22-23. Kasım 2007 GASTROÖZOFAGİAL REFLÜ HASTALIĞININ TEŞHİS VE TEDAVİSİNDE KARŞILAŞILAN SORUNLAR Prof.Dr. Ahmet Dobrucalı İÜ.Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Gastroenteroloji Bilim Dalı

Gastroözofagial reflü hastalığı nedir, toplumda hangi sıklıkta görülür? Gastroözofagial reflü hastalığının tipik ve atipik belirtileri nelerdir? Teşhisde kullanılan yöntemler nelerdir? Endoskopi herzaman gereklimi ? GÖRH nın komplikasyonları nelerdir? Bu hastalıkta özefagus kanseri görülme sıklığı artarmı? Gastroözofagial reflü hastalığı nasıl tedavi edilir? Reflü tedavisinde kullanılan ilaçların uzun süre kullanılmasının sakıncaları varmıdır? GÖRH da cerrahi tedavi nezaman uygulanmalıdır?

Gastroözofageal reflü nedir ? Mide içeriğinin özofagusa geçmesidir Normalde postprandial dönemde görülebilen fizyolojik bir olaydır %44 %20 %10 Heartburn sıklığı NO2 HCL NO Pepsin Ne zaman GÖRH ? Özefagusta yapısal değişiklikler ve yaşam kalitesini etkileyen semptomlar oluşturduğunda Safra tuzları Pankreas enzimleri

Kennedy T.Aliment Pharmacol Ther 2000 Persistan semptomlar ve komplikasyonlar (<10%) Sık gelen semptomlar (>1/Hafta). Genellikle bir hekim tarafından görülür. Seyrek olarak semptomatik Nadir olarak doktora gider GERD Iceberg Asemptomatik hasta Barrett özefagusu Kennedy T.Aliment Pharmacol Ther 2000

GERD ve QOL (Yaşam kalitesi) Phychological well-being score (NL=104) Dimenas T.Scan J Gastroenterıl 1993

Özefagial klirens a- Özefagusun primer ve sekonder peristaltizmi b- Tükrük ve bikarbonat sekresyonu c- Yer çekimi Antireflü barier a- Alt özefagus sfinkteri b- Crural diafram Mukoza direnci a- Preepitelyal faktörler b- Epitelyal faktörler c- Postepitelyal faktörler Agresif faktörler

Hiatal herni Hiatal herni Uzun segment (>3cm) Barrett özefagusu olan hastaların %98 inde Kısa segment (<3cm) Barret özefagusu olan hastaların %70 sinde Eroziv özofajiti olan hastaların %70 inde NERH olan hastaların %30 unda hiatal herni bulunur Hiatal herni

GÖRH da klinik spektrum Tipik Heartburn Regürjitasyon Atipik Göğüs ağrısı Disfaji Öksürük Asthma Larenjit Komplikasyonlar Ülserasyon Kanama Striktür Barrett Adeno ca. Eroziv özofajit olabilir veya olmayabilir,

Heartburn Genellkle yanma tarzında olan retrosternal ağrı veya rahatsızlık hissi, Epigastriumda başlayıp özefagus trajesi boyunca boğaza doğru yayılım gösterir. Tekrarlayıcı karakterdedir Heartburn genellikle yemek sonrasında artar ve sırt üstü yatma veya öne eğilme ile şiddetlenir. Antasit alma ile veya mide asit sekresyonunu baskılayan ilaç tedavisi ile hafifler veya geçer.

Gastroözofagial reflü hastalığının belirtileri Tipik semptomlar Atipik semptomlar Özefagus dışı semptomlar Heartburn Regürjitasyon Pulmoner Kronik öksürük Asthma Aspirasyon Pulmoner fibrosis Rekürran pnönoni Oral Dental erezyon Faringolaringeal Horlama Globus sensation Boğaz ağrısı Vocal cord irritasyonu Vocal cord granulomu / polipi Posterior laryngitis Retrosternal ağrı Epigastrik ağrı Bulantı Disfaji Diğer Uyku bozuklukları Uykuda apne ?

