NSAEİ ve Üst Gastrointestinal Sistem Dr.Ahmet Dobrucalı İ.Ü.Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Gastroenteroloji Bilim Dalı

Hafif-orta şiddette ağrı Non opioid ± Adjuvant Opioid ± Nonopioid Opiod ± Nonopioid Ağrı 3 2 1 Aspirin, Parasetamol, NSAEİ Codeine Morphine, Oxycodone, Fentanyl Şiddetli ağrı Hafif-orta şiddette ağrı Yılda yaklaşık 3.5 milyon insan NSAEİ kullanımına bağlı cidi morbidite ve mortalite riskine maruz kalmaktadır. NSAEİ kullananlarda ciddi gastrointestinal komplikasyon görülme sıklığı %1-4 civarındadır. İÜ.Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Gastroenteroloji Bilim Dalı

NSAİİ ile ilişkili ölümler (Sessiz epidemi) Seçilmiş yedi hastalığın mortalite verileri* NSAEİ toksisitesi Lösemi AIDS Multiple myelom Astım Serviks kanseri Hodgkin hastalığı 5000 10.000 15.000 20.000 25.000 Ölüm sayısı 20.197 18.685 16.500 10.603 NSAID-associated deaths: the ‘silent epidemic’ Conservative estimates suggest that each year NSAIDs are responsible for about 16,500 deaths among patients with rheumatoid arthritis or osteoarthritis in the USA.37 This is comparable with the number of deaths from acquired immunodeficiency syndrome (AIDS), and considerably greater than the number of deaths from conditions such as multiple myeloma, asthma, cervical cancer or Hodgkin’s disease. If deaths resulting from NSAID-related upper GI complications were tabulated separately, they would represent the 15th most common cause of death in the USA. Despite this high mortality, NSAID gastrotoxicity remains a ‘silent epidemic’: many physicians and most patients are unaware of the scale of the problem. In one survey, for example, nearly 75% of patients who used NSAIDs regularly were unaware of or unconcerned about possible upper GI complications.42 The increased use of COX-2 selective NSAIDs may move NSAID-associated deaths slightly further down the list of causes of death. However, as many patients will continue to be treated with classical NSAIDs, and COX-2 selective NSAIDs are not totally free of GI toxicity (see later slides), this ‘silent epidemic’ will not disappear. 5.338 4.441 2.000 İÜ.Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Gastroenteroloji Bilim Dalı Singh G,Triadafilopoulos G. J Rheumatologyl,1999 *(1997 ABD)

Artrit tedavisi için yazılan tahmini reçete sayısı Reçete/yıl İÜ.Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Gastroenteroloji Bilim Dalı IMS HEALTH, Canada

NSAEİ kullanımına ihtiyaç duyulan yaş gurupları 0,1% İÜ.Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Gastroenteroloji Bilim Dalı IMS HEALTH, Canada

IMS HEALTH, Canada İÜ.Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Gastroenteroloji Bilim Dalı IMS HEALTH, Canada

- NSAEİ Lokal etki Sistemik etki X X + COX1 (Constitutive) İrritasyon, erezyon (NSAEİ gastropatisi) Cyclooxygenase X X Selektif COX2 inhibitörleri Nonselektif NSAEİ / ASA Spontan rezolüsyon COX1 (Constitutive) COX2 (Inducible) (İnflamasyon alanında) Böbrek, barsak, uterus vb. Makrofajlar Lökositler Fibroblastlar Endotel hücreleri Malign hücreler Trombositler (Hemostaz) (Thromboxane) Mide mukozası (Prostoglandinler) - + Gastrik ülser Kanama Perforasyon Obstrüksiyon

