Kemik Biyokimyası Gürbüz POLAT

Kıkırdak (Kartilaj) Artiküler Kostal İskelet Büyüme plağı Hiyalin İskelet dışı Trake Larinks Burun Elastik Kulak Epiglot Fibrokartilaj Menisküs İntervertebral disk

Kıkırdak Hiyalin kıırdak Elastik kıkırdak Fibrokartilaj Tip II kollajen ve yüksek proteoglikan konsantrasyonuyla karakterizedir. Elastik kıkırdak Önemli miktarda elastik fiber varlığıyla hiyalin kartilajdan farklılık gösterir. Fibrokartilaj Temel olarak tip I kollajenden oluşur ve daha düşük proteoglikan içeriğine sahiptir.

Eklem kıkırdağı Eklem kıkırdağı hareketli eklemlerde buluşan kemiklerin yüzeyini kaplar. Sağlıklı genç bireylerde, parlak beyaz ve pürüzsüz bir görünüme sahiptir. Tek bir hücre tipinden oluşur - kondrosit. Yüzeyel kallajenden zengin tabaka ve derin proteoglikandan zengin tabakadan oluşur. Dokunun iki ana işlevi: sürtünmesiz hareketle uyumlu düz yüzey sağlamak ve yüklenme atındaki ekleme olan basınca karşı direnç göstermek. Poteoglikan içeriği ikinci işlev için gereklidir.

Kompozisyon Olgun eklem kıkırdağı ağırlığının %5’i kadar hücre içerir, geri kalanı ESM’tir. Normalde mineral yoktur ve matriksin %30 kadarı organik madde, geri kalanı sudur. Organik materyalin %60 kadarı kollajen, %25 kadarı proteoglikan ve kalanı çeşitli matriks proteinleridir.

Sinir ve Damar Desteği Eklem kıkırdağının sinir ve damar desteği yoktur. Sinir olmaması normal kullanım sırasında ağrısız eklem hareketini sağlar, ancak bireyler tarafından hissedilmeyen doku yaralanmasının neden olduğu zararlı etkiler olabilir. Damar olmaması besin ve sıvı alımının sinoviyal sıvıdan difüzyonla alınması anlamına gelir. Cerrahi girişime uğrayan doku sıvıya maruz kalmadığı için hücre ölümüyle çabucak kuruyacaktır. Kan oksijen desteği olmadığı için kondrositler anaerobik metabolizma yapar ve ölümü izleyen birkaç gün boyunca canlılığını sürdürür.

Doku Kompozisyonu

Kollajenler Kollajenler üçlü sarmal oluşturan üç polipeptid zinciri içerir. İki kollajen sınıfı: fibriler kollajenler (tip I, II, III, V ve XI), non-fibriler kollajenler

Fibrokartilaj baskın fibriler kollajen olarak tip I kollajen içerir. Bağ dokusu değişen işlevlerini yansıtan farklı kollajen tiplerini içerir. Hiyalin ve elastik kıkırdak kollajenleri diğer bağ dokularından farklıdır. Fibriler tip II ve XI kollajen, Non-fibriler tip IX kollajen. Tip II ve XI kollajen aynı fibrilde oluşur ve XI varlığı fibril çapını sınırlar. Tip IX fibril yüzeyinde yerleşiktir ve doku kollajenöz çerçevesi ve serpiştirilmiş proteoglikan arasında etkileşimi kolaylaştırır. Büyüme plağı mineralizasyon sürecinde integral rol oynadığı düşünülen non-fibriler tip X kollajen içermesiyle benzersizdir. Fibrokartilaj baskın fibriler kollajen olarak tip I kollajen içerir.

Kıkırdak Kollajenleri

Proteoglikanlar Tüm bağ doku ekstrasellüler matrikslerinde bulunur. Kovalent olarak sülfürlü glikozaminoglikan (kondroitin sülfat, dermatan sülfat, keratan sülfat) bağlı merkezi bir protein çekirdeği içerir. Hiyalin ve elastik kıkırdak hiyalüronik asitle etkileşen çok sayıda aggrekan molekülünden oluşan kümeleşen proteoglikan içerir. Aggrekan molekülü çok sayıda kondroitin sülfat ve keratan sülfat zincirleri ile uzun bir çekirdek proteine sahiptir.