GERH semptomları ile laringeal lezyonlar arasındaki ilişki Horlama (55-80%) Globus ve boğazda takıntı hissi ( thoroat clearing) (40-58%) Tekrarlayan öksürük (20-52%) Kronik larenjit (40-60%) Larynks karsinomu (25-50%) Laryngeal stenoz (40-75%) *Gaynor L.. Am J Gastroenterol 1991 **Koufman M.Laryngoscope 1991

Kronik öksürüğü olan hastalarda etyolojide GÖRH nın olabileceğini düşündüren bulgular Öksürüğün yatar pozisyonda veya uyku sırasında gelmesi veya şiddetlenmesi Normal akciğer grafisi Sigara veya başka irritan maddelerin kullanılmaması ACE inhibitörü kullanılmaması Asthma tedavisine rağmen öksürüğün geçmemesi Postnazal akıntı tedavisine rağmen öksürüğün geçmemesi

GÖR bağlı pulmoner hastalığın patogenezi Reflu materyali ÜÖS ni geçerek pulmoner sisteme ulaşabilir ve asthma benzeri semtomlara yol açabilir. Distal özefagusun asidifikasyonu, reflü materyali solunum yoluna ulaşmadan da vazovagal refleksle bronkospazm oluşturabilir. Dumot et al. Contemporary Internal Medicine 1997

Erişkin asthma hastalarında anormal pH monitorizasyonu sıklığı öksürük Sontag, Gastroesophageal Reflux Disease and Airway Disease,New York 1999

PPI tedavisine cevap veren asthmatiklerde semptom skoru Harding SM. Am J Med 1996.

Asthmatik semptomların GÖR ye bağlı olduğunu gösterebilecek bulgular Erişkin yaşta başlayan asthma Nonallerjik asthma Asthma tedavisine yeterli yanıt alınmaması Gece gelen öksürük Asthma semptomlarının yemek sonrasında ve yatar pozisyonda artması Simpson et al.et al.Arch Int Med 1995

Kalp dışı göğüs ağrısı (Non-cardiac chest pain) REFLÜ VİSERAL HİPERSENSİTİVİTE? GÖRH da göğüs ağrısı MOTİLİTE BOZUKLUĞU? PSİKOLOJİK FAKTÖRLER?

Angina pectoris ve özefagus kaynaklı göğüs ağrısının özellikleri. Sıkıştırıcı karakterde veya yanma tarzında basınç hissi olabilir Boyuna, çeneye, sırta ve kollara yayılabilir Bazen keskin ve şiddetli karakterde olabilir Kendi kendine veya antasit veya nitrit alımı sonrasında geçebilir Anamnezdeki bulgular özefagus kaynaklı ağrının kardiyak ağrıdan ayrılmasında yardımcı olabilir; Egzersize atipik cevap Retrosternal ağrının lateral yayılım göstermemesi Ağrının uyku sırasında gelmesi Heartburn, regürjitasyon, disfaji gibi başka özefagial semptomların varlığı

GÖRH teşhisinde invaziv testler. Ne zaman? 3-5cm 1.sensör 2.sensör 24 h. esophageal pH monitoring -Atipik semptomlar -PPI tedavisine yetersiz cevap (Tedavi altında) -Cerrahi tedavi öncesinde Bariumlu esophagogram -Disfaji 24 h. Impedance-pH monitoring Endoskopi - Alarm semptomlarının varlığı Disfaji, kilo kaybı, odinofaji, anoreksi, kanama - Barrett özefagusu Asit perfüzyon testi (Bernstein)

Non-eroziv reflü hastalığı Semptomatik reflü hastalığı (S-GERD) GÖRH GÖRH semptomları olduğu halde endoskopide reflü bulguları saptanmayan hastalar (%65-70) Non-eroziv reflü hastalığı (NERH) Veya Semptomatik reflü hastalığı (S-GERD) Barrett metaplazisi ile birlikte olan GÖRH (%10) (M-GERH) Eroziv GÖRH (%30) ( E-GERH) pH monitorizasyonu negatif Semptom - reflü uyumu yok pH monitorizasyonu pozitif Semptom - reflü uyumu var Fonksiyonel heartburn Mikroskopik eroziv reflü hastalığı. GÖRH

