AKUT LÖSEMİLİ HASTADA FEBRİL NÖTROPENİ Dr. Rıdvan ALİ ULUDAĞ ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ İÇ HASTALIKLARI ABD HEMATOLOJİ BİLİM DALI Dr. Halis AKALIN ULUDAĞ ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ ENFEKSİYON HASTALIKLARI VE KLİNİK MİKROBİYOLOJİ ABD Dr. Mutlu ARAT ANKARA ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ İÇ HASTALIKLARI ABD HEMATOLOJİ BİLİM DALI

- OLGU 1- ☻ İnvaziv pulmoner aspergilloz: yok 48 Yaşında, Bayan 2005 Haziran: AML-M5b Remisyon İndüksiyon: - ARA-C: 100mg/m2, 7 gün -İdarubicin: 12mg/m2, 3 gün ◘ Komplet remisyon + ● 1. Konsolidasyon: - ARA-C: 1 gr/m2/gün, 6gün - Idarubicin: 10 mg/m2/gün, 3 gün ● 2. Konsolidasyon - ARA-C : 6 gr/m2/gün, 1., 3., 5. günler ☻ İnvaziv pulmoner aspergilloz: yok ►Allojeneik, otolog veya akraba dışı kök hücre nakli: yok

0cak 2007: Nüks ● Santral venöz kateter takıldı. ● PA akc. grafisi: normal ● Paranazal sinüs grafisi: normal ● Yüksek çözünürlükle toraks grafisi: normal ●İnfeksiyon ile komplikasyon: yok

8 Ocak 2007: Remisyon-indüksiyon tedavisi: - ARA-C: 100 mg/m2/gün, 1-7 gün - Idarubisin: 12 mg/m2/gün, 1-3 gün ● İnfeksiyon: yok ● Başka komplikasyon: yok

● Ateş, boğaz ağrısı, yutkunma güçlüğü Oral kandidoz  Tedavinin 8. günü: - Lökosit: 800 /mm3, - Nötrofil: 60 /mm3 - Hb: 10 gr/dl - Trombosit: 28000/mm3 ● Ateş, boğaz ağrısı, yutkunma güçlüğü Oral kandidoz (non-albicans Candida) A A. Remisyon indüksiyon tedavisi

OLGU 1- 1 ANTİMİKROBİK TEDAVİ NASIL OLMALIDIR? MONOTERAPİ 2. KOMBİNE ANTİBİYOTERAPİ 3. FLUKONAZOL 4. ANTİBİYOTİK + FLUKONAZOL

8. GÜN Flukonazol + imipenem + amikasin tedavisi başlandı

- Kültürlerde üreme yok - Ateş, oral şikayetler ve lezyonlar geriledi ● ☻10. gün: - Kültürlerde üreme yok - Ateş, oral şikayetler ve lezyonlar geriledi ●  13. gün: - Ateş + - Antekubital bölge girişim yerlerinde ve kateter bölgesinde selülite benzer cilt lezyonları B A A. Remisyon-indüksiyon ted. B. Flukonazol + imipenem + amikasin

OLGU 1- 2 TANINIZ NEDİR? KATETER İNFEKSİYONU 2. SİSTEMİK FUNGAL İNFEKSİYON 3. İLAÇ REAKSİYONU 4. SİSTEMİK BAKTERİYEL İNFEKSİYON 5. KUTANÖZ FUNGAL İNFEKSİYON

 14. gün: ● Ateş ve cilt lezyonları devam ediyor CİLT LEZYONLARI B A. Sitostatik tedavi B. Flukonazol + imipenem + amikasin A  14. gün: ● Ateş ve cilt lezyonları devam ediyor ● Kültürlerde üreme yok ● Galaktomannan: negatif ● HRCT: normal ● Abdomen USG: normal

NASIL TEDAVİ EDERSİNİZ? OLGU 1- 3 NASIL TEDAVİ EDERSİNİZ? 1. KULLANDIĞI ANTİBİYOTİKLERİ KESERİM 2. VANKOMİSİN İLAVE EDERİM 3. KATETERİ ÇEKERİM 4. VANKOMİSİN İLAVE EDER + KATETERİ ÇEKERİM

● Vankomisin ilave edildi ● Kateter çekildi ● Vankomisin ilave edildi

Dr. Mutlu Arat Kateter infeksiyonları ve tedavisi

ATEŞ HALEN MEVCUT VE YENİ CİLT LEZYONLARI OLUŞTU VANKOMİSİN İMİP+AMİ+FLU ATEŞ HALEN MEVCUT VE YENİ CİLT LEZYONLARI OLUŞTU

