UİP/NSİP PATOGENEZİNDE YENİLİKLER Dr. Derya Gümürdülü Çukurova Üniversitesi, Tıp Fakültesi Patoloji Anabilim Dalı, Adana

İnterstisyel akciğer hastalığı İnterstisyel inflamasyon ve/veya fibrozis %30 etiyoloji + %70 idiopatik Açık akciğer biyopsisi Klinisyen, patolog, radyolog işbirliği

İdiopatik interstisyel pnömoni sınıflandırması KATZENSTEIN (1998) ATS/ERS (2002)* Klinik Tanı Histopatolojik Patern Usual interstisyel pnömoni (UİP) İdiopatik pulmoner fibrozis (İPF) Deskuamatif interstisyel pnömoni (DİP)/respiratuar bronşiolitis interstisyel akciğer hastalığı (RBİAH) Akut interstisyel pnömoni (AİP) Diffüz alveoler hasar (DAH) Nonspesifik interstisyel pnömoni (NSİP) Kriptojenik organizasyona giden pnömoni (KOP) Lenfoid interstisyel pnömoni (LİP) Organizasyona giden pnömoni (OP) *: American Thoracic Society/European Respiratory Society

Usual interstisyel pnömoni (UİP) paterni (idiopatik pulmoner fibrozis) %60 6 – 7. dekat (ort. 59 yaş) Heterojen görünüm (normal akc, interstisyel inflamasyon, fibrozis, bal peteği değişiklik) Subplevral parankim daha fazla tutulur Fibroblastik odaklar Balpeteği değişiklik (kistik dilate bronşioller)

Usual interstisyel pnömoni (UİP) paterni (idiopatik pulmoner fibrozis) Fibrozis ve fibrotik skar İnterstisyel inflamasyon, hafif Tip 2 pnömosit hiperplazisi Düz kas hiperplazisi Kemik metaplazisi Akut alevlenme (DAH veya organizasyona giden pnömoni) Visscher DW, Myers JL. Proc Am Thorac Soc 2006; 3: 322-329.

Balpeteği değişiklik

Fibroblastik odak

Birbiriyle ilişkili ve ayırt edilemeyebilir. DİP %8-17, RBİAH %2 Deskuamatif interstisyel pnömoni (DİP)/respiratuar bronşiolitis interstisyel akciğer hastalığı (RBİAH) Birbiriyle ilişkili ve ayırt edilemeyebilir. DİP %8-17, RBİAH %2 Ort 44 yaş Sigara DİP daha uniform, RBİAH daha çok yama tarzında ve peribronşioler dağılım Alveoler boşluklarda pigmente makrofaj, dev hücre, eozinofil ve lenfosit birikimi Alveoler septalarda İHİ ve hafif fibrozis

DİP

RBİAH

Diffüz alveoler hasar (DAH) paterni / Akut interstisyel pnömoni (AİP) Ort yaş 55 ARDS’ye anolog, etiyoloji bilinmez Geç ya da organizasyona giden DAH Alveoler septa uniform kalınlaşmış, belirgin fibroblast proliferasyonu Alveoler epitelyal hiperplazi, hiyalen membran kalıntıları, fibrin trombları… 3-4 haftada uniform, bal peteği değişiklik

DAH

Nonspesifik interstisyel pnömoni (NSİP) 2. sıklık %14-35 Ort. yaş 48 İdiopatik veya konnektif doku hastl., hipersensitivite pnömonisi, ilaç etkisi, Kr. İnterstisyel akc. Hastl.(+ DAH) İnflamasyon ve/veya fibrozis uniform Visscher DW, Myers JL. Proc Am Thorac Soc 2006; 3: 322-329.

NSİP Sellüler NSİP: alveoler septalarda uniform, lenfosit plazma hücre infiltr. Fibrotik NSİP: alveoler septa, peribronşiolar interstisyum, interlobüler septa veya viseral plevrada uniform kollajen birikimi

Sellüler NSİP

Sellüler ve fibrotik NSİP

Fibrotik NSİP

Organizasyona giden pnömoni (OP) / Kriptojenik organizasyona giden pnömoni(KOP) Ort yaş 55 Yama tarzı görünüm Alveol ve bronşiollerde intraluminal polipoid, gevşek bağ doku plakları Hafif interstisyel inflamasyon Akciğer yapısı korunmuş.

Lenfoid interstisyel pnömoni (LİP) Nadir Ort yaş 50 Diffüz interstisyel infiltrasyon Alveoler septalarda T lenfosit, plazma hücreleri ve histiosit Peribronşiolar lenfoid agregatlar (B lenfosit)

UİP / İPF Patogenez İnflamasyon (alveolitis) teorisi (1984) Nötrofil birikimi Neden değil sonuçtur (ileri evrede doku yeniden yapılanması ve traksiyon bronşiektazi) Crystal RW. et al. N Engl J Med 1984; 310: 235-244. Noble PW. et. al., Am J Respir Cell Mol Biol 2005; 33: 113-120.

