Lokal Anesteziklerin Kardiyak Toksisitesi Dr. Füsun Güzelmeriç Kartal Koşuyolu Yüksek İhtisas Eğitim ve Araştırma Hastanesi

Lokal anesteziklerin sistemik toksisitesi Kokain’in 1880’lerde klinik kullanıma girişiyle bildirilmeye başlanmıştır. 1904’de prokain geliştirilmiş, Yağda eriyen lokal anestezikler olan bupivakain ve etidokain sırasıyla 1960 ve 1970’larda geliştirilmiş. 1970’lere kadar bupivakain’in fatal kardiyak arreste yol açıp açmadığı anlaşılamamıştır. Tarihçe

1980’lerin sonlarına doğru bupivakain’in daha az kardiyotoksik enantiyomerlerinin (ropivakain ve levobupivakain) klinik kullanıma girmesine kadar kardiyak toksisiteye bağlı morbidite ve mortalite devam etmiştir. 1990’larda hayvan araştırmaları sonucu sistemik toksisiteye karşı lipid emülsiyonlarının kullanımını ümit verici olmuştur. Tarihçe

Lokal Anestezikler Aminoester Klorprokain Prokain Tetrakain Benzokain Aminoamid Lidokain Mepivakain Prilokain Bupivakain Etidokain Ropivakain Lokal Anestezikler

Lokal Anestezikler ESTER AMİD Karaciğerde (yavaş) Daha azdır METABOLİZMA Plasma kolinesterazı Karaciğerde (yavaş) SİSTEMİK TOKSİK ETKİ Daha azdır Daha fazladır ALLERJİK REAKSİYON Nadirdir STABİLİTE Non-stabil, Işık ve ısıdan etkilenir Çok stabil ajanlardır ETKİ BAŞLANGICI Yavaştır Orta-çok hızlıdır Lokal Anestezikler

Ülkemizde Kullanılan Lokal Anestezikler Farmakolojik Ticari Konsantrasyon Volüm Artikain Ultrakain % 2(A+) 2 % 2 (A-) 20 Lidokain Aritmal %2-10 2-5 Jetmoral % 2-10 Jetokain %2 (A+/A-) 2-10 Prilokain Citanest % 2 Bupivakain Marcain %0,5 Ropivakain Naropin % 0,2-1 10 Levobupivakain Chirocaine % 0,25-0,75 Ülkemizde Kullanılan Lokal Anestezikler

Lokal Anesteziklerin Etki Mekanizmaları Sodyum kanal blokajı Kalsiyum kanal blokajı Potasyum kanal blokajı G-protein ile regüle kanal blokajı Lokal Anesteziklerin Etki Mekanizmaları

Farmakokinetik Özellikler Proteine bağlanma Lokal anestezikler zayıf baz yapıdadır ve dolaşımda alfa 1 asid glikoproteine bağlanırlar. Plazma konsantrasyonu artınca bağlanma azalır, serbest fraksiyon artışı etkinlik ve toksisite riskinin artmasına neden olur. Farmakokinetik Özellikler

Farmakokinetik Özellikler Eliminasyon Aminoester grubu lokal anestezikler doku ve kandaki esterazlarla hidrolize olur (Kokain hariç) Kokain ve aminoamid grubu lokal anestezikler karaciğerde sitokrom P450 enzimi ile metabolize olur. Farmakokinetik Özellikler

Farmakokinetik Özellikler Absorbsiyon Kan konsantrasyonunu etkileyen faktörler: Enjekte edilen doz Enjeksiyon yerinden absorbsiyon hızı İV > Trakeal > İnterkostal > Paraservikal > Epidural > Brakiyal pleksus > Siyatik > Subkutan Dokuda dağılım hızı İlacın biyotransformasyonu Atılım hızı Enjeksiyon yerinin vaskülaritesi Farmakokinetik Özellikler

