Folliküler lenfoma dR.engin kelkitli

GİRİŞ İndolent B cell lenfomalar matür B hücrenin neoplazisidir. Hücre orjini , moleküler biyoloji , klinik, hastalığın seyrindeki farklılıklara rağmen indolent lenfomalar ortak özellikleri paylaşır.

Lenfoid organlarda lökalizasyon Kemik iliği infiltrasyonuna meyil Genelikle indolent seyir

WHO nun lenfoma klasifikasyonu hücresel orjine ve lenfomanın patolojisine dayanmaktadır ve Who klasifikasyonu indolent lenfoma terimini içermez. Bu klinik bir terimdir ve patolojik bir terim değildir. İndolent lenfomaların sıklığı tablo 1 de gösterilmiştir. Lenfomanın büyüme ve yayılmasının yavaş olduğunu ve çok az semptom olduğunu gösterir.

Follicular lymphoma 22.1% Extranodal marginal zone lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue type 7.6% Small lymphocytic lymphoma/chronic lymphocytic leukemia 6.7% Mantle cell 6.0% Splenic marginal zone lymphoma 1.8% Lymphoplasmacytic lymphoma 1.2% Nodal marginal zone B-cell lymphoma (±monocytoid B cells) 1.0%

FOLLİKÜLER LENFOMA İndolent lenfomaların en sık tipidir. Diffüz büyük B hücreli lenfomadan sonra en sık görülen alt tiptir. E=K Beyaz >Siyah 1985-1992 yılları arasında görülme sıklığında %4.6 artış görülmüştür. * Bu artış NHL sıklığındaki artıştan %4.2 yüksek bulunmuştur. Epidemiyolojik çalışmaların çevre,yaşamtarzı, mesleki faktörler gibi pek çok faktörün artışta etkili olduğunu göstermesine rağmen artış eğiliminin kesin nedenleri bilinmemektedir.

FOLLİKÜLER LENFOMA Hastaların çoğu yaygın hastalık ile başvurur. Tanı sırasında asemptomatik ancak nodal ve sistemik tutulum yaygın , %40 kemik iliği tutulumu ile birliktedir. Ortalama yaşam 8-12 yıl. Yavaş seyirli kür sağlanamaz.

PATOLOJİ VE BİYOLOJİ Follikül santral B hücre neoplazisidir. FL ile Reaktif foliküler hiperplazi (RFH) ayırımının yapılması gerekir. Birim alanda follikül yoğunluğunun az olması Follikülde polarite varlığı. Monomorfolojik görünüm olmaması. MIB-1 ile yüksek proliferasyon hızı Bcl-2 boyanma olmaması Folliküler arsı alanda CD10 ve /veya Bcl 6 protein ekspresyonu olmaması da RFH

PATOLOJİ VE BİYOLOJİ Grade 1 0-5 sentroblast /HPF Grade 2 >15 sentroblast ve sentrosit varlığı 3b sentroblastlar solid tabaka oluşturur fakat sentrosit yok. FL WHO sınıflamasında sentroblast sayısına göre grade 1,2,3 olarak ayrılır. Önceden foliküler büyük hücreli lenfoma olarak adlandırılan grade 3FL a ve b olmak üzere ikiye ayrılır. *Grade 3a grade 1 ve 2 ile benzer klinik davranış gösterirken *grade 3 b denovo DBBHL ya benzerdir.

İMMUNFENOTİP Pan B Hücre işaretleyicileri CD19 CD20 CD22 CD79A Germinal Merkez antijenleri CD10 ve Bcl-6 Nadiren CD43 VE CD5 ekspresyonu olabilir. Kİ-67 kullanılarak hesaplanan proliferasyon hızı karekteristik olarak yavaştır.

