İntraperitoneal Kemoterapi Dr. Demir ÖZBAŞAR

Yerel-Bölgesel Kemoterapi ( Loco-Regional Chemotherapy ) Kemoterapötik ajanları yerel-bölgesel olarak kullanmamızdaki amaç sistemik verildiğinde sınırlı olan etkinliklerini arttırmaktır

Etki = C x T Tümörün biyolojik davranışı ne şekilde olursa olsun amacımız, tümörün kemoterapiden maksimum etkilenmesini sağlamaktır. Maksimum etkiyi sağlayabilmek için gereken şartların başında, ilacın dozu yani tümöral dokunun karşılaştığı ilaç yoğunluğu ve tümör kitlesinin gerekli yoğunluktaki ilaçla karşı karşıya kaldığı süre (exposure time) gelmektedir.

T = İlacın tümörle karşı karşıya kaldığı süre(Time = dakika) Etki = C x T C = Tümör hücrelerinin karşılaştığı ilaç yoğunluğu (Concentration = mikrogram/mililitre) T = İlacın tümörle karşı karşıya kaldığı süre(Time = dakika) Bu matematiksel ifade AUC olarak bilinir(Area Under the Concentration veya Area Under the Curve)

Hedef dokuda ilacın tutulması, metabolize ve elimine edilmesidir Klirens (Clearance) Hedef dokuda ilacın tutulması, metabolize ve elimine edilmesidir Klirensi bilinen ilaçlarda yeni ilaç eklemeleri yapılarak yoğunluk sabit tutulabilir

IP kemoterapi de ilaç penetrasyonu Henüz tam çözülmemiş bir konudur Birçok kemoterapötik ajanın solid tümörlere penetrasyonu konusunda yeterli veri bulunmamaktadır Büyük tümör kitlelerinin varlığında, yüzeysel difüzyonun, tümörü yok etmesi mümkün değildir Ancak ilaçlar tolere edilebilen maksimum dozda kullanıldığında, sistemik sirkülasyona geçen bölümü de kapiller akım ile tekrar tümör içine dönecek ve bu yüzeysel difüzyona eklendiğinde, tek başına IV kullanımdan daha etkili olacaktır

Ek yararı? IP yöntemin, teorik olarak, serbest dolaşan tümör hücrelerine ve ince tümöral nodüller üzerine ciddi olumlu etkileri olduğu ortadadır

EOC de en etkili ilaçların IP ve plasma konsantrasyonları oranı Docetaxel ve paclitaxel için 120- 1000 kat Carboplatin ve cisplatin için 18-20 kat

IP vs IV Üç büyük randomize çalışma Cochrane de yapılan meta analiz Sağkalım 16 ay artıyor NCI alerti

Ancak? Median hastalıksız sağkalım sadece 5 ay Rekurrens % 65 oranında Toksisite yüksek Katater problemleri İlacın tümöre penetrasyonu İlacın dağılımı (adezyon formasyonu) Hasta uyumsuzluğu

SGO 2013 GOG 114 ve GOG 172 kaydı olan hastaların 10 yıllık takip çalışması sonucunda IP kemoterapi ile ortalama hayatta kalma süresi 51.4 aydan 61.8 aya çıkıyor Bu da % 17 daha az ölüm oranı demek

Bu çalışmada önemli bir tespit 5-6 kür IP tedavi alan hastalarda beş yıllık OS %59 3-4 kür IP tedavi alan hastalarda beş yıllık OS %33 1-2 kür IP tedavi alan hastalarda beş yıllık OS %18

Second-Line Kemoterapi Platinum Duyarlılığı Cevap (%) Survival (ay) Duyarlı (≥ 6 ay) 32-77 12-24 Dirençli (< 6 ay) 10-33 7-12

Yeni ve gelişmiş tedavi modalitelerine ihtiyacımız olduğu kesindir O Halde? Yeni ve gelişmiş tedavi modalitelerine ihtiyacımız olduğu kesindir

HIPEC Yeni yöntemler Ve ciddi bir ihtimal Alternatif ajanlar Değişik rejimler Target tedavi IP tedavideki problemlerin kaldırılması Toksisitenin azaltılması veya yok edilmesi Ve ciddi bir ihtimal HIPEC

Neden Hipertermi?