Lokal etki (NSAEİ gastropatisi) NSAEİ alımından birkaç dakika veya birkaç saat sonra oluşan akut bir fenomendir ve bu ilaçları kullananların yaklaşık %80 de görülür. NSAEİ tedavisi devam ettiği halde kendi kendine düzelmeye meyillidir. Subepitelyal peteşial tarzda kanamalar ve erezyonların kombinasyonu şeklindedir. Genellikle asemptomatiktir. Ülserasyon veya daha ciddi komplikasyon gelişimi ile korelasyon göstermez. Langman MUS. Lancet 1994., Larkai EN. Am J Gastroenterol 1987. Griffin MR. Ann Intern Med 1991. Bijlsma JWJ. Aliment Pharmacol 1988. Wallin BA. Gastroenterology 1990. İÜ.Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Gastroenteroloji Bilim Dalı

Dökülen eptel hücreleri Mukoid kapsül Mide lümeni Dökülen eptel hücreleri Mukus katmanı Mikrosirkülasyon Mast hücreleri Kan akımıında azalma ve permaabilite artışı İnflamatuar mediatörlerin salınımı İÜ.Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Gastroenteroloji Bilim Dalı

NSAEİ gastropatisi İÜ.Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Gastroenteroloji Bilim Dalı

Cycloxygenase inhibisyonu Prostoglandin sentezi inhibisyonu Endojen faktörler Lüminal faktörler Nötrofiller İnflamatuar mediatörler TNF-Alfa NO Intrasellüler adezyon molekülleri P-selectin İntestinal permaabilete artışı Tight junction proteinlerinde değişiklik Kemotaksi, nötrofil adezyonu Mukus sekresyonunda azalma HCO3 sekresyonunda azalma Mukozal kan akımında azalma -iskemi Safra Mikroflora Hidrolitik enzimler Proteolitik enzimler Inflamasyon Kan kaybı Protein kaybı Ülserasyon Striktür Hawkey CJ. N Eng Med 1998. Martin TR. J Klin Invest 1992. Cryer B. Gastroenterology 1999. İÜ.Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Gastroenteroloji Bilim Dalı

GIS kanama Perforasyon NSAEİ lara bağlı Gastrointestinal yan etkiler GIS kanama Perforasyon Fatal yan etkiler Dispepsi Hafif yakınmalar GİS komplikasyon spektrumu İÜ.Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Gastroenteroloji Bilim Dalı

Ciddi komplikasyon (%1.5-4) Gastroduodenal ülser (%15-30) Ciddi komplikasyon (%1.5-4) Lezyon yok DİSPEPSİ (%25) İÜ.Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Gastroenteroloji Bilim Dalı

n=1940 İÜ.Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Gastroenteroloji Bilim Dalı

n=6515

2 aydan uzun süre NSAEİ kullanımında 5 hastanın birinde endoskopik ülser 70 hastanın birinde semptomatik ülser 150 hastanın birinde kanama 1200 hastanın birinde ülser kanamasından ölüm İÜ.Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Gastroenteroloji Bilim Dalı Tramer et al Pain 2000;85:169

Mide (%10-25) ve/veya duodenumda (%5-8) ülser İÜ.Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Gastroenteroloji Bilim Dalı

n=141 n=1921 NSAEİ kullanan hastalarda endoskopide ülser bulunanların ancak %40 ı daha önceden dispeptik semptomlar tanımlamaktadır NSAEİ kullanımı ile oluşan gastrointestinal semptomlarla objektif olarak saptanabilen ülser veya diğer komplikasyonlar arasında belirgin bir korelasyon yoktur. Ancak şiddetli dispeptik yakınmaları olan hastalarda endoskopide ülser veya erezyon gibi lezyonların görülme olasılığı yüksektir. Taha AS. Gut 1994, O’neil GP. FEBS 1983. Kurata JH. J Fam Pract 1997, Amstrong CP. Gut, 1987 Singh G. Arc Intern Med, 1996 İÜ.Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Gastroenteroloji Bilim Dalı