SİTOGENETİK Bcl-2 %75 Konvansiyonal karyotipleme %90 PCR t (14;18) (q32;q21) Bcl-2 nin antiapopitotik özelliği vardır ve kemoterapi rezistansından sorumludur. Bcl-2 artışı olmayan t(14;18) translokasyonu bulunmayan vakalrda bcl-6 onkogeni ile ilgili translokasyon görülür. Bcl-2 Antiapopitozis

Figure 2–2. G-banded karyotype of a representative case of follicular lymphoma with a single secondary chromosomal alteration involving +12. The arrowheads indicate the derivative 14 and derivative 18 chromosomes. The arrow indicates the secondary trisomy for chromosome 12.

PROGNOSTİK FAKTÖRLER Demografik İleri yaş,Erkek cinsiyet Patolojik Grede 3 , difüz yapı Sitogenetik T(14;18) İmmünohistokimyasal Yüksek Kİ-67 ekspresyonu,P53 ekspresyonu Hastalık tutulumu Çoklu nodal tutulum, birden fazla ekstranodal tutulum, kemik iliği tutulumu, bulky tümör varlığı ,LDH ve beta2 mikroglobulin yüksekliği Olgu özellikleri Performans durumu(ECOG 2 üzeri), B semptomları, Hb<12 gr/dl Azalmış albumin seviyesi.

4167 vaka değerlendirilmiş. 8 faktörün etkili olduğu görülmüş. FLIPI 27 MERKEZ 5120 4167 vaka değerlendirilmiş. 1795 8 faktörün etkili olduğu görülmüş. FL gibi heterojen bir hastalıkta bekle ve gör tedavi yaklaşımı uygulanabileceği gibi Allojenik kök hücre transplantasyonuna kadar varabilen tedavi yelpazesi genişliği vardır.Optimal tedavi belirlenirken öncelikle iyi ve kötü prognoz lu vaka ayırımı yapılabilmelidir.Agresif lenfomalarda ınternatıonal prognostic ındex (IPI) düşük orta ve yüksek riskli vakaları belirleyerek farklı populasyonlarda risk adapte terapotik yaklaşımların değerlendirilmesini sağlar . Ancak IPI nin yavaş seyirli lenfomalarda belirleyici gücü zayıftır. 1795 vaka kullanılmış.8 faktörün yaşam üzerinde etkili oldğu görülmüş.Prognostik indeksi basitleştirmek için en belirgin 5 faktör seçilmiştir.

FLIPI Parameter Adverse factor RR Age 60 y 2.38 Ann Arbor stage III-IV   2.38     Ann Arbor stage     III-IV     2.00     Hemoglobin level     < 120 g/L     1.55     Serum LDH level     > ULN     1.50     Number of nodal sites     > 4     1.39  

Risk Faktör sayısı 5 yıllık sağkalım(%) 10 yıllık sağkalım (%) Düşük 0-1 90,6 70,7 Orta 2 77,6 50,9 Yüksek >3 52,5 35,5

TEDAVİ Hastaya en iyi kalitede bir yaşam sağlamak. Konsensus İndolent lenfomaların çoğunda tedavi amacı hastaya en iyi kalitede bir yaşam sağlamak ve sadece semptomlar çıktığında tedavi etmektir.Tedavinin nasıl olacağı konusunda bir konsensus yoktur. Tedavi kararı güç. Konsensus

Ne zaman TEDAVİ? Progresyon görülene kadar tedavi ertelenmesi ile erken tedavi başlama arasında herhangi bir survival avantajı gösterilememiştir.