OLGU 1- 4 TANINIZ NEDİR? SELÜLİT 2. KUTANÖZ FUNGAL ENFEKSİYON 3. İLAÇ DÖKÜNTÜSÜ 4. LÖSEMİNİN CİLT TUTULUMU 5. HİÇ BİRİ

Dr. Halis Akalın Nötropenik hastada cilt döküntüleri ile seyreden infeksiyöz hastalıklar

17. gün: Ateş halen devam ediyor. Dermatolojik görüş alındı. C 17. gün: Ateş halen devam ediyor. Dermatolojik görüş alındı. Lezyondan cilt biyopsisi yapıldı. Sweet sendromu olabileceğine karar verildi. Tüm antimikrobiyal tedavi kesildi. Prednizolon tedavisi başlandı. (1 mg/kg/gün i.v.) B A A. Remisyon-indüksiyon tedavisi B. Flukonazol + imipenem + amikasin C. Vancomycin ve kateterin çekilmesi D. Tüm antibiyotiklerin kesilmesi ve steroid başlanması

PREDNIZOLON CİLT LEZYONLARI

STEROİD ÖNCESİ STEROİD SONRASI

Patoloji: Üst dermiste nötrofilik infiltrasyon Tanı: Sweet sendromu

Ateş, nötrofili, akut başlangıçlı cilt lezyonları ile karakterize SWEET SENDROMU SWEET RD. An acute febrile neutrophilic dermatosis. Br J Dermatol 1964 Aug-Sep;76:349-56. Ateş, nötrofili, akut başlangıçlı cilt lezyonları ile karakterize Cilt lezyonları: kırmızı renkte, ağrılı papül, nodül ve plak Yerleşim yeri: üst ekstremiteler, yüz, boyun ve toraks üst bölgesi Histopatoloji: üst dermisde yaygın olgun nötrofilik infiltrasyon Sıklıkla bayanları tutar Patogenezi belirgin değildir

Bulgular: ● Ateş, lökositoz ve cilt lezyonları sıklıkla birlikte görülür ● Ateş, cilt lezyonlarından günler veya haftalar önce de belirebilir ● Artralji, baş ağrısı ve miyalji de olabilir

● Hematolojik kanserler SINIFLAMA Klasik veya idiyopatik: ● İnfeksiyon - Üst solunum yolu infeksiyonu (streptokok) - Gastrointestinal sistem infeksiyonları (salmonella, yersinia) ● İnflamatuvar barsak hastalığı (Crohn Hastalığ, ülseratif kolit) ● Gebelik 2. Kanser ile ilişkili ● Hematolojik kanserler - Akut miyeloid lösemi ● Solid organ kanserleri - Genitoüriner sistem - Meme - Gastrointestinal sistem 3. İlaç ile ilişkili 4. Diğer ● Behçet Hastalığı ● Eritema nodosum ● Romatoid artrit ● Sarkoidoz ● Tiroid hastalığı - Graves Hastalığı - Hashimoto tiroiditi Cohen PR, Kurzrock R. Sweet’s syndrome revisited: a review of disease concepts. Int J Dermatol 2003;42:761-78.

AYIRICI TANI - Bakteriyel sepsis - Sellülit - Erizipel ● İnfeksiyöz ve inflamatuvar hastalıklar - Bakteriyel sepsis - Sellülit - Erizipel - Herpes Simplex virüs infek. - Lepra - Lenfanjit - Pannikülit - Piyoderma gangrenosum - Sporotrikoz - Sifiliz - Sistemik mikoz - Tromboflebit - Tüberküloz - Varisella-zoster infeksiyonu - Viral eksantem ● Neoplazi ● Reaktif eritem - Eritema multiforme - Eritema nodosum - Ürtiker ● Vaskülit ● Derinin diğer hastalıkları (örn. ilaç eropsiyonu) ● Diğer hastalıklar Cohen PR, Kurzrock R. Sweet’s syndrome revisited: a review of disease concepts. Int J Dermatol 2003;42:761-78.

Sweet Sendromu Ve Akut Lösemi 1. Paraneoplastik sendrom - Löseminin başlangıç bulgusu - Nüks habercisi 2. İlaç ile ilişkili - All trans retinoik asid - G-CSF, GM-CSF 3. Cildin lösemik tutulumu ile birlikte “Derin nötropeni döneminde oluşması oldukça nadir”

DERİN NÖTROPENİ VE SWEET SENDROMU 1. İnfeksiyon tablosunu taklit etmesi nedeni ile gereksiz antimikrobiyal kullanılmasına neden olur 2. Derin nötropenide olan hastada kortikosteroid kullanılmasına neden olur a b (a) Periorbital lesions mimicking cellulitis, (b) Nodular skin lesions at upper extremities mimicking erythema nodosum. Ozcelik T, Ozkocaman V, Ali R, et al. Sweet’s syndome: dilemma in febrile neutropenic patient with acute myeloid leukemia. Leuk Res 2006;30:1465-8.