NSAEİ kullanımına bağlı ülser gelişiminde risk faktörleri Kesin risk faktörleri -Daha önce peptik ülser hastalığı geçirmiş olmak -Daha önce kanama vb. gastrointestinal komplikasyon tanımlamak -İleri yaş gurubunda olmak -Birlikte kortikosteroid kullanmak -Birlikte antikoagülan ve/veya ASA kullanmak -Yüksek dozda ve sık aralıklarda NSAEİ kullanmak -Komorbid hastalıkların varlığı İÜ.Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Gastroenteroloji Bilim Dalı

13.5 9 7 6.4 6.1 5.6 2.2 Geçirilmiş komplikasyonlu ülser Multipl NSAİİ 15 Geçirilmiş komplikasyonlu ülser Multipl NSAİİ Antikoagülan Eski komplikasyonsuz Yaş >70 Steroid Yüksek doz NSAİİ OR Gabriel et al, Ann Intern Med 1991;115:787 Garcia Rodriguez et al, Lancet 1994;343:769 Silverstein et al, Ann Intern Med 1995;123:241 İÜ.Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Gastroenteroloji Bilim Dalı

NSAID kullanımına bağlı ülser gelişiminde risk faktörleri (2) Muhtemel risk faktörleri: -Helicobakter pylori (?) -Alkol -Sigara İÜ.Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Gastroenteroloji Bilim Dalı

NSAEİ ve ASA birlikte kullanımında üst GİS komplikasyon gelişimi Hasta sayısı (%) (n=27.694) Sorensen et al Am J Gastroenterol 2000 Singh G. REGULAR, 2001, Czech Republic İÜ.Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Gastroenteroloji Bilim Dalı

NSAEİ ve ASA kullanımında kanama-doz ilişkisi OR Weil et al. BMJ, 1995 Biot et al. J Epidemiol Bioist,2000 İÜ.Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Gastroenteroloji Bilim Dalı

NSAEİ kullanımı ile oluşan ülserlerin tedavisi Yeni ülser oluşumunun önlenmesi (Proflaksi) Mevcut ülserin tedavisi İÜ.Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Gastroenteroloji Bilim Dalı

Ülser oluşumunun önlenmesi (Proflaksi) Antiasidler Prodrug kullanımı (sulindac, enterik kaplı prep.) Mukoza koruyucu ilaçlar (Sentetik prostoglandinler, sucralfat) Selektif COX-2 inhibitörleri H2RA PPİ Daha güvenli NSAEİ kullanımı [NO içeren NSAEİ, zwitterionic NSAEİ, NSAEİ+misoprostol (Arthrotec) ] HP eradikasyonu ? İÜ.Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Gastroenteroloji Bilim Dalı

Üst GİS komplikasyonlarının önlenmesinde H2R blokerleri Duodenum ülseri 4 haftalık tedavi sonrasında ülser gelişen hastalar (%) Robinson MG. Dig Dis Sci,1989 Ehsanullah RSB.BMJ,1988 İÜ.Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Gastroenteroloji Bilim Dalı

Üst GİS komplikasyonlarının önlenmesinde H2R blokerleri 8 haftalık tedavi sonrasında ülser gelişen hastalar (%) İÜ.Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Gastroenteroloji Bilim Dalı MalcolmG.Dig Dis Sci,1989

Normal dozlarda kullanıldığında H2 reseptör blokerleri NSAEİ lara bağlı ülser gelişimini önlemede yetersiz kalabilirler. Famotidin yüksek dozda (2X40mg) kullanıldığında hem mide hem de duodenumda ülser gelişmesini engelleyebilmektedir. Levine LR. Arch Intern Med 1993. Ten Wolde S. Aliment Pharmacol 1996. Robinson MG. Dig Dis Sci 1998. Polisson R. Am J Med 1996. Taha AS. N Eng J Med 1993. Hawkey CJ. N Eng J Med 1998. Yeomans ND. N Eng J Med 1998. İÜ.Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Gastroenteroloji Bilim Dalı

