Pankreas hormonları ve antidiabetik ilaçlar Hakan Gürdal Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Farmakoloji ve Klinik Farmakoloji AbD

Pankreas hormonları hücre tipi % ürün alfa 20 glukagon,proglukagon beta 75 insülin, C peptid, proinsülin delta 3-5 somatostatin

İnsülin Açlık ve tokluk durumlarında kan glukoz seviyesini dengede tutmaya yöneliktir Salınım bifazik ilk faz 1-2dk da maksimum kısa süreli İkinci faz geç fakat uzun süreli

-kanda serbest monomerler halindedir ve dağllım serbest plazma     Dağılım ve yıkılım -kanda serbest monomerler halindedir ve dağllım serbest plazma hacmine eşittir. Bazal koşullarda (açlıkk) salınım 1-15 mU/ml(30-90 pmol/L). Yemekle pik değer 60-90 mU/ml (360-540 pmol/L). -Yarı ömrü 6dk. % 50 KC de yıkılır, geri kalan böbreklerde ve az oranda adale dokusunda inaktive edilir.

İnsülin etkileri Oluşan etkiler 3. dönemde incelenebilir. 1-Akut; saniye ve dk. içinde glukoz ve iyon transport sistemlerinin aktivasyonu. 2-Orta; (3-6 saat) bazı enzimlerin indüksiyonu (ornitin dekarboksilaz, tirozin aminotransferaz) 3-Geç etkiler saatler ve günler; hücre proliferasyonu ve diferansiyasyonu)

DİABET -Hiperglisemi, lipid, KH ve protein metabolizması bozuklukları- -TipI (İnsüline bağımlı) -TipII (İnsülinden bağımsız, obezite önemli) (USA % 90 TipII) İnsülin miktarı az ve yada dokularda insülin rezistansı Hiperglisemi Lipoliz ve buna bağlı ketogenezis, ketonemi olabilir. Protein yıkılımı artar. Vasküler patalojiler gelişir (ateroskleroz,glomerüloskleroz, retinopati ülserasyonlar ve gangrenler gelişir.

1-Çok hızlı etkili olan insülin lispro İNSÜLİN TEDAVİSİ; TipI DM hepsinde ve TipII DM bazı durumlarında (diet ve oral hipoglisemiklerle kontrol olmayan) insülin kullanılır. Kaynak olarak sığır, domuz ve insan insülini kullanılabilir. 1-Çok hızlı etkili olan insülin lispro 2-Çabuk etkili olanlar (kristalize veya regüler) s.c. uygulanımdan sonra 15 dk etki başlar 5-7 saat sürer. i.v. Kullanılabilir (ketoasidoz ve operasyonlar anında). 2-Orta etkili ;semilente insülin. (çinko asetat tampon) Lente insülin( %30 semilente, %70 ultralente (oldukça yavaş emilen).ensık uygulanan grup. NPH (nötral protamin Hagedorn) protamin+insülin karışımı Protamin çinko; karışık farmakokinetiği nedeni ile az kullanılır. 3-Uzun etkili; Ultralente insülin etkisi günler alır.

KULLANIMLARI -TipI ,pankretoktomi ,TipI ve TipII DM ların preoperatif dönemlerinde, --Tip II DM diet ve oral hipoglisemiklerle kontrol altına alınamayan -Ketoasidoz koması, hiperglisemik nonketotik koma. -Amaç tüm metabolik problemleri düzeltmek ( diet ve egzersiz). UYGULANIM -Karın, kalça, diz, dirsek bölgelerine injekte edilebilir. -Antijenik reaksiyonlar olabilir. Yan Etkiler -Hipoglisemi; terleme, tremor, bulanık görme, halsizlik, açlık, bilinç bulanıklığı. -İnsülin allerjisi ve rezistansı; IgE aracılığı ile olur. İnsan insülinine karşı az gelişir. -Lipoatrofi ve lipodistrofi (Sc. yağ dokusu artar) -İnsülin ödemi; abdominal şişkinlik, görme bulanıklığı. Sodyum retansiyonuna bağlı.

Oral Antidiabetik ajanlar Sülfanil üre grubu ilaçlar. 1.Jenerasyon; Tolbutamid, Tolazamid, Klorpropamid, Asetohekzamid 2.Jenerasyon; Gliburid (Glibenklamid), Glipizid, Gliklazid 2.jenerasyon daha etkilidir. 100 kat daha potent Etki mekanizmaları -Beta hücrelerinde insülin salınımını artırırlar (ATP duyarlı K+ kanal blokajı, membrane depolarizasyonu, voltaj bağımlı Ca++ kanallarının açılması, hücre içi Ca++ artışı ve insülin salınımı), -Periferik dokularda insüline duyarlıllığı artırırlar -Serum glukagon seviyesini azaltırlar (? somastotin salgılatarak) Endojen insülini olmayanlarda etkisizdirler, insülin sentezine neden olmazlar. Farmakokinetik; oral etkililer, yüksek oranda plazma proteinlerine bağlanırlar. Yarı ömürleri 1-5 saat olmasına karşın etkileri 12-24 saat. Kc. de metabolize olurlar ve idrarla atılırlar. Klorpropamid %20 değişmeden renal atılır ve renal yetmezlikte sorun olur.

Kullanım Tip II DM da dietle birlikte kullanılırlar. TipI, laktasyon,gebelik, Kc ve böbrek yetmezliğinde kontraendikedirler. Yan etkiler -Hipoglisemi (yaşlılarda, KC ve renal problemleri olanlarda, salisilat, sülfonomid kullananlarda kan düzeyleri artar) -Bulantı,kusma, kolestatik sarılık, agronülositoz, aplastik ve hemolitik anemi, hipersensitivite reaksiyonları.