Genel Sağkalım FARK yok PROMACE-MOPP+Tnodal RT 104 FL YENİ TANI Tedavi verilmeyen Genel Sağkalım FARK yok PROMACE-MOPP+Tnodal RT Erken tedavi

Foliküler Lenfomada tedaviyi geciktirme kriterleri Groupe pour l'Etude de Lymphome Folliculaire (GELF) All of the following Maximum diameter of disease <7 cm Fewer than three nodal sites Absence of systemic symptoms Spleen <16 cm on CT No significant effusions No risk of local compressive symptoms No circulating lymphoma cells or marrow compromise (Hb ≤10 g/dL, WBC <1.5, or platelets <100,000/dL)

Foliküler Lenfomada tedaviyi geciktirme kriterleri British National Lymphoma Investigation (BNLI)[49] Absence of all of the following B symptoms or pruritus Rapid generalized disease progression Marrow compromise (Hb ≤10 g/dL, WBC <3.0, or platelets <100,000/dL) Life-threatening organ involvement Renal infiltration Bone lesions Erken evre SLL/KLL li 2000 den fazla hastanın meta analizinde alkilleyicilerle erken tedavi ile ertelenmiş tedavi arasında survi açısından bir fark bulunamadı.

Bulky LAP ve /veya splenomagali Lokal basınç yapan hastalık Semptomatik hastalık Bulky LAP ve /veya splenomagali Lokal basınç yapan hastalık Hızlı progresyon varlığında Ayrıca tanıdan sonra ilk bir yıl içinde progresyon gösteren hastalara daha agresif tedavi önerilir. ENDİKEDİR. Bir çok araştırma FL da Fludarabini alkilleyicilere tercih eder. Çünkü Fludarabinle tedavi edilen hastalarda daha sonra otolog HCT için kullanmak üzere kök hücre elde etme şansı vardır.

Evre I-II sınırlı hastalık TEDAVİ Yeni Tanı Evre I-II sınırlı hastalık Bekle -Gör Tutulu alan RT İleri Evre Hastalık Bekle - Gör Kemoterapi Kemoimmünoterapi Radyoimmünoterapi Transplantasyon

208 düşük grade CR:%98 Evre I/IE İndolent NHL RT (%62 si FL) 243 Yüksek grade CR:%98 CR:%84 RT Wilder RB, Janes D, Tucker SL et al.Long term results with radiotherapy for stage I-II follicular lymphomas.Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001;51:1219-27

Halen günümüzde yeni tanı evre I/II sınırlı hastalıkta kabul gören tedavi yaklaşımı tutulum alanına sınırlı RADYOTERAPİ

Faz III Prospektif Randomize Bekle-Gör Faz III Prospektif Randomize 309 ileri evre Asemptomatik İL (%65 FL) Klorambusil Tedavisiz İzlem 16 Yıllık izlem Kemoterapi -Yaşam kalitesini düşürür. -Kronik düşkünlük,myelosüpresyon, sekonder lösemi riski taşımaktadır. -Ayrıca özellikle purin analoglarıyla kümülatif tedavi ASCT için yeterli kök hücre mobilizasyonunu engelleyebilir. Tam yanıt oranı daha yüksek ancak Toplam sağkalımda fark yok. Ardeshna KM, Smith P, Norton A et al. Long-term effect of a watch and wait policy versus immediate systemic treatment for asymptomatic advancedstage non-Hodgkin’s Lymhoma:a randomized controlled trial.Lancet 2003;362:516-522

Asemptomatik ileri evre FL da uygun yaklaşım Bekle ve gör olmalıdır.

KEMOTERAPİ Kemoimmünoterapi Radyoimmünoterapi Otolog Transplantasyon 1.Sıra tedavi Klorambusil Siklofosfamid CHOP+/- Rituximab CVP +/- Rituximab Fludarabin+/- Riruximab FND +/- Rituximab Rituximab Radyoimmünoterapi veya CHOP +/- Rituximab takiben Radyoimmünoterapi 2.Sıra Tedavi Kemoimmünoterapi Radyoimmünoterapi Otolog Transplantasyon Allojenik Transplantasyon