Üst GİS komplikasyonlarının önlenmesinde PPI 6 aylık tedavi sonrasında ülser oluşan hastalar (%) İÜ.Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Gastroenteroloji Bilim Dalı Yeomans ND. N Eng J Med,1998

Üst GİS komplikasyonlarının önlenmesinde PPI %76 p=0.005 İÜ.Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Gastroenteroloji Bilim Dalı Chan et. Al. N Eng J Med 2001

Sentetik prostoglandinler Sentetik PGE-1 analoğu olan misoprostol 2 x 200micg/gün dozda kullanıldığında NSAEİ lara bağlı mide ve duodenum ülseri oluşumunu engellemektedir. Plasebo ile karşılaştırıldığında %40 oranında daha fazla etkilidir. Özellikle gastrik ülser prevansiyonunda H2 reseptör blokerlerinden daha üstün olduğu gösterilmiştir. (MUCOSA çalışması- Misoprostol Ulcer Complication Outcomes Safety Assessment) Raskin JB. Ann Intern Med 1995. Raskin JB. Am J Gastroenterol 1996. Silverstein FE. Ann Intern Med 1995 Maetzel A. Arthritis Rheun 1998. İÜ.Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Gastroenteroloji Bilim Dalı

Üst GİS komplikasyonlarının önlenmesinde Misoprostol 12 haftalık tedavi sonrasında ülser gelişen hastalar (%) n=643 (620/623) P=0.01 P=0.02 Duodenum ülseri İÜ.Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Gastroenteroloji Bilim Dalı Graham DY.Ann Intern Med,1993

Üst GİS komplikasyonlarının önlenmesinde Misoprostol 12 haftalık tedavi sonrasınd a ülser gelişen hastalar Duodenum ülseri İÜ.Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Gastroenteroloji Bilim Dalı Raskin JB..Ann Intern Med,1995

6 ay içinde ülser gelişen hasta sayısı (%) İÜ.Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Gastroenteroloji Bilim Dalı Hawkey CJ. N Eng J Med ,1998

Selektif COX2 inhibitörleri Selektif COX-2 inhibitörleri, ibuprofen, diclofenac ve naproxen gibi klasik NSAEİ larla aynı ölçüde analjezik ve antiinflamatuar etki sağlayabilirler ve gastrointestinal sistem toksisiteleri belirgin ölçüde daha azdır (%2-5). Wolfe MWLDR. N Eng J Med 1999 Haxkey CJ. Lancet 1999. Simon LS. Arthritis Rheum 1998. Cryer B. Curr Op Gastroenterol 1999. Lanza FL. Aliment Pharmacol 1999. İÜ.Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Gastroenteroloji Bilim Dalı

Mevcut ve geliştirilmekte olan COX-2 inhibitörleri Preparat adı Kullanım süresi Kullanım yolu Firma adı 1.Jenerasyon Celecoxib Rofecoxib Celebrex Vioxx 1998 Marketten çekildi Oral Oral Pfizer Merck 2.Jenerasyon Valdecoxib Parecoxib Etoricoxib Lumiracoxib Bextra Dynastat Arcoxia Prexige 2001 Faz III Faz III Faz III Oral IV / IM Oral Oral Pfizer Pfizer Merck Novartis İÜ.Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Gastroenteroloji Bilim Dalı Schnitzer TJ. Lancet 2004 (TARGET study)

İÜ.Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Gastroenteroloji Bilim Dalı

Selektif COX-2 inhibitörleri ve üst Gİ kanama gelişimi (Arthrotec) İÜ.Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Gastroenteroloji Bilim Dalı Goldstein JL. DDW, 20002