Decorin, Biglikan, Fibromodulin ve Lumican Fibrokartilaj yüksek agrekan içeriğine sahip değildir. Tüm kıkırdaklar hiyalüronik asit yerine kollajen fibrillerle etkileşen kümeleşmeyen-proteoglikanlar da içerir. Bunlar: decorin, biglikan, fibromodulin ve lumican. Agrekandan çok daha küçüktürler ve birkaç dermatan sülfat (decorin ve biglikan) veya keratan sülfat (fibromodulin ve lumican) zincirine sahiptirler. Bitişik kollajen fibrilleri arasında veya diğer matriks bileşenleriyle etkileşimlere aracılık eder. Kıkırdak ayrıca bazal membranla ilişkili bir heparan sülfat olan perlekan da içerir. Kıkırdaktaki işlevi bilinmiyor.

Kıkırdak Proteoglikanları

Beslenme ve Basınç Kondrositin yaşaması yeterli beslenmeye ve ekleme yüklenme ve harekete yardımcı olan sinaovyal sıvıdan besinlerin pasif difüzyonuna bağlıdır. Kümeleşen proteoglikanlar yüksek sülfasyon nedeniyle suya yüksek ilgiye sahiptir ve dokuya su akışıyla moleküler alanını genişletmeye çalışır. Dokulara ne kadar su geçerse proteoglikanların şişme potansiyeli o oranda azalır.

Kemik Kemik tipleri : Olgunlaşmamış (İmmatür) Olgun (Matür). Olgunlaşmamış kemik örgü, fibröz ve süngerimsi kemiğe denmektedir ve çeşitli yönlere giden kollajen fibrilleri içermektedir. Olgun kemik olgunlaşmamış kemiğin çözünme ve yeniden biçimlenmesiyle oluşur. Paralel bir yönelimi olan her katmanında kollajen fibrillerin bitişik katmanlar halinde uzanması nedeniyle sıklıkla lameller kemik olarak adlandırılmaktadır.

İçerik Kemik kollajeninin hemen hemen hepsi tip I’dir. Proteoglikanları küçük kümeleşmeyen (decorin ve biglikan) tiptir ve yalnızca kondroitin sülfat içerir. Matriks proteinleri Fosfoproteinler. Ör. Osteonektin Siyaloproteinler. Ör. Osteopontin Gla proteinleri. Ör. Osteokalsin TGF- ve BMP (kemik morfojenik protein) gibi büyüme faktörleri de kemik matriksinde depolanır.

Doku İçeriği

Kemik Yapısı Dış yüzey: periost. Büyümeden sorumlu hücre kaynağı. Kemik iç yüzeyi: endosteum. osteosit gömülü kalsifiye tabakalar Kalsifiye olmamış ağ kanalikül Damarlanma yeri Havers kanalları Perosttan ilik boşluğuna damarların geçtiği Volkmann kanalları Kemik yüzeyinde uyuyan hücreler, osteoblastlar ve osteoklastlar Osteositlerin yeterli beslenmesi için 0.1-0.2 mm’lik bir kan damarı olmalıdır.

Kemik Yapısı

Kemik oluşturan hücreler Osteoblastlar Osteoblastlar osteoprogenitör hücrelere farklılaşan stromal kök hücrenin (fibroblast koloni oluşturan birimler, F-CFU) türevidir. Aynı kök hücre fibroblast, endotel hücresi ve yağ hücre artışına da yol açabilir. Kemik iliğindeki stromal kök hücre sayısı yaşla azalır ve yağ hücresi sayısı artar. Osteoprogenitör hücreler çevresel koşullara bağlı olarak kondrosit veya osteoblastlara farklılaşabilir.

Osteoblast Kan desteği iyi olan yerde osteoblastlara, yetersiz olduğu yerde kondrositlere farklılaşma olur. Kırık iyileşmesi sırasında kemiksi ve kıkırdaksı bölgelerin olması bu nedenledir. Osteoblast kemiğin kalsifiye olduğunda osteoid adını alan ESM yapımından sorumludur,

Osteoblast Osteoid yapımı sırasında bazı osteoblastlar matrikste gömülü kalır ve osteositlere farklılaşır. Osteoid yapımı tamamlandığında olgun osteoblastlar uykuya yatar ve yüzeyde kemik astar hücreleri olarak kalır. Olgun kemik astar hücreleri ve osteositler ileri kemik oluşumunda yer almaz.