Farmakokinetik Özellikler Dağılım Fazla kanlanan organlar (beyin, akciğer, karaciğer gibi) hızlı alımdan sorumlu ve başlangıçtaki konsantrasyonları yüksektir. Yavaş dağılımdan (kas, barsaklar gibi) orta derecede kanlanan organlar sorumludur. Farmakokinetik Özellikler

Anestezik Aktiviteyi Etkileyen Faktörler Farmakokinetik özellikler, Lokal anestezik dozu: Doz arttırıldıkça etkin blok olasılığı ve süresi artar, etki başlangıcı hızlanır, toksisite riski artar. Enjeksiyon yeri: Subkutan ve intratekal injeksiyonu en hızlı fakat kısa süreli blok oluşturur. En geç başlangıç ve uzun etki brakiyal pleksus bloğu ile. Anestezik Aktiviteyi Etkileyen Faktörler

Anestezik Aktiviteyi Etkileyen Faktörler Hastaya bağlı faktörler Yaş Renal Yetersizlik Karaciğer Yetersizliği Kalp Yetersizliği Gebelik Anestezik Aktiviteyi Etkileyen Faktörler

Lokal Anesteziklerin Toksisitesi Allerjik Reaksiyonlar Sistemik Toksik Etkiler SSS KVS Methemoglobinemi Lokal Doku Toksisitesi Nörotoksisite Miyotoksisite Lokal Anesteziklerin Toksisitesi

Systemic toxicity and cardiotoxicity from local anesthetics: Toksisite nedenlerinden en önemlisi periferik blok sırasında uygulanan yüksek dozların sistemik absorbsiyonudur Systemic toxicity and cardiotoxicity from local anesthetics: incidence and preventive measures Mulroy MF Reg Anesth Pain Med. 2002 Nov-Dec;27(6):556-61 Department of Anesthesiology, Virginia Mason Medical Center, Seattle,Washington, USA

Lokal Anesteziklerin Kardiyovasküler Toksisitesi Lokal Anesteziklerin kardiyovasküler sistem üzerine doza bağlı direkt depresan etkileri vardır, Düşük dozlarda antiaritmik, yüksek dozlarda toksik etkilidirler, Lokal Anesteziklerin Kardiyovasküler Toksisitesi

Lokal Anesteziklerin Kardiyovasküler Toksisitesi Kardiyak Etkiler Lidokain Prilokain + + / - Bupivakain Levobupivakain Ropivakain + + + + + + + + + + + + + Lokal Anesteziklerin Kardiyovasküler Toksisitesi

Lokal Anesteziklerin Kardiyovasküler Toksisitesi Lokal anestezikler içinde uzun etkili olanlar diğerlerine göre daha toksik etkilidirler Toksisite yönünden; Bupivakain > Levobupivakain > Ropivakain Uzun etkili lokal anesteziklerle oluşan kardiyak arrestlerde kardiyopulmoner resüsitasyona uzun süre devam edilmelidir Lokal Anesteziklerin Kardiyovasküler Toksisitesi

Lokal Anesteziklerin Kardiyovasküler Toksisitesi Kalp kasında ve iletim yollarındaki sodyum kanal blokajı sonucu membran stabilite edici etkileri gelişir. Maksimum depolarizasyon hızı azalır, refraktör periyot süresi kısalır, kardiyak uyarı iletimi ve miyokardiyal kas kasılması azalır. Potasyum kanal blokajı ile aksiyon potansiyelini uzatarak sodyum kanal bloke edici etkisi artar. Sarkoplazmik retikulumdan kalsiyum salınımını azaltır ve bazal cAMP üritemini inhibe ederek (-) inotropik etki oluştururlar. Lokal Anesteziklerin Kardiyovasküler Toksisitesi

Lokal Anesteziklerin Kardiyovasküler Toksisitesi EKG: PR aralığında uzama, QRS’de genişleme, ST aralığında uzama, Otomatisitede azalma, Atriyoventriküler blok Fatal ventriküler aritmiler. Lokal Anesteziklerin Kardiyovasküler Toksisitesi