Selektif COX-2 inhibitörleri ve Gİ komplikasyon gelişimi 1 2 3 (CLASS) 4 (SUCCESS) 5 (VIGOR) p=0.005 p<0.05 P=0.09 P=0.05 Celecoxib Rofecoxib Valdecoxib Nonspesifik NSAEİ % hasta / yıl 1-Goldstein JL. Am J Gastroenterol ,2000 2- Goldstein JL. DDW, 20002 3- Silverstein FE. JAMA, 2000 4- Goldstein JL. EULAR, 2001 5- Bombardier C, N Eng J Med 2000 (CLASS- Celocoxib Long term Arthtitis Safety Study, SUCCESS- Successive Celocoxib Efficiacy and Safety Study VIGOR- VIOXX Gastrointestinal Outcomes Research Trial) İÜ.Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Gastroenteroloji Bilim Dalı

NO + NSAEİ kombinasyonu NSAEİ veya ASA Nitric Oxide _ _ + Nötrofil adezyonu Cyclooxygenase-1 + + Mukozal kan akımı Mukus sekresyonu HCO3- sekresyonu Hücre yenilenmesi + Trombosit agregasyonu Gastrik Prostoglandin E + Gastrik mukozal korunma İÜ.Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Gastroenteroloji Bilim Dalı

NSAİİ ve ASA kullanımında üst GİS komplikasyonların proflaksisi NSAEİ kullanımına Bağlı Gİ risk Düşük Orta/yüksek Aspirin kullanımı Hayır NSAEİ Selektif COX-2 inhibitörü veya NSAEİ+PPI Yüksek risk: Selektif COX-2 + PPI Evet NSAEİ+PPİ Mümkünse NSAEİ kullanma Selektif COX-2+PPI İÜ.Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Gastroenteroloji Bilim Dalı Fendrick AM.Pharmacy and Thrapeutics,2002

NSAEİ kullanımı sırasında oluşan ülserlerin tedavisi H2R blokerleri Prostoglandinler PPI İÜ.Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Gastroenteroloji Bilim Dalı

6-12 haftalık tedavi sonrasında iyileşen hasta sayısı (%) NSAEİ kullanımına bağlı mide ve duodenum ülseri tedavisinde H2R blokerleri (1) (NSAEİ tedavisi devam ederken) 6-12 haftalık tedavi sonrasında iyileşen hasta sayısı (%) (Ülser çapı <5mm olduğunda iyileşme oranı %90)* Crocker JR.Ann Rheum Dis,1980 O’Laughlin JC Dig Dis Sci * İÜ.Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Gastroenteroloji Bilim Dalı

8 haftalık tedavi sonrasında iyileşen hasta sayısı (%) NSAEİ kullanımına bağlı mide ve duodenum ülseri tedavisinde PPI ve H2R blokerleri (2) (NSAEİ tedavisi devam ederken) 8 haftalık tedavi sonrasında iyileşen hasta sayısı (%) Agrawal NM. Ann Intern Med 1991. İÜ.Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Gastroenteroloji Bilim Dalı

8 haftalık tedavi sonrasında iyileşen hasta sayısı (%) NSAEİ kullanımına bağlı mide ve duodenum ülseri tedavisinde PPI ve H2R blokerleri (3) (NSAEİ tedavisi devam ederken) 8 haftalık tedavi sonrasında iyileşen hasta sayısı (%) İÜ.Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Gastroenteroloji Bilim Dalı Yeomans ND. N Eng J Med,1998

8 haftalık tedavi sonrasında iyileşen hasta sayısı (%) NSAEİ kullanımına bağlı mide ve duodenum ülseri tedavisinde PPI ve misoprostol (NSAEİ tedavisi devam ederken) 8 haftalık tedavi sonrasında iyileşen hasta sayısı (%) İÜ.Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Gastroenteroloji Bilim Dalı Hawkey CJ. N Eng J Med, 1998