Hipertermi ve Neoplazi Hiperterminin Etki Mekanizması Doğrudan sitotoksik etkilidir Hücrenin mikrotübüli sistemini bozar Primer olarak protein hasarı meydana getirir Vasküler stazise neden olur DNA ile cisplatin bağlantısını arttırarak, ilacın peritoneal tümör dokusunun derinlerine ilerlemesini sağlar Kemoterapi ajanlarıyla sinerjist etki gösterir Steller MA, Cancer Chemo Pharm, 1999; Knox JD, Exp Cell Res, 1991

Uygulama

Gerekli ekipman Kalp-akciğer pompası Isıtıcı (heater) Gerekli kanüller

İşlem Üst giriş kataterleri karaciğer üstü ve sol üst kadrana Alt çıkış kataterlerleri pelvis’in en derin noktasına sağlı sollu Kataterler pompa ve ısı değiştiriciye bağlanır 75-100 mg/m2 cisplatin içeren 3 litre dializ sıvısıyla perfüzyon Isı 41-43 derece santigrad Süre 60-120 dakika İntraoperatif

Zaman ve Sıcaklık Toksisite Tedavi Aralığı Etki yok 43°C 41°C Zaman (dk) 120 Vertrees R, SGO, 2006

Tekrar gerekli mi? Uygulama adjuvant olarak yapıldığında tekrara gerek yoktur Ancak mesotelioma veya yaygın peritoneal metastazlarda 3. 5. 7. gün tekrarlanabilir Tekrarlarda karın içindeki sıvı tümüyle boşaltılmalıdır Uygulama birkaç kere yapılacaksa, tümöre etkili farklı ilaçların kullanılması, kümülatif toksisiteyi azaltacaktır

Avantajları Karın içerisinde devamlı bir akıntı olması nedeniyle en derin peritoneal noktalar dahi ilaçla karşılaşacaktır Karın içi sıvı ısısı sabit olarak kalacak hiperterminin etkisi devamlı olacaktır İlacın tümöre penetrasyon kabiliyeti çok artacaktır Toksisite son derece azdır

Barsak rezeksiyonlarında kullanım Rezeksiyonlardan sonra anastomoz yapılmadan karının naylonla kapatılarak işlemin uygulanması anastomoz hattındaki mikro metastazları engelleyecektir (Açık teknik=Coliseum yöntemi)

Uygulamalarımız 12 olgu intraoperatif 41,5-42 derece santigrad 60-90 dakika Tekrarlayan müdahalemiz yok Konvansiyonel IP kullanılmadı 1 majör toksisite (Bu hastamız primer tedavimizin 16. yılında olup halen ticaretle uğraşmakta ve normal yaşamını sürdürmektedir. Ancak uzun yıllardır dializ programına devam etmekte ve transplantasyon sırası beklemektedir)

Sonuç Elimizde kanıta dayalı sonuçlar olmamasına rağmen, epitelial over kanserlerinde intraoperatif rutin HIPEC uygulamasının yüz güldürücü olacağı düşüncesindeyiz

Işık Tutan Gölgede Kalır!

Milli Mücadele'nin başlamasının 90 Milli Mücadele'nin başlamasının 90.  yıldönümü dolayısıyla bestelenen “Diriliş” marşı, değerli sanatçımız  Can Atilla'nın önderliğinde, Sayın Suna Kan Hanımefendi'nin de katkı yaptığı bir marş olarak ortaya çıktı. Atilla marşın içinde çok önemli Kan'ın çaldığı keman Atatürk'ü temsil ediyor. Koronun seslendirdiği bölümler,Kurtuluş Savaşı sırasında Türk ulusunun çektiği acıları, sıkıntıları aktarıyor. Orkestra ise milli mücadele  dönemini anlatıyor" dedi

Rejim 1 1. Gün: Paclitaxel 175 mg/m2 üç saatlik IV infüzyon, carboplatin AUC 6 IV Üç haftada bir toplam 6 siklus tekrar 2. ve 6. siklus kemoterapide 15 mg/kg IV bevacizumab Kemoterapi tamamlandıktan sonra 7-22. sikluslarda üç haftada bir 15 mg/kg IV bevacizumab