Osteoblast Kökeni

Kemiği Yıkan Hücreler Osteoklastlar hematopoetik kökenlidir. Monosit progenitör hücre veya eritrosit, granülosit, lenfosit ve megakaryositlere farklılaşabilen pluripotent hematopoetik kök hücre (granülosit/makrofaj koloni oluşturan birim, GM-CFU) türevidir. Monosit progeniter hücre ya preosteoklastlara ya da premonositlere farklılaşabilirler. Olgun osteoklastlar preosteoklastların çok çekirdekli dev hücre oluşturmak üzere kaynaşmasıyla oluşur. Kaynaşmada 5-10 preosteoklast yer alır.

Yıkım Yıkım kalsifiye matriksle etkileştiği yerde osteoklast yüzeyinde yer alır. Hücre yüzeyinde oluşan katlantılar buruşuk kenar ya da fırça kenar olarak adlandırılır. Buruşuk kenar altındaki mineral asit sekresyonuyla çözünür. Asit hücre içinde karbonik anhidraz tarafından karbon dioksitten oluşturulur ve hidrojen iyonları buradan pompalanır. Kalsifiye olmamış kemik matriksinin çözünmesi, aktivitesi asit pH’da optimal olan lizozomal enzimlerin etkisiyle oluşur. Osteoklastlar matrikse integrinlerle tutunur.

Osteoklastların Kökeni

Büyüme Plağı Epifize komşu, küçük yuvarlak kondrositlerden oluşan rezerv veya dinlenme bölgesidir. Altında uzun kemik aksına paralel uzanan tabakalanmış hücre kolonlarından oluşmuş proliferatif kısım uzanır. Bu kolonların tabanında hücreler hipertrofik kısmı oluşturmak üzere olgunlaşır ve genişler.

Mineralizasyon Tüm mineralizasyon, ister osteoid ister hipertrofik kıkırdak olsun, kalsiyum fosfatın çökelmesi ve hidroksiapatit kristallerinin büyümesinden kaynaklanmaktadır. Kalsiyum fosfat çözünmezdir ve yüksek kalsiyum ve fosfat düzeylerinin varlığında kendiliğinden çökelmeleri olur. Mineralize olan dokular fokal olarak kalsiyum ve/veya fosfat konsantrasyonunu artıran mekanizmalara sahiptir.

Mineralize olan dokularda pirofosfat alkalen fosfataz etkisiyle yıkılır. Kaba lifli kemik ve hipertrofik kıkırdakta mineralizasyon matriks vezikülleri tarafından sağlanır ve matrikste kollajen fibrilleri arasında oluşur. Mineralizasyon fibrillerdeki bitişik kollajen molekülleri arasında, bitişik fibriller arasındaki boşluklarda devam eder, böylece tüm matriks mineral gömülü hale gelir.

Matriks Vezikülleri Matriks vezikülleri hipertrofik kondrosit ve osteoblast zarlarından tomurcuklanarak oluşmaktadır. Depolanmış Ca ve P kaynakları oldukları düşünülmektedir. Organik fosfatları inorganik fosfatlara dönüştürmekten sorumlu ve matriks pirofosfatlarını yıkan ve mineral depolanmasını kolaylaştıran alkalen fosfataz içermektedir.

Kemik Biçimlendirme (Modelleme) Kemik yapım ve yıkım süreçleri tarafından büyüme sırasında kemik boyut ve biçiminde oluşturulan değişiklik modelleme olarak adlandırılmaktadır. Modelleme Uzun kemik diafizinin genişliğinde büyüme ve ilik boşluğunun genişlemesi, Geniş metafiziyel yapının dar diyafiziel silendire dönüştürülmesiyle uzun kemiklerin uçlarının şekillendirilmesi Kafatası kubbesinde genişlemesi

Yeniden Modelleme (Remodeling) Olgun kemikte sürekli kemik dönüşümü olması, kemik yapısı ve kalsiyum homeostazının korunması için gereklidir. Yetişkinde kortikal kemiğin %3’ü ve trabeküler kemiğin %25’i her yıl yeniden modellenmektedir.

Eşleşme Olgun kemik yaşam boyu yapım ve yıkımın yer aldığı sürekli dönüşen bir dokudur. Bu sürecin osteoklast aracılı yıkım ve osteoblast aracılı yapım koordinasyonu eşleşme olarak adlandırılmaktadır.