Siklofosfamid 100 mg/m2 her gün CALBG 228 Evre III-IV Grade 1-2 FL Siklofosfamid 100 mg/m2 her gün Toplam cevap oranı %89 Tam Yanıt %66 10 yıllık Sağkalım %25 Toplam yaşam %25 CHOP-Bleo 21 günde bir Toplam cevap oranı %93 Tam Yanıt %60 10 Yıllık sağkalım %33 Toplam yaşam %61 İntensiv Kombinasyon Kemoterapinin Daha az toksik olan tek ajan siklofosfamide göre bir üstünlüğü bulunamamış ancak hastalığın kontrolünde daha etkili olduğu tespit edilmiş. PURPOSE: The array of options for the initial management of follicular small cleaved lymphoma (FSCL) and follicular mixed lymphoma (FML) ranges from little or no therapy to the use of intensive combinations of drugs. The Cancer and Leukemia Group B (CALGB) compared two contrasting approaches: a single agent, and combination chemotherapy capable of curing diffuse aggressive lymphomas. PATIENTS AND METHODS: A total of 228 patients with stage III or IV FSCL or FML were randomized to cyclophosphamide or the combination of cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, prednisone, and bleomycin (CHOP-B). Treatment was continued in responders for 2 years beyond maximal response. The primary end point was survival in the most common subtype, FSCL. RESULTS: Ninety-one percent of all patients responded; complete responses were seen in 66% of those treated with cyclophosphamide and in 60% treated with CHOP-B (P =.36). At 10 years with either cyclophosphamide or CHOP-B, respectively, overall time to failure (25% failure free v 33%; P =.107) and survival (44% alive v 46%; P =.79) were similar by treatment. Outcomes in FSCL also were similar. In 46 patients with FML, at 10 years the combination was associated with better failure-free (9% v 48%; P =.005) and overall (25% v 61%; P =.024) survival. Acute toxic effects were more common with combination chemotherapy. Second malignancies, which might be attributed to treatment, were seen with both approaches. CONCLUSION: There is no advantage to the initial useof the relatively intensive combination, CHOP-B, for patients with FSCL compared with the less toxic single agent, cyclophosphamide. However, in an unplanned subgroup analysis, patients with FML who received the combination experienced improved disease control and survival. Prolonged single-agent versus combination chemotherapy in indolent follicular lymphomas: a study of the cancer and leukemia group B. Peterson BA; Petroni GR; Frizzera G; Barcos M; Bloomfield CD; Nissen NI; Hurd DD; Henderson ES; Sartiano GP; Johnson JL; Holland JF; Gottlieb AJ J Clin Oncol 2003 Jan 1;21(1):5-15.

SWOG Evre III/IV İndolent L 78 olgu (%85 Folliküler L) Toplam Yanıt: %94 Tam Yanıt : %44 5,5 yıllık izlemde Ort Yaşam :32 Ay 4 yıl sağkalım oranı %88 Fludarabine Mitoksantrone

CVP-RCVP Çok merkezli randomize bir çalışma Daha önce tedavi almamış 321 FL hasta. 8 siklus CVP (159)veya R-CVP(162) CR %10-%41 Progresyona kadar geçen süre 15-32 Toksisite de artış yapmadan daha önce tedavi almamış FL hastalarda CVP ye R eklenmesi klinik sonuçlarda anlamlı düzelme sağlar. The combination of cyclophosphamide, vincristine, and prednisone (CVP) is one of several standard treatment options for advanced follicular lymphoma. This, like similar chemotherapeutic regimens, induces response rates of 60% to 80%, with a median response duration of under 2 years. Rituximab, a chimeric monoclonal antibody against CD20, is active in follicular lymphoma, both as monotherapy and in combination with chemotherapy. Previously untreated patients with stages III to IV follicular lymphoma were randomly assigned to receive either 8 cycles of CVP plus rituximab (R-CVP; n = 162) or CVP (n = 159). Overall and complete response rates were 81% and 41% in the R-CVP arm versus 57% and 10% in the CVP arm, respectively (P<.0001). At a median follow-up of 30 months, patients treated with R-CVP had a very significantly prolonged time to progression (median 32 months versus 15 months for CVP; P<.0001). Median time to treatment failure was 27 months in patients receiving R-CVP and 7 months in the CVP arm (P<.0001). Rituximab did not add significantly to the toxicity of CVP. The addition of rituximab to the CVP regimen significantly improves the clinical outcome in patients with previously untreated advanced follicular lymphoma, without increased toxicity. CVP chemotherapy plus rituximab compared with CVP as first-line treatment for advanced follicular lymphoma. Marcus R; Imrie K; Belch A; Cunningham D; Flores E; Catalano J; Solal-Celigny P; Offner F; Walewski J; Raposo J; Jack A; Smith P Blood 2005 Feb 15;105(4):1417-23. Epub 2004 Oct 19.