NSAEİ kullanımına bağlı dispepsi ve mukozal hasarın tedavisinde tavsiyeler Klinik Tavsiye Dispepsi H2R antagonisti PPI Hp enfeksiyonu Aktif ülser varsa eradike et Proflaktik eradikasyon? Aktif gastroduodenal ülser (NSAEİ kesilirse) (NSAEİ kullanımı devam ederse) COX-2 blokeri + PPI Proflaktik tedavi NSAEİ + PPI İÜ.Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Gastroenteroloji Bilim Dalı Wolf MM.N Eng J med,1999

NSAEİ kullanımı ve H.pylori İÜ.Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Gastroenteroloji Bilim Dalı

25 çalışmadan oluşan bir meta analizin sonuçlarına göre NSAEİ alanlardaki peptik ülser sıklığı Hp pozitif olanlarda, Hp negatif olanlara göre anlamlı olarak daha fazladır ( %42 ye karşılık %26). Hp infeksiyonlu hastalarda NSAEİ kullanımı sonrasında ülser oluşma riski Hp negatif ve NSAEİ kullanmayanlardan 60 kat fazla bulunmuştur. Oysa bu faktörler tek başlarına ülser oluşma riskini 20 şer kat arttırmaktadırlar. HP infeksiyonu varlığında NSAEİ kullanımı kanama riskini sırasıyla 1.8 ve 4.8 kat artırırken her iki faktör birlikte 6.1 kat artırmaktadır. Huang JQ. Lancet, 2002. Chan FKL. Lancet, 2002 İÜ.Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Gastroenteroloji Bilim Dalı

Kronik aspirin kullanan hastalar üzerinde yapılan bir prospektif çalışmada günde aspirin (80-325 mg/gün) kullananlar arasında Hp pozitif olanlarda Hp negatiflere oranla erozif gastrit oluşma insidansının yüksek olduğu, bu lezyonların gelişiminin NSAEİ tedavisine başlamadan önce yapılacak Hp eradikasyonu ile önlenebileceği gösterilmiştir. Ancak, Hp pozitif hastada NSAEİ kullanımı sırasında ülser oluştuğunda tek başına Hp eradikasyonu ülserin tedavisinde ve komplikasyonların önlenmesinde yetersiz kalmaktadır. Ülser rekürrensi, PPİ alanlarda sadece Hp eradike edilenlere göre daha düşüktür. Bu durumda hastanın mutlaka PPI tedavisi altına alınması tavsiye edilir. İÜ.Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Gastroenteroloji Bilim Dalı Aalykko C. Gastroenterol,1999

Üst GİS komplikasyonlarının önlenmesinde PPI %76 p=0.005 İÜ.Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Gastroenteroloji Bilim Dalı Chan et. Al. N Eng J Med 2001

Kronik NSAEİ kullanımında Hp eradikasyonu yapılmalımı? Eğer hasta NSAEİ kullanımına ihtiyaç duyuyorsa ve önceden ülser hastalığı öyküsü yoksa Hp testi ve tedavisi gerekmez. Geçirilmiş ülser öyküsü varsa Hp testi sonucuna göre eradikasyon tedavisi yapılmalıdır. Mide ve duodenum ülseri öyküsü olmayan hastalarda ileri yaş ve eşlik eden ciddi bir hastalık söz konusu ise invaziv olmayan Hp teşhis testlerinden biri yapıldıktan sonra pozitif bulunan vakalarda eradikasyon tedavisi düşünülebilir İÜ.Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Gastroenteroloji Bilim Dalı

‘Maastricht consensus’ kriterleri Hp eradikasyonunun kesin olarak önerildiği durumlar -Peptik ülser hastalığı (Aktif veya değil, komplikasyonla birlikte olabilir) -MALToma -Atrofik gastrit -Gasrik kanser rezeksiyonu sonrasında -1. derece akrabasında mide kanseri bulunan hastalar -Hastanın kendi isteği nedeniyle Hp eradikasyonunun tavsiye edildiği durumlar -Hp + fonksiyonel dispepsi -GÖRH -NSAEİ kullanımı İÜ.Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Gastroenteroloji Bilim Dalı