GERD nın alt guruplarının özellikleri NERD ERD M-ERD (Barrett) Prevalans 65% 35% 10% Reflü şiddeti Hafif- Orta Orta - Şiddetli Mukozal cevap Reflüye karşı yüksek duyarlılık ve reaktivite Refüye karşı artmış inflamatuar cevap ve hasarlanma Reflüye karşı düşük duyarlılık, metaplazik epitel oluşumu Prezentasyon Tipik ve atipik reflü semptomları Hearburn ağırlıklı tipik semptomlar Daha hafif semptomlar, hekime baş vuruda gecikme Asit supresiv tedaviye cevap Genellikle tam değil (Özellikle atipik semptomları olanlarda) Genellikle iyi semptomatik cevap ve mukozal lezyonlarda iyileşme İyi semptomatik cevap, fakat metaplazik epitelde gerileme belirsiz Komplikasyonlar Diğer fonksiyonel GİS hastalıkları ile birlikte olabilir, yaşam kalitesini bozabilir Ülserasyon ve peptik striktür gelişebilir Malign potansiyel Düşük Relatif olarak yüksek Fox M, BMJ 2006

GÖRH nın komplikasyonları Ülseratif özofajit (2-10%) Peptik striktür (5-23%) Barrett özofagusu (10-12%) Kanama (<2%) Anemi Disfaji Özefagus kanseri Kronik öksürük Pnömoni Asthma Uyku bozuklukları Horlama Larynx ca? Özefagus dışı komplikasyonlar

Peptik striktür Çoğunlukla skuamokolumnar bileşkede oluşur ve genellikle 1cm den daha kısadır. Aralıklı disfaji ile birlikte yıllardan beri süregelen reflü semptomlarının varlığı ve belirgin kilo kaybı olmayışı tipiktir.

Peptik striktürde Bariumlu radiografi Bu hastalar çoğunlukla yaşlı ve uzun süreden beri reflü semptomları olan hastalardır. Tipik olarak disfajinin başlamasıyla birlikte reflü semptomları hafifler. GÖRH da özefagusda darlık saptandığında lezyonun benin veya malin olduğunun anlaşılması amacıyla endoskopi, biyopsi ve sitolojik inceleme yapılmalıdır.

Barrett özefagusu Skuamöz epitel Reflü semptomlarının erken yaşlarda başlaması ve reflü şikayetlerinin uzun zamandan beri varolması Gece gelen reflü ataklarının belirgin olması GÖRH komplikasyonlarının gelişmesi (Özofajit, ülserasyon, darlık,kanama) Özefagus Kolumnar epitel

GÖRH da özefagus kanseri görülme sıklığı artarmı?

Özefagus kanseri görülme sıklığı Sıklık / 100.000 Özefagus kanseri sıklığı Bollschweiler E,Cancer 2001

Özefagus adenokarsinomu gelişme riski Reflü şiddeti ile özefagus ve kardia kanseri arasındaki ilişki (OR-Odds ratio) % 0.0003 % 0.002 1 / 91023 GÖRH yok % 0.0004 % 0.003 1 / 60749 Hafif GÖRH % 0.0025 % 0.018 1 / 10325 Orta şid. GÖRH % 0.005 % 0.035 1 / 5117 Şİddetli GÖRH Kadın Erkek Hasta / yıl Özefagus adenokarsinomu gelişme riski 4.5-6 2.5-4 1-2 Reflü skoru n=820 n=189 n=262 n=167 OR=1 OR=8.1 OR=1.4 OR=0.6 OR=1.1 OR=1.7 OR=2.8 OR=20 OR=1.8 Hastalar % Kahrilas PJ,JAMA 2001 Lagergren J,NEJM 1999

GÖRH da tedavi ile özefagus kanseri oluşma riski değişirmi GÖRH da tedavi ile özefagus kanseri oluşma riski değişirmi? (VA verileri 1986-1990) GÖRH Olmayanlar Fundoplikasyon uygulanan hastalar (8 özefagus kanseri) Tıbbi tedavi ile izlenen GÖR hastaları %0.00 / 59439 hasta / yıl %0.72 / 11156 hasta / yıl %0.40 / 20115 / yıl 0.00 0.02 0.04 0.05 0.06 0.08 0.1 Kanser riski (% hasta / yıl) TranT,Am J Gastroenterol 2005