CHOP-RCHOP İleri evre FL 428 hasta CHOP205 R cHOP 223 Overall response rate %90-%96 PFS (2 yıl) %65-%85 OS %90-%95 Myelosüpresyon R-CHOP %63 CHOP %53 Phase 2 studies suggest that the monoclonal antibody rituximab may improve the prognosis of patients with follicular lymphoma (FL) when it is added to chemotherapy. In the current study, 428 patients with untreated, advanced-stage FL were randomly assigned for therapy with cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone (CHOP) alone (n = 205) or CHOP combined with rituximab (R-CHOP) (n = 223). R-CHOP reduced the relative risk for treatment failure by 60% and significantly prolonged the time to treatment failure (P<.001). In addition, a significantly higher overall response rate (96% vs 90%; P = .011) and a prolonged duration of remission (P = .001) were achieved. In spite of a relatively short observation time, these beneficial effects even translated to superior overall survival (P = .016), with 6 deaths in the R-CHOP group compared with 17 deaths in the CHOP group within the first 3 years. The predominant treatment-related adverse effect was myelosuppression. Severe granulocytopenia was more frequently observed after R-CHOP (63% vs 53%; P = .01). However, severe infections were rare and of similar frequency after R-CHOP and CHOP (5% and 7%). Hence, adding rituximab to CHOP significantly improves the outcome for patients with previously untreated advanced-stage FL and does not induce major adverse effects.

MCP-R-MCP Daha önce tedavi almamış StageIII-IV FL 201 hasta 8 siklus MCP 177 R-MCP 181 PURPOSE: Rituximab has been shown to be active in follicular lymphoma (FL), both as monotherapy and in combination with chemotherapy. We conducted a randomized trial comparing mitoxantrone, chlorambucil, and prednisolone (MCP) chemotherapy plus rituximab with MCP alone. PATIENTS AND METHODS: Previously untreated patients with stage III or IV CD20+ indolent or mantle cell lymphoma were randomly assigned to either eight 28-day cycles of MCP plus rituximab (R-MCP; n = 181) or eight cycles of MCP alone (n = 177). All patients who achieved a complete or partial remission were treated with interferon maintenance until relapse. Herein, we report the results from the primary analysis population of patients with FL, who constituted the majority of patients (56%) recruited to the trial (n = 201; R-MCP, n = 105; MCP, n = 96). RESULTS: Rates of overall and complete response were significantly higher in the R-MCP arm than the MCP arm (overall response, 92% v 75%, respectively; P = .0009; complete response, 50% v 25%, respectively; P = .004). With a median follow-up time of 47 months, median event-free survival (EFS) and progression-free survival (PFS) times were significantly prolonged with R-MCP compared with MCP (EFS, not reached v 26 months, respectively; P<.0001; PFS, not reached v 28.8 months, respectively; P<.0001), and overall survival (OS) was significantly improved with R-MCP compared with MCP (4-year OS rate, 87% v 74%, respectively; P = .0096). CONCLUSION: The R-MCP regimen significantly improves complete and overall response rates, EFS, PFS, and OS in patients with previously untreated advanced FL, without a clinically significant increase in toxicity.