Lokal Anesteziklerin Kardiyovasküler Toksisitesi Bupivakain Purkinje liflerindeki ve ventrikül kasındaki hızlı depolarizasyon fazını lidokainden daha fazla deprese eder Lokal anesteziklerin yüksek konsantrasyonları sinüs nodunda spontan pacemaker aktiviteyi deprese ederek sinüs bradikardisine ve sinüs arresttine neden olabilirler. Lokal Anesteziklerin Kardiyovasküler Toksisitesi

Lokal anesteziklerin periferik vasküler etkileri Periferik vasküler düz kas hücreleri üzerinde bifazik etki oluştururlar. Lidokain ve bupivakain düşük konsantrasyonlarda vazokonstriksiyon, yüksek konsantrasyonlarda vazodilatasyon oluşturur. Kokain tüm konsantrasyonlarında vazokonstriksiyona neden olur. Lokal anesteziklerin periferik vasküler etkileri

Lokal Anesteziklerin Kardiyovasküler Toksisitesi Bütün lokal anestezikler, özellikle de bupivakain hızlı ve derin kardiyovasküler depresyona yol açarlar. Benzer durumlarda bupivakainin kardiyak toksisitesi lidokainden daha farklıdır. İrreversibl kardiyovasküler kollapsa ve SSS toksisitesine(konvülsiyon) yol açan dozların oranı (KVS/SSS), bupivakain ve etidokain ile lidokainden daha düşüktür. Lokal Anesteziklerin Kardiyovasküler Toksisitesi

Lokal Anesteziklerin Kardiyovasküler Toksisitesi Bupivakainin aşırı dozda iv uygulanmasını takiben ventriküler aritmiler ve fatal fibrilasyon gelişimi lidokainden daha sıktır. Lokal anesteziklerin SSS etkileri aritmi oluşumuna katkıda bulunur. Gebeler bupivakainin kardiyotoksik etkisine daha duyarlıdır. Bupivakaine bağlı kardiyovasküler kollapsın tedavisi daha zordur. Asidoz ve hipoksi bupivakaine bağlı kardiyotoksisiteyi belirgin olarak potansiyelize eder. Lokal Anesteziklerin Kardiyovasküler Toksisitesi

Lokal Anesteziklerin Sistemik Toksisitesinden Korunma Klinik pratikte sistemik toksisiteyi önleyebilecek tek bir yöntem yoktur. Lokal anesteziğin en düşük etkin dozunun kullanımı Lokal anesteziğin azar azar verilmesi Adrenalin test dozu Enjeksiyondan önce iğneyle aspirasyon Ultrason rehberliğinde girişim. Lokal Anesteziklerin Sistemik Toksisitesinden Korunma

Lokal Anesteziklerin Sistemik Toksisitesi

Kardiyovasküler Toksisite Belirtileri

Önerilerin sınıflandırılması Sınıf I Verilen bir tedavinin yararlı olduğu yönünde kanıtların olduğu durumlar Sınıf IIa. Kanıt/görüş ağırlığı, yarar/etkinlik lehinedir IIb. Yarar/etkinlik, kanıt/görüşler ile daha düşük desteklenmektedir Sınıf III Bir tedavinin yararı/etkinliği ile ilgili çelişkili kanıtların olduğu durumlar Kanıt düzeyi Seviye A Randomize klinik çalışmalardan elde edilen veriler Seviye B Randomize olmayan laboratuar çalışmalarından elde edilen veriler Seviye C Uzmanların ortak görüşü ve kanıt düzeyleri

Lokal Anestezik Toksisitesini Önleme Toksisiteyi Önleme Uygun doz (I,C) Aralıklı enjeksiyon 3-5 ml., 15-30 sn bekle (I,C) Aspirasyon (I,C) Epinefrin ile test dozu (IIa,B) US kullanımı (IIa,C) Lokal Anestezik Toksisitesini Önleme