Barrett özefagusunda Adenokanser gelişme riski = %0.5 / yıl Barrett metaplazisinde adenokarsinom gelişme riski tedavi ile azalıyormu? Antireflü cerrahi 4678 hasta Tıbbi tedavi ile izlenen hastalar 4906 hasta Kontrol gurubu 4205 hasta %0.38 (0.24-0.61) %0.43 (0.26-0.58) %0.53 (0.36-0.78) 0.20 0.30 0.40 0.50 0.60 0.70 0.80 Kanser riski (% hasta / yıl) Corey KA, Am J Gastroenterol 2003

GÖRH da major risk özefagus adenokarsinomu gelişİmidir ancak oluşma sıklığı oldukça düşük seviyelerdedir Halen kullanılmakta olan tedavi yöntemleri kanser gelişimini önlememektedir Özefagus adenokarsinomlarının çok küçük bir bölümünde Heartburn –Özofajit - Barrett metaplazisi - Kanser şeklinde bir ardıllık izlenebildiğinden önleyici yöntemlerin etkinliği büyük ölçüde şüphelidir GÖRH tedavisinde kullanılan yöntemlerin değerlendirmelerinde kanser gelişimini önlemeden çok semptomların kontrolü üzerindeki etkilerinin göz önüne alınması daha doğru bir yaklaşımdır.

GÖRH da tedavi seçenekleri Sistemik etkisi olmayan tedavi yaklaşımları (Yetersiz asit supresyonu veya hastanın tedavisiz bırakılması) Asit supresiv tedavi (Proton pompası inhibitörleri - PPI ) Endoluminal tedavi yöntemleri ( Stretta, Enteryx, EndoCinch, NDO Plicator ) Antireflü cerrahi (Laparoskopik Nissen fundoplikasyon)

15-16cm

GÖRH’ da PPİ kullanımı Daha erken semptomatik düzelme Yüksek oranda endoskopik iyileşme Genelde tek doz kullanım Önemli yan etkisi yok Uzun süreli kullanımı güvenli

Proton pompası inhibitörleri (PPI) Omeprazol 30-60mg/gün Lansoprazol 30-60mg/gün Esomeprazol 40-80mg/gün Pantoprazol 40-80mg/gün Rabeprazol 20-40mg/gün H, K –ATP ase

PPI’ lerinin farmakokinetikleri İlaç Biyoyararlılık Yarılanma ömrü (saat) Tmax (saat) Üriner atılım AUC (mgxh/L) Omeprazole %40-65 0.5-1 0.5-3.5 %77 0.2-1.2 S-omeprazole %50-89 1.2 1.5 ? 4.2 (20mg) 12.6 (40mg) Lansoprazol %80-90 1.3-1.7 1-1.7 %15-25 1.7-5 Pantoprazole 1.2-1.9 1.5-4 %70-80 2-5 Rabeprazole %52 0.7-2 1-5 %30-35 0.8 (AUC:Area under curve, T max: Maksimum plazma konsantrasyonuna ulaşma süresi) P450 (CYP) : CYP3A4, CYP2D6, CYP2C, CYP2C19

? ? ? Non-asid reflü? İlaca bağlı özofajit? Günde 2 doz PPI kullanımına rağmen düzelmeyen reflü hastalarında ne yapılabilir? Tedaviye yatmadan önce alınacak şekilde H2R blokeri ekle Non-asid reflü? Atlanmış reflü? (Bravo kapsülü) Özefagusun motor fonk.bozukluğu? Fonksiyonel heartburn? Viseral hipersensitivite sendromu? Eozinofilik özofajit? Tedavi altında endoskopi ve 24 saatlik pH monitorizasyonu İlaca bağlı özofajit? İnfeksiyöz özofajit? Non-asid reflü? Deri hasttalıkları Eozinofilik özofajit? Crohn? Tedaviye uyumsuzluk Hipersekretuar hastalıklar (ZE sendromu vb.) Genotip farklılığı (İlaç metabolizmasında farklılıklar) Endoskopi (+) pH mon. (-) Endoskopi (–) ph mon.(-) pH mon.(+) Endoskopi (+) veya (-) ? ? ? Tedavi altında MII-pH (impedans) monitorizasyonu