Rejim 2 1. Gün: Paclitaxel 175 mg/m2 3 saatlik IV infüzyon, carboplatin AUC 6 IP Üç haftada bir toplam 6 siklus tekrar 2. ve 6. siklus kemoterapide 15 mg/kg IV bevacizumab Kemoterapi tamamlandıktan sonra 7-22. sikluslarda üç haftada bir 15 mg/kg IV bevacizumab

1. Gün: Paclitaxel 135 mg/m2 üç saatlik IV infüzyon Rejim 3 1. Gün: Paclitaxel 135 mg/m2 üç saatlik IV infüzyon 2. Gün: Cisplatin 75 mg/m2 IP 8. Gün: Paclitaxel 60 mg/m2 IP Üç haftada bir toplam 6 siklus tekrar Kemoterapi tamamlandıktan sonra 7-22. sikluslarda üç haftada bir 15 mg/kg IV bevacizumab

Carboplatin Yakın zamanda yapılmış carboplatin ile ilgili bir farmakokinetik çalışmada 6-7 AUC’de IP dozun, 24 saatte IV yoldan verilen ilaca nazaran 17 kat yüksek konsantrasyona ulaştığı gösterilmiştir

Carboplatin İntraperitoneal carboplatin kullanımının en büyük avantajı, hastaların cisplatine bağlı yan etkiler yüzünden yarıda kestikleri sikluslarını tamamlayıp daha fazla siklusta kemoterapi alabilmeleridir

Cisplatin vs Carboplatin Şimdiye kadar bu iki ajanın kanser dokusu tarafından direkt emilimine dair kısıtlı çalışma vardır ve intraperitoneal verildiğinde etkinliklerini karşılaştıran tamamlanmış bir çalışma olmadığı gibi, intraperitoneal karboplatin ile intravenöz herhangi bir tedavi rejimini karşılaştıran bir çalışma da yoktur

GOG # 104 Second-Look Laparotomi Alberts DS, NEJM, 1996 demirözbaşar

GOG # 114 Second-Look Laparotomi Markman M, JCO, 2001 demirözbaşar

GOG # 172 Over Ca Evre III Optimal ≤1cm Paklitaksel 135 mg/m²=24 st IV RANDOMİZASYON BRCA tayini ve DNA banking Paklitaksel 135 mg/m² IV Cisplatin 75 mg/m² IV 21 gün, 6 kür Paklitaksel 135 mg/m²=24 st IV Cisplatin 75 mg/m² IP D2 Paklitaksel 60 mg/m² IP D8 21 gün, 6 kür Second-Look Laparotomi (planlanan hastalara) Armstrong D, NEJM, 2006 demirözbaşar

GOG # 104-SWOG # 8501: Sonuç ≤2 cm rezidüel hastalıklı olgular ≤1 cm optimal kabul edildi IP vs IV en homojen ve belirgin çalışma Her iki grupta uygulanan dozlar eşit Sadece yol farklı IV kolunda toksisite fazla Her iki grupta eşit olgu (%58) 6 kür KT tamamlamış Tüm grupta IP kolunda survival anlamlı yüksek Optimal grupta istatistiksel fark yok KT ajanları arasında etkinlik farkı belirlenememiştir demirözbaşar

IV - IP’nin teknik karşılaştırması değildir GOG # 114 IV - IP’nin teknik karşılaştırması değildir Çalışmanın yorumu oldukça zordur İlk çalışmada optimal cerrahi tedavi için ≤1 cm kullanılmıştır (GOG, 1993) OS iyileşmesi Carboplatin (AUC= 9)? IP grubunda daha fazla toksisite IP grubunda hastaların %20’si 2 siklustan daha az tedavi aldı demirözbaşar

GOG # 172: Sonuç demirözbaşar IP kolunda Yüksek doz ve daha sık aralıklarla KT Toksisite belirgin Daha az hasta 6 kür KT tamamlayabildi DFS ve OS yüksek MS 65.6 ay İleri evre EOC için en yüksek MS demirözbaşar

GOG # 172 SLL Bulguları IV IP n (%) Negatif SLL 35 (41) 46 (57) Pozitif SLL 37 (44) 23 (28) Erken Progresyon 13 (15) 12 (15) Toplam 85 (100) 81 (100) demirözbaşar