Lokal Anestezik Uygulamasında Monitörizasyon EKG, Non-invaziv basınç ölçümü, Puls oksimetre ASRA Practice Advisory on Local Anesthetic Systemic Toxicity Reg Anesth Pain Med, 2010 Lokal Anestezik Uygulamasında Monitörizasyon

Tedavi Hipoksi ve asidozun önlenmesi için havayolu güvenliği, Nöbet benzodiyazepinler (Alternatif küçük dozlarda propofol ve tiyopental) Propofolun yüksek dozlarından kaçınılmalı, hipoksi ve asidozu önlemek için gerekirse kas gevşetici, av ASRA Practice Advisory on Local Anesthetic Systemic Toxicity Reg Anesth Pain Med, 2010 Tedavi

Kardiyak arrest oluşmuşsa standart ileri yaşam desteği: Epinefrin (10-100 mcg bolus), Vazopressin önerilmiyor Kalsiyum kanal blokerleri ve beta blokerlerden kaçınılmalı. Ventriküler aritmiler gelişirse amiodaron öneriliyor Lidokain veya prokainamid gibi lokal anesteziklerden kaçınılmalı ASRA Practice Advisory on Local Anesthetic Systemic Toxicity Reg Anesth Pain Med, 2010 Tedavi

Hayvan çalışmaları ve giderek artan olgu sunumlarında LA’lerin kardiyotoksik etkilerine karşı lipid solusyonları önerilmektedir. (Hızlı bolus intralipid %20). İntralipid 1.5 mL/kg (erişkin hastada kabaca 100 mL), gerekirse 0.25 mL/kg/dk infüzyon(10 dk). Lipid emülsiyon ve vazopressör tedaviye yanıt alınamazsa kardiyopulmoner bypass. ASRA Practice Advisory on Local Anesthetic Systemic Toxicity Reg Anesth Pain Med, 2010 Tedavi

Pretreatment or Resuscitation with a Lipid Infusion Shifts the Dose‐Response to Bupivacaine‐induced Asystole in Rats Weinberg, Guy L. MD; VadeBoncouer, Timothy MD; Ramaraju, Gopal A. MD; Garcia‐Amaro, Marcelo F. MD; Cwik, Michael J. PhD Anesthesiology: April 1998 - Volume 88 - Issue 4 - p 1071–1075 Laboratory Investigations Successful Use of a 20% Lipid Emulsion to Resuscitate a Patient after a Presumed Bupivacaine-related Cardiac Arrest Rosenblatt, Meg A. M.D.*; Abel, Mark M.D.†; Fischer, Gregory W. M.D.†; Itzkovich, Chad J. M.D.‡; Eisenkraft, James B. M.D.§ Anesthesiology: July 2006 - Volume 105 - Issue 1 - pp 217-218 Case Reports

Tedavi Plazma lipid fazını uzatarak serbest ilaç seviyesini düşürür Bupivakain karnitin asiltransferazı inhibe eder, bu enzim ise yağ asitlerinin mitokondri membranından geçişi inhibe eder, lipid bu inhibisyonu engeller Yağ asitleri miyozit kalsiyum seviyesini artırır. Cave G et al, Ac Emerg Med, 2009 Tedavi

LA bağlı dolaşım kollapsının tedavisi zor olduğu için massif intravasküler injeksiyondan ve aşırı dozda ilaç vermekten kaçınmak gerekli. Enjektörün negatif aspirasyonu her zaman intravasküler yerleşim olmadığını göstermez. Büyük dozlar yavaş ve giderek artan oranlarla verilmelidir. EKG (QRS morfolojisinin, kalp hızının, ritmin değişmesi, ektopik atımlar) The Components of an Effective Test Dose Prior to Epidural Block Moore, Daniel C. M.D.; Batra, Manbir S. M.D. Anesthesiology: December 1981 - Volume 55 - Issue 6 - ppg 693-696 CLINICAL REPORTS

Sonuç Uygun doz Epinefrin test dozu kullanımı Aspirasyon Aralıklı enjeksiyon Sonuç