Meglitinide analogları İnsülin sekresyonunu artırarak etkinlik gösterir. K+ kanalları ile Etkisini gösterir. Diğerlerine göre oldukça hızlı etkili. Postprandial kan glukoz kontrolu (yemek öncesi 0.25-4 mg) Nateglinid: hızlı, geçici insülün salınımı sağlar (20 dk) Mitiglinide:, Allerjik reaksiyonlar, hipoglisemi

Biguanide’ler Metformin kullanılıyor Fenformin laktik asidoz nedeniyle kullanılmıyor.

AMPKinas aktivasyonu (glukoz alınımı artar) Hepatik glukoneogenez inhibisyonu İnsülin salınımını etkilemez Glikolizin dokularda artırılması Plazma glukagon düzeyinin azaltılması Hipoglisemi oluşturması nadirdir. TipII diabette ilk tercih.. Obeziteye bağlı insüline dirençli durumlarda etkili, non fonksiyonel b-hücreleri olduğunda etki var. GİS yan etkileri var, B12 emilimini bozar, B12 eksikliği görülür. Laktik asidoz. Renal ve KC hastalığı olanlarda kontraendike

Thiazolidinedione’lar PPAR-g perokzisome proliferatör ile aktive edilen reseptör gamma’ bağlanırlarlar. Nükleer reseptörler. İnsüline duyarlılığını artırırlar, kas ve yağ hücrelerine glukoz alınımı artırırlar, bu hücrelerde glukoz yıkılımını artırır.

GLUT düzeyinde artış Serbest yağ asidini azaltır Kc glukoz salınımını azaltır

Anjina pektoris ve MI riskini artırır Anjina pektoris ve MI riskini artırır. Avrupa ve Amerike da kısıtlamalar getirilmiştir Su tuz tutulumu Kalp yetmezliğinde kontraendike Anemi Kilo alımı Pioglitazone ile artmış mesane kanser riski KC toksisitesine neden olurlar.

Alfa-glukosidase inhibitörleri Voglibose Japon Monosakkaritler glukoz ve fruktoz GİS lümeninden emilir. a- amilaz ve a- glukosidaz bunların absorbsiyonunu artırır. a- glukosidaz kompetatif inhibisyonu GİS yan etkileri ,karaciğer enzimlerini yükseltir Renal atılım.Renal yetmezlikte kullanılmamalıdır.

Incretin benzeri etki gösteren veya Incretin etkisini uzatan ilaçlar Oral glukoz yüksek insülin salınımına neden olur. (IV uygulanıma kıyasla) Bağırsaktan INCRETİN’lerin salınımı Glukagon benzeri peptid-1 (GLP-1) ve glukoz bağımlı İnsulinotropic peptid (GIP) Bunlar Glukoz bağımlı insülin salınımını artırırlar. Ve hipoglisemi riski düşüktür GLP-glukagon salınımını baskılar Dipeptidil peptidaz4 (DPP-4), yıkan enzim

Eksenatid: glukagon-benzeri peptid analoğu, injekte edilebilir. Metformin ve sülfonilürelerle birlikte kullanılabilir. Yemekten 60 dk önce subkutan 5mcg/ iki kez, ExenatideLAR 2mg/hafta Liragulide : yarı ömrü 12 saat günde tek uygulanım Albiglutide : Albumine ile birleştirilmiş GLP-1 dimer, yarı ömrü 5 gün 30mg/hafta subckutan Dulaglutide: İnsan IgG4-Fc parçasına bağlanmış GLP-1 analoğu DPP-4 dirençli. Yarı ömrü 5 gün. 0.75 mg/hafta subkutan Bulantı, kilo kaybı (2-3kg), Pakreatit riski, abdominal ağrı, akut renal yetmezlik, tiroid kanser riski??

Sitagliptin: 0ral 100mg tek doz/gün Saksaglitin: 22.5-5 mg/gün, Dipeptidil peptidaz4 (DPP-4) inhibitörleri Sitagliptin: 0ral 100mg tek doz/gün Saksaglitin: 22.5-5 mg/gün, Linagliptin, Vildagliptin, Hipersensitivite,üstsolunum yolu enfeksiyonu, pancreatik adenoma??

Sodyum-glukoz co-transporter inhibitörleri SGLT2 renal tüblerden glukozun geri emiliminin %90 nını gerçekleştirir. Canagliflozin Dapagliflozin Empagliflozin Renal glukoz geri emilimini angellerler. Renal GFhızı düşük ise kullanılmaz Meme ve mesane kanser riskinde artış???

Pramlintid: ada amiloid polipeptide (IAPP) amilin’in sentetik analoğu, Diğerleri Pramlintid: ada amiloid polipeptide (IAPP) amilin’in sentetik analoğu, glukagon salınımını azaltır, santral iştahı azaltır. İnjekte edilebilir, postprandial glukoz düzeyinin Kontrol edilmesi, tip 1 ve 2 diabet, Colesevelan hidroklorit: kolesterol düşürücü ilaç Bromocriptin:

Glukagon; G protein kenetli reseptörlerine bağlanır ve cAMP artırır. Depolardan glokojen yıkılımına ve glukoneogenezise neden olur. Adele dokusunda etkisi yoktur. KC etkileyerek kan glukozunu artırır. -Kalpte pozitif inotropik ve kronotropik etkisi vardır. -Yüksek dozlarde düz kaslarda gevşeme yapar. Kullanım; Ağır hipoglisemi, beta blokörlerle zehirlenmede (kardiak etki), Bağırsak radiolojisinde (intestinal relaksasyon) Yan etki; Bulantı, kusma.