEKÜLER DEĞİŞİKLİĞE UĞRAMALARINDA; •Fiziksel kimyasal etkenler •Bazı ilaçlara •Uzun süreli maruz kalanlarda •Viral enfeksiyonlar rol oynar

T LENFOSİT BOZUKLUKLARINA BAĞLI ÇAPRAZ REAKSİYON VEREN Ag • Heterofil antijenlere bağlı •Konak hücre antijeni / mikroorganizma ag • AGBHS M antijeni ile insan kalp kası Miyozini T LENFOSİT BOZUKLUKLARINA BAĞLI Gelişim sırasındaki BİR MUTASYONDUR Th lenfosit fonsiyon kaybı Ts lenfosit fonksiyon azlığı ile B lenfositlerin sürekli uyarılmasıdır OTOANTİKOR oluşumu Gram (-) Endotoksik antijenler Yersinia, Campylobacter, Shigella Kronik bakteri enfeksiyonları Chylamydia, TBC, Lepra, Sifiliz

IMMUN YANIT ANOMALİLERİ ♠KONAĞIN ÖZ TOLERANSININ BOZULMASI BAĞIŞIK YANITIN KONAĞIN KENDİ ANTİJENLERİNE YÖNELMESİ BUNA OTOİMMUNİTE DENİR. Toplumda %1-2 oranında görülür. ♠ Aşırı Duyarlılık Reaksiyonları Doku Hasarlanması

IMMUN TOLERANSIN KIRILMASI VE OTOİMMUNİTENİN GELİŞMESİNDE; ●GENETİK FARKLILIKLARIN ÖNEMİ •Özellikle MHC genleri •HLA-B27 /Ankilozan Spondilit ∙%90 fazla •DR-3: DR4 / İN. BAĞ. DM ∙%25 fazla •DR4: pemfigus vulgaris ∙%14 fazla • FAS ve FAS-LİGAND GENLERİ ● ENFEKSİYONLAR

●ENFEKSİYON-OTOİMMÜNİTE İLİŞKİSİ ● MİKROORGANİZMALAR; •ASH aktive ederler ∙B7 ile T lenfosit (CD28) ikincil ileti ekspresyonu •Öze tepkili T-lenfositlerde tolerans kaybolur, konağa yönelme ●ENFEKSİYONA BAĞLI GELİŞEN I)Doku Zedelenmesi veya Hücre Ölümü •Ortaya çıkan antijenleri immun sistem önceden tanımadığı için • Yabancı olarak algılar • Ve bi dokulara yönelir(OTOIMMUN YANIT) •Spermatozoa veya Göz antijenleri *Erkeklerde sterilite ve göz hast II) Viral enfeksiyonlar sırasında; • Konak hücre membranında viral Ag expresyonuyla • Hücrede moleküler değişiklik olmakta  Bu da bu hücreye karşı otoimmun yanıtı geliştirmekte

●MOLEKÜLER BENZEŞME (MİMİCRİ) • Mikrobiyal antijenlerle •Konak antijeni benzerdir. *Hsp 60-70-80 gibi •BU DURUMDA; Mikrobun peptidlerine karşı T lenfositi ∙ Konağa Yönelir. ∙B lenfositlerindede  İMMUN YANIT • Vur-kaç olayıdır Burada immunolojik hasar; İmmunojen ortadan kalktıktan sonra ortaya çıkar. Mikroorg. Temizlenmesine karşın yavaş yavaş güçlenen İMMUN YANIT KONAĞA YÖNELİR

MİKROORGANİZMA-OTOİMMUNİTE İLİŞKİSİNE ÖRNEKLER; MOLEKÜLER BENZERLİK (MİMİCRİ) AGBHS M Proteini, İnsan kalp kası Myosinindeki pentamerik aa dizisi *ARA C.trachomatis C.pneumoniae C.psittaci 60,57 kdal Hsp İnsan Hsp 60,65 kdal -Atheroskleroz -Miyokardit -İnfertilite

C.jejuni K.pneumoniae Shigella spp Yersinia spp H.pylori; Amino Asit sekansları İnsan HLA-B27 -Ankilozan Spondilit H.pylori; Lewis X ve Y Karbonhidrat antijeni İnsan eritrosit ve mide mukoza hücrelerinin yüzeyindeki a ve b antijenleri O grubu İnsan Eritrositlerindeki H1 antijeni ile benzerdir.

Kızamık, Kabakulak, V.zoster; HIV Env Proteinleri İnsan HLA Klas II HIV ENF Coxsaki B4 İnsan kalp kası Kalp Hastalığı P2-C; İnsan Pankreas Beta Hücrelerinin yüzeyindekiGlutami asit dekarboksilaz (GAD)65 Tip I DİABET Kızamık, Kabakulak, V.zoster; İnsan MSS’deki myelin benzeri protein ANSEFALOPATİ HAV ve EBV’de Asialoglukoprotein antijeni ile; Karaciğere spesifik membran antijeni Asialoglukoprotein OTOİMMUN HEPATİT

HCV’nin Envelope ve NS5 bölgesindeki HSV-2’nin; IE 175 proteini ile; İnsan karaciğer-böbrek hücresinin sitokrom P450 IID6 E1 subuniti OTOIMMUN HEPATİT HCV’nin Envelope ve NS5 bölgesindeki Antijenik epitoplar İnsan karaciğer hücresinin P450 IID6’daki antijenlerle OTOIMMUN HEPATIT

OTOİMMUN HASTALIKLAR Bağ dokuyla ilgili Tiroid Beziyle ilgili SLE RA Tiroid Beziyle ilgili Hashimato tiroiditi Deriyle ilgili Pemfigus vulgeris Mide-Barsakla ilgili Çölyak Ülseratif kolit (Crohn) Perisiyöz anemi MSS ile ilgili Myastenia gravis Kalp ve Akciğer ile ilgili ARA Postperikardiyotomi Sendromu Hematolojik Sistemle İlgili Otoimmun Hemolitik Anemi İdiopatik trombositopenik purpura

OTOİMMUN HASTALIK TANISI ;  Otoantijenlere karşı gelişen Humoral ve Hücresel İmmun Yanıt ürünleri ile; OTOANTİKORLARLA ÖZELLİKLE IFA ile tanıya gidilir.  

SONUÇ OLARAK; OTOİMMUNİTE; SELF (Kendi-Öz) TOLERANSIN KAYBOLMASINA NEDEN OLUR. GENETİK ZEMİNDE; BAZI GEN EKSPRESYONU YAŞLILIK ENFEKSİYONLAR BİRDEN FAZLA FAKTÖRÜN KARMAŞIK KATKISI İLE GELİŞMEKTEDİR.