SORU VE KATKILARINIZ?

- OLGU 2- 18 yaşında erkek hasta, Tanı: ALL- B hücreli, L2 (5.12.2003) Remisyon-indüksiyon tedavisi Komplet remisyon + 1. konsolidasyon tedavisi + 1. konsolidasyon tedavisi sırasında İPA ile komplike oldu SSS profilaksisi (+) 2. konsolidasyon tedavisi (+) İdame tedavisi (+) Uygun donörü yok Otolog veya akraba dışı kök hücre nakli yapılmadı

2. YILIN SONUNDA 1. NÜKS saptandı (22.12.2005) Remisyon-indüksiyon tedavisi: - Prednizolon 60 mg/m2, 1.-28. günler p.o. - Vinkristin 2 mg/gün, 1., 8., 15., 22. günler - Siklofosfamid 1000 mg/m2, 1. gün, i.v. - Daunorubisin 45 mg/m2/gün, 1., 2., 3. günler, i.v. - L-Aspariginaz 6000 U/m2/gün, toplam 6 doz, i.v.

Tedavinin 10. günü. Lökosit 53mm3 Nötrofil: 8 mm3 Ateş 38,50C Kateter mevcut Mukozit yok Enfeksiyon odağı yok Geniş spektrumlu kombine antibiyoterapi başlandı ve ateş kontrolü sağlandı.

- Galatomannan negatif - Belirgin infek. odağı yok ORAL HSV İNF (+ ASİKLOVİR) ● 15. gün - Ateş: 38.20C - Toraks CT: N - Üreme yok - Galatomannan negatif - Belirgin infek. odağı yok - AmB-d ilave edildi ● 19. gün Mukoziti baş gösterdi ● 21. gün Oral kandidoz gelişti (Candida albicans) AmB-d ANTİBİYOTIK ● 28. Gün - Nötropeniden çıktı. - Oral Herpes gelişti. - Asiklovir ilave edildi. - Mukozit tablosu geriledi. - Hastaya 10 - 28. günler arasında değişik antibiyotik tedavileri verildi.

Kemik iliği remisyonda Ateş mevcut Kültürlerinde üreme yok 31. gün Kemik iliği remisyonda Ateş mevcut Kültürlerinde üreme yok Asiklovir tedavisi devam ediyor AmB-d kesildi Kİ TOPARLANMASI ORAL HSV İNFEK. AmB-d (16 GÜN)

OLGU 2 - 1 TANINIZ NEDİR? İNVAZİV PULMONER ASPERGİLLOZ ORAL MUKOZA HSV İNFEKSİYONU PRİMER ATEŞ HSV DİSSEMİNASYONU

Künt vasıfta karın ağrısı Hepatomegali 2 cm Splenomegali yok ● 32. gün Künt vasıfta karın ağrısı Hepatomegali 2 cm Splenomegali yok Bulantı, kusma ishal yok Lösemi lehine bulgu yok Alkalen fosfataz: 562 UI/L (normal sınırları: 37-147) KARIN AĞRISI BONE MARROW RECOVERY

ABDOMEN BT: ▪ Karaciğer ve dalak boyutu artmış, ▪ Karaciğer dansitesinde diffüz olarak dağılmış en büyüğü yaklaşık olarak 5-6 mm olan milimetrik boyutlu hipodens lezyonlar, ▪ Dalak parankiminde de benzer karakterde lezyonlar mevcut.

▪ Total bilirubin: 0.6mg/dl ▪ Direkt bilirubin: 0.25 mg/dl ▪ AST: 34 UI/L (0-40) ▪ ALT: 42 UI/L (0-43) ▪ Total bilirubin: 0.6mg/dl ▪ Direkt bilirubin: 0.25 mg/dl ▪ Total protein: 5.9 g/dl ▪ CMV: negative

OLGU 2- 2 MEVCUT BULGULARLA OLGU KRONİK DİSSEMİNE KANDİDOZ MUDUR? 1. EVET 2. HAYIR

Dr. Mutlu ARAT KRONİK DİSSEMİNE KANDİDOZ TANI KRİTERLERİ

Dr. Halis AKALIN KRONİK DİSSEMİNE KANDİDOZ’DA TEDAVİ

Kronik dissemine kandidoz tanısı ile flukonazol 800 mg/gün başlandı - Fundus muayenesi: endoftalmit yok 40. gün Ateş cevabı yok Flukonazol kesildi Kaspofungin başlandı ● Kaspofungin tedavisinin 17. günü - Ateş cevabı yok FLUKONAZOL KASPOFUNGIN KASPOFUNGIN

- Ateş halen devam ediyor. ● Kaspofungin tedavisinin 21. günü - Ateş halen devam ediyor. Abdomen Görüntüleme: Karaciğer ve dalakta lezyonlar sebat ediyor. KASFOFUNGIN