GERH düşündüren semptomlar PPI tedavisi Başarılı Başarısız GÖRH Tedavi altında MII-pH (impedans) monitorizasyonu Semptomatik asit reflüsü (20%) GER yok (40%) Non-asit GER semptomları (40%) Shay S. Gastroenterology 2003

Barrett özefagusu Anti reflü tedavi ( 2x PPI) 1 cm ara ile her 4 kadrandan ve belirgin olarak patolojik görünen alanlardan bx. al Takibeden 2 endoskoide displazi yok Displazi var 3 yılda bir endoskopik kontrol Tecrübeli pataloglara tanıyı doğrulat Low-grade dysplasia High grade dysplasia Yılda bir kez endoskopik kontrol Hasta cerrahiye uygun Hasta cerrahiye uygun değil Cerrahi tedavi Endoskopik tedavi

Kronik PPI tedavisinde potansiyel riskler Hipergastrinemi - Karsinoid tümör oluşumu ? - Fundik gland polipi oluşumu - Gastritis şiddetinde artış? - intestinal metaplazi? - Gastrik kanser ? - Kolon kanseri sıklığında artış? Aklorhidri ve gastrik sterilitenin kaybı - Enterik enfeksiyon ve pnömoni sıklığında artış ? (C.difficili) - N-nitrozamine oluşumu ve kanserojen risk? Yağ, mineral ve vitamin malabsorpsiyonu ( Fe, B12) İlaç etkileşimi Gebelikte kullanım ?

PPI ve diğer ilaç etkileşimleri (Drud-drug interactions)(1989-2001) Yıllık PPI Rx. Sayısı (Milyon) Sıklık Cuomadin n Benzodiazepinler Phenytoin Omeprazole 950 0.09 / milyon 81 5 3 Lansoprazole 195 0.11 / milyon 21 8 2 Pantoprazole 96 9 1 FDA PPI ilaç etkileşim raporu Labnz J,Aliment Pharmacol Ther 2003

Gebelikte PPI kullanımı RİSK A: Kontrollü insan çalışmalarında risk saptanmamış B: Hayvan çalışmalarında risk yok, insanlar üzerinde çalışma yapılmamış C: Uygun çalışma yok, veya bazı hayvan çalışmalarında fetusa toksik etkisi olduğu saptanmış D: Fötal risk delilleri var (Fayda>risk) X: Fötal risk delilleri var (Fayda<risk) Omeprazol C gurubu Diğer PPI leri B gurubu PRATİKTE GÖRÜNEN 1992-2001 prospektif kontrollü gestasyonel PPI kullanımlarında major anomali sıklığı ; Omeprazole: 247 doğum %3.6 Lansoprazole: 50 doğum %3.9 Pantoprazol: 48 doğum %2.1 Kontrol: 787 doğum %3.8 ENTIS (European Network of Teratology Information Services): Gebelikte PPI kullanımı major teratojenik risk oluşturmaz Citrin DO,Aliment Pharmacol Ther 2005

GÖRH’ nın tedavisinde endoskopik yöntemler STRETTA Radiofrekans enerji uygulaması (Stretta) Gastrik valvüloplasti (Gastroplasty ve Endochinc) Alt özofagus sfinkterinin çeşitli maddelerin injeksiyonu ile güçlendirilmesi; - Etylen vinylpolymer injection (Enteryx) - Plexiglas microspher implantasyonu - Expandable hydrogen prosthesis Galmiche JP, Lancet 2003