Kalsiyum Dağılım ve İşlevi Kalsiyum yeryüzündeki en bol beşinci elementtir. İnsanda temel ekstraselüler divalan katyondur. Yetmiş kg yetişkin 1-1.25 kg ve 3.5 kg yenidoğan 25 gr kalsiyum içerir. Vücut kalsiyumunun %95-99 kadarı hidroksiapatit kristali olarak iskelette bulunur. Kalan kısım ekstrasellüler sıvıdadır ve periostal sıvı, kemik oluşum yüzeyi ve yumuşak dokularda değişebilir durumdadır. İskelet kalsiyum rezervuarıdır.

Kalsiyum düzeyi Plazma konsantrasyonu 8.8-10.3 mg/dl. Normal serum kalsiyum konsantrasyonu paratiroid hormon, vitamin D metabolitleri, kalsitonin ve sitokinlerin entegre etkileriyle sürdürülür. Bu hormonların temel hedefleri gastrointestinal sistem, böbrek ve kemiktir. Fizyolojik sinyallerle gastrointestinal kanal emilimi, böbrek geri emilim ve atılımı, kemik mobilizasyonu düzenler.

Fosfat Vücuttaki fosfatın yaklaşık %80’i iskelette hidroksiapatit olarak kalsiyumla kombinedir. Kalan kısım birçok organik bileşikte fosfat ester ve anhidriti olarak bulunur: nükleik asitler, NTP, membran fosfolipidleri, şeker fosfat metabolitleri. Fosfat ekstraselüler ve intraselüler olarak dengeli dağılıma sahiptir. Yetişkin erkekte 670 gr ve kadında 630 gr bulunur. Serum kosantrasyonu çocuklarda 4-6 mg/dl ve yetişkinde 3-5 mg/dl’dir.

Kalsiyum ve Fosfat Homeostazını Etkileyen Faktörler Etki Mekanizması/ Yeri Vitamin D 1,25-(OH)2D kemik resorpsiyonu ve intestinal ve renal Ca ve fosfat emilimini artırır. Paratiroid hormon Hücre yüzeyi reseptörlerine bağlanır ve adenilat siklazı aktive eder. Kemik mineralizsyonunu ve renal 1-hidroksilazı artırır. Kalsiyum reabsorbsiyonu artar ve fosfat reabzorbsiyonu azalır.

Kalsiyum ve Fosfat Homeostazını Etkileyen Faktörler Etki Mekanizması/ Yeri Paratiroid hormon ilişkili protein PTH reseptörüyle aktivasyon gösterir. Kartilaj farklılaşmasını düzenler ve plasental kalsiyum taşınımını artırır. Kalsitonin Kemik ve böbrekte yüzey reseptörüne bağlanır, hücre içi cAMP artırır. Kemikten Ca serbestleşmesini azaltır ve böbrekte Ca ve P atılımını uyarır.

PTH Kemiklere Etkileri Kemik dokusunun rezorpsiyonuna neden olur. Kalsiyum ve fosforun serbestleşmesini sağlar. Osteoblastlarda kollajen sentezini kısıtlar. Olgun osteositlerde kemik rezorpsiyonunu uyarır. Osteoklastlarda çözünürlüğe yol açar. Öncül hücrelerin osteoklast ve osteoblastlara dönüşmelerini sağlar.

Kemiklere etkileri Kemiğin kalsiyum bağlama kapasitesini azaltır. İyi kalsifiye olmuş kemik bile aşınır. Kemiklere etkinin birleşmesiyle kalsiyum açığa çıkar. Kollajenolitik aktivite artar. Proteoglikan kaybı eşlik eder.

Osteoblast Osteoklast Kemik dönüşümünün PTH ile kontrolü Osteoblast Kemik yapımcısı Osteoklast Kemik yıkıcısı PTH Gs  cAMP  PKA IL-6 IL-6; diğer sitokinler  aktivasyon ODF ODF – osteoklast farklılaştıran faktör osteoblast Osteoprotegerin Reseptör tuzağı PTH  ODF reseptörü osteoklast MOP MOP – monositik osteoklast progenitor hc. Farklılaşma ve füzyon M-CSF M-CSF – makrofaj koloni uyaran faktör