Kaspofungin tedavisinin 33. günü Üst Abdomen MR: ▪ Karaciğer boyutu artmış. Parankimi heterojen yapıda. T1A imajlarda karaciğer parankimine göre hipointens, T2A imajlarında ise karaciğer parankiminden net olarak ayırd edilemiyen milimetrik boyutlu çok sayıda nodül mevcut. Kontraslı imajlarda lezyonlar boyanmamakta. ▪ Dalak boyutu artmış. Parankimi homojen görünümde. KASPOFUNGIN

OLGU 2- 3 NE YAPILMALI? 1. ANTİFUNGAL KESİLMELİ 2. ANTİFUNGAL DEVAM ETMELİ 3. ANTİFUNGAL DEĞİŞTİRİLMELİ 4. ANTİBİYOTİK EKLENMELİ

Kaspofungin tedavisinin 37. günü - Karaciğer biyopsisi yapıldı. Kc Biyopsisi KASPOFUNGIN

Karaciğer dokusunda lobül yapısı korunmuş ► PATOLOJİ: Karaciğer dokusunda lobül yapısı korunmuş Sinuzoidlerde belirgin dilatasyon ve konjesyon Portal alanda yoğun polimorf nüveli lökosit ve mononükleer hücreler ile destrükte olmuş safra kanalcıkları mevcut Safra kanalcıkları sayıca artmış PAS boyası ile mantar spor ve hifaları gözlenmemekte CD10 ile boyanma yok Granulom yok Kazeifikasyon nekrozu yok Nekroz yok TANI: Süpüratif Kolanjit

1-37 GÜNLER ARASINDA İkter olmadı AST, ALT, total bilirubin ve direkt bilirubin değerlerinde artış olmadı İdrarında bilirubin ve urobilinojen artışı olmadı

Kaspofungin tedavisinin 51. günü Ateş yanıtı yok

◘ Kaspofungin tedavisinin 51. günü Ateş yanıtı yok Kaspofungin kesildi (51. gün) Oral PREDNİZOLON tedavisi (1mg/kg/gün) başlanıldı DRAMATİK ATEŞ YANITI + CASPOFUNGIN PREDNIZOLONE

♦ Ateş ile karşılaşılmadı ♦ Steroid tedavisine 2 hafta devam edildi ve kesildi ♦ Ateş ile karşılaşılmadı ♦ 1. ve 2. konsolidasyon tedavilerinde karaciğer yönünden problem olmadı ♦ Karaciğerdeki lezyonlar 6. ayında kayboldu ♦ Kalsifikasyon odakları gelişmedi

MIKRONODÜLER DÜŞÜK DANSİTELİ HEPATİK VE SPLENİK LESYONLAR AYIRICI TANI

KANDİDOZ ASPERGİLLOZ PNEUMOCYSTIS CARINII Bean MJ, Horton KM, Fishman EK. Concurrent focal hepatic and splenic lesions. A pictorial guide to differential diagnosis. J Comput Assist Tomogr 2004; 28:605-11. Halkic N, Ksontini R. Hepatosplenic candidiasis. N Engl J Med 2007;356:4

HSV İNFEKSİYONU Ichai P, Afonso AMR, Sebagh M, et al. Herpes Simplex Virus-associated acute liver failure: a difficult diagnosis with a poor prognosis. Liver Transpl 2005;11:1550-5. Campsen j, Hendrickson R, Bak T, et al. Herpes Simplex in a liver transplant recipient. Liver Transpl 2006;12:1171-3.

SARKOİDOZ TÜBERKÜLOZ Bean MJ, Horton KM, Fishman EK. Concurrent focal hepatic and splenic lesions. A pictorial guide to differential diagnosis. J Comput Assist Tomogr 2004; 28:605-11. Yu RS, Zhang SZ, Wu JJ, et al. Imaging diagnosis of 12 patients with hepatic tuberculosis. Woıd J Gastroenterol 2004;10:1639-42. Thanos L, Zormpala A, Brountzos E, et al. Nodular hepatic and splenic sarcoidosis in a patient with normal chest radiograph. Eur J Radiol 2002;41:10-11.

METASTATİK KARSİNOM LENFOMA Bean MJ, Horton KM, Fishman EK. Concurrent focal hepatic and splenic lesions. A pictorial guide to differential diagnosis. J Comput Assist Tomogr 2004; 28:605-11.

BU OLGU HAKKINDAKİ GÖRÜŞLERİNİZ NELERDİR? ● KRONİK DİSSEMİNE KANDİDOZ? ● HERPES SIMPLEX VİRÜSÜ İLE İLİŞKİLİ KARACİĞER VE DALAK HASARI? ● İLACA BAĞLI KARACİĞER VE DALAK HASARI?