Çoklu vuruş ‘‘multiple hit’’ hipotezi Alveoler-kapiller yapıların ve bazal membranın zedelenme/inflamasyonu, Tip I epitelyal hücrelerin ve endotelyal hücrelerin kaybına, Tip II pnömosit hiperplazisine, Alveoler boşlukların kaybına, Stromal hücrelerin proliferasyonu ve Ekstrasellüler matriks birikimine yol açar.

Tekrarlayan zedelenme, inflamasyon ve bozulmuş onarım döngüsü sürekli bir kronik inflamasyon ve ekstrasellüler matriks birikimine neden olur ve kaçınılmaz olarak son evre pulmoner fibrozis gelişir. Strieter RM. Chest 2005; 128: 526S-532S. Noble PW, Homer RJ. Clin Chest Med 2004; 25: 749-758. White ES, et al. J Pathol 2003; 201: 343-354.

Apoptozis ve proliferasyon Tip II hücrede apoptozis ve zedelenme Proapoptotik protein (fas-fas ligand) ve oksidatif stres TNF  TGF- Anjiotensin II

Bazal membran bütünlüğünün bozulması Yetersiz rejenerasyon

Büyüme faktörleri Keratinosit büyüme faktörü (KGF), TGF-, TGF- , İnsülin benzeri büyüme faktörü 1 (ILGF-1), Trombosit derive büyüme faktörü (PDGF), Fibroblast büyüme faktörü-2 Hepatosit büyüme faktörü BF Tirozin kinaz sinyal yolağını aktive eder Fibroblast proliferasyonu ve matriks birikimi Alternatif olarak wnt/ katenin sinyal yolağı da aktive olur

Plazminojen aktivasyon sistemi Onarımda önemli role sahip Plazminojen tPA veya uPA ile plazmine aktive olur. Plazmin fibrin parçalanması ve reepitelizasyondan sorumludur. Plazminojen aktivatör inhibitörler (PAİ) ile inhibe edilir. İPF’de PAİ aşırı salınımı var ve ECM birikimi ve fibrozise yol açar.

Angiogenezis ve angiostazis Angiogenik aktivite Pro-angiogenik kemokinler (IL-8 ve ENA-78) ve anti-angiogenik CXC kemokinler (interstisyel pnömoni-10-İP-10) dengesinin bozulması VEGF Erken evrede angiogenezis , Geç evrede kan damarları azalır.

Ekstrasellüler matriks yapımı ve parçalanması Matriks yapımı ve parçalanma arasındaki denge bozulmuştur. TGF- hem matriks yapımını uyarır hem de TİMP’i (Doku inhibitör metalloproteinaz) inhibe eder. Parçalanma ürünleri inflamasyon ve fibrozis Metalloproteinazlar bazal membranı da parçalar

Profibrotik Th2 sitokinler IL-4, IL-5, IL-13 Th2 sitokin – fibrozis ilişki hayvan modellerinde Th1 ve Th2 sitokin dengesinin düzeltilmesine yönelik tedavi yaklaşımları hiç de mantıksız olmayabilir.

Fibroblast ve miyofibroblastlar Kökeni: yerli hücre ?, epitelyal hücrenin mezenkimal fenotip kazanması ? Normal akc fibroblastlarından farklı özelliklere sahiptir Kemik iliği kökenli fibrositler de fibrozis de etkili

Miyofibroblast Fibroblastik odaklarda Yeni kollajen ve fibronektin yapımı Kontraktil özellik (SMA+) Normalde geçici bulunurlar İnvivo fibroblastın miyofibroblasta diferansiyasyonu ?

Miyofibroblast TGF  normal fibroblastlarda SMA ekspresyonunu indükler TGF  miyofibroblastta apoptozisi inhibe eder Miyofibroblast kalıcıdır

Konak savunma bozuklukları Konak savunma mekanizmalarının düzeltilmesi Endojen mekanizmalarda defekt PG E2 antifibrotik özelliği vardır İPF’li hastaların fibroblastlarında azaldığı gösterilmiş Herpes virus DNA da tespit edilmiş. Epitelyal zedelenmeden sorumlu olabilir.

Son söz İPF kompleks bir hastalıktır. Pek çok patojenik olay var Bütün patolojileri açıklayan tek bir hipotez yok Akciğer zedelenmesini başlatan olay/etken bilinmiyor Patogenezde yeni mekanizmaların aydınlatılmasına çalışılmaktadır Çeşitli patolojik yolakları hedefleyen yeni tedavi yaklaşımları geliştirilecektir.

Teşekkürler