Heartburn skorunda azalma Yaşam kalite skoru PPI dozunda %50 azalma n (5)Reymunde A.Gastrointest Endosc 2007 (1) Lutfi ER Surg Endosc 2005 (4) Cipolletta L, Surg Endosc 2005 (2)Arts J. Dig Dis Sci. 2007 (3) Noar MD. Gastrointest Endosc 2007 - 2.7 0.3 (p=0.003) 2.4 4.3 (p=0.003) %85 i hergün ilaç kullanımını bırakmış 83 4 yıl (5) 11.5 8.5 12.5 7.5 7 hasta PPI tedavisini kesmiş 30 6 ay (2) 28 7 (p=0.003) 1.4 3.8 (p=0.003) %75 i tedaviyi kesmiş veya LH de ilaç almakta 96 4 yıl (3) pH <4 altındaki sürede azalma (p>0.05) 8 hastada normal değere inme 7.8 5.1 (p=0.004) 24 saatlik pH monit. (>pH4 zaman,%) 6 hastada retrosternal ağrı 4 hastada hafif ateş 1 hastada disfaji 1 hastada bulantı ve kusma 3.6 1.6 (p=0.003) 16 28 (p=0.003) %91 de anlamlı klinik düzelme%56 sı PPI tedavisini kesmiş 32 1 yıl (4) 1 hastada gastroparezi 3.6 5 (p<0.001) %60 77 6 ay (1) Yan etki Heartburn skorunda azalma Yaşam kalite skoru PPI dozunda %50 azalma n STRETTA

3 ölüm (2 si aspirasyon nedeniyle) 5 özefagus perforasyonu Stretta da 2006 yılı itibariyle bildirilmiş komplikasyonlar MAUDE website (2002 de 18, 2003 de 7 vaka bildirimi) 3 ölüm (2 si aspirasyon nedeniyle) 5 özefagus perforasyonu Özefagial nekroz / özefajektomi Boerhaave sendromu Plevral efüzyon Pnömoperitonum GI kanama Atrial fibrilasyon Gastroparezi ? www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfMAUDE/search.cfm Joseph E. Current Opinion in Gastroenterology,2006

GÖRH da cerrahi tedavi endikasyonları Farmakolojik tedavinin yetersiz kaldığı inatçı GÖRH vakaları Refrakter özofajit veya hiatal herniye bağlı kanama Hastanın yaşının 50 nin altında olması ve/veya uzun süreli ilaç kullanmak istememesi Astma, larenjit ve dental erezyon gibi özefagus dışı semptomların varlığı GİS mukozasında uzun süreli PPI tedavisine bağlı olarak gelişebilecek patolojilerin saptanması (B12 eksikliği, bakteriyel çoğalma, ECL hiperplazisi, gastrit şiddetinde ve İM de artış, fundik gland polipi veya kolorektal poliplerde artma, midede tedaviye dirençli Hp enfeksiyonu)

Antireflü cerrahi (Laparaskopik Nissen fundoplikasyon- LNF) %1.5 %0.84 Flum DR,J Am Coll Surg 2002

Özefagus adenokarsinomu vs LNF da mortalite Hasta / yıl Erkek Kadın LNF operatif mortalite Şİddetli GÖRH 1 / 5117 % 0.035 % 0.005 % 0.8 Orta şid. GÖRH 1 / 10325 % 0.018 % 0.0025 Hafif GÖRH 1 / 60749 % 0.003 % 0.0004 GÖRH yok 1 / 91023 % 0.002 % 0.0003 Adenokarsinom riski Tran T,Am J Gastroenterol 2005

Cerrahi tedavinin önerilmediği hasta gurupları Etkin dozda medikal tedaviye yanıt vermeyen hastalar Yaşlı (>60) ve komorbid hastalığı olan hastalar Özefagusda düşük peristaltik aktivite Atipik semptomların varlığı (Fonksiyonel heartburn) Anti reflü cerrahi deneyimi olan merkezin olmayışı

PPI > LNF > Endoluminal tedavi PPI leri etkili ve uzun süreli kullanılabilecek güvenli farmakolojik ajanlardır LNF morbiditesi PPI tedavisinden veya hastayı tedavisiz bırakmaktan daha yüksektir Endoluminal tedaviler LNF alternatifi olamazlar ve halen deneme aşamasında olan yöntemlerdir. Fayda / Risk PPI > LNF > Endoluminal tedavi