Juvenil İdiyopatik Artrit Prof. Dr. Salih Kavukçu

JİA Juvenil idiyopatik artrit (JİA) (eskiden juvenil romatoid artrit) çocuklarda en sık görülen romatolojik hastalık ve en sık kronik hastalıklardan biri Artrit ile seyreden heterojen hastalık grubunu temsil eder Etyoloji ve patogenez tam bilinmiyor, genetik komponenti karmaşık, çeşitli alt gruplardan ayrımı zor Birçok sınıflandırma şeması mevcut American College of Rheumatology (ACR) sınıflandırma kriterlerinde kullanılan juvenil romatoid artrit (JRA) terimi, hastalığı başlangıca göre 3 tipe ayırır International League of Associations for Rheumatology (ILAR), isimlendirmeyi standardize etmek için, kronik juvenil artritin tüm alt gruplarını kapsayan JİA terimini öne sürmüştür

Epidemiyoloji Dünyada insidansı yılda 0.8 ile 22.6/100,000 çocuk, prevelansı ise 7 ile 401/ 100,000. Çevresel ve immunogenetik yatkınlık, olguların tanı alma zorluğu, toplumların veri tabanlarının eksikliği... nedeni ile toplumlara göre sayılar farklı A.B.D’de 300,000 çocukta artrit, 100,000 çocukta JİA olduğu tahmin edilmektedir En sık görülen (50-60%) pauciartiküler JİA (oligoartrit), 2. sıklıkta poliartiküler (30-35%) ve 3. sıklıkta sistemik başlangıçlı (10-20%) Sistemik başlangıçlı JİA’ da (SoJİA) cinsiyet farkı yok Pauciartiküler (3 : 1) ve poliartiküler tip (5 : 1) kızlarda daha sık Pauciartiküler tipte başlangıç 2 – 4 yaşta pik yapar. Poliartiküler tipte bimodal başlangıç, 2 – 4 yaş ve 10 – 14 yaş SoJİA tüm yaş gruplarında

Etyoloji Etyoloji ve patogenez tam anlaşılabilmiş değil En az 2 komponent gerekli: immunogenetik yatkınlık ve dış tetikleyici Birçok gen hastalığa yatkınlığı etkiler Çeşitli major histokompatibilite bölgeleri (HLA) class I ve class II alleller değişik JİA tipleri ile ilişkili Birçok non-HLA lokuslar da JİA ile ilişkilendirilmiş (TNF-α, IL-6, IL-1α ve makrofaj inhibitör faktörü (MIF) kodlayan genlerde polimorfizm) Olası diğer tetikleyiciler; Bakteriyel ve viral enfeksiyonlar (parvovirus B19, rubella, EBV) Bakteriyel veya mikobakteriyel heat shock proteinlerine artmış immün yanıt Anormal üreme hormonu düzeyleri Eklem travması

Patogenez JİA hümoral ve hücre aracılı immün sistemde değişimle ilişkili otoimmün bir hastalık T lenfositler proinflamatuar sitokin salınımında role sahip (TNF-α, IL-6, ve IL-1...) Sitokin profili tip 1 helper T lenfosit yanıtını artırır Sinovyal antijenlere özgü T lenfositlerin güçlendiği gösterilmiş Kompleman tüketimi, immün kompleks oluşumu ve B hücre aktivasyonu da inflamasyonu artırır Sitokin allellerinin kalıtımı inflamatuar yolakları upregule edip sistemik hastalığa veya ağır eklem tutulumuna yol açar SoJİA daha kesin olarak otoinflamatuar hastalık olarak sınıflandırılabilir (FMF gibi). Bu teori SoJİA ve FMF’te benzer fagositik ekspresyon paterni (S100A12) ve IL-1 reseptör antagonistlerine benzer yanıt ile desteklenebilir Bütün bu immünolojik bozukluklar inflamatuar sinovite yol açar Patolojik olarak sinovyal dokuda villöz hipertrofi ve hiperplazi, hiperemi, ödem vardır Vasküler endotelyal hiperplazi belirgin olup T lenfosit ağırlıklı mononükleer ve plazma hücre infiltrasyonu ile karakterizedir İlerlemiş ve kontrolsüz hastalıkta pannus oluşumu ve eklem kıkırdağı ile kemikte ilerleyici erozyon

Synovial biopsy specimen from a 10 yr old child with oligoarticular juvenile idiopathic arthritis. There is a dense infiltration of lymphocytes and plasma cells in the synovium

Arthroscopy in the shoulder of a child with juvenile idiopathic arthritis showing pannus formation and cartilage erosions.

MRI with gadolinium of a 10 yr old child with juvenile rheumatoid arthritis. The dense white signal in the synovium near the distal femur, proximal tibia, and patella reflects inflammation. MRI of the knee is useful to exclude ligamentous injury, chondromalacia of the patella, and tumor.

Klinik Her tipte artrit vardır Artrit: eklemde şişlik veya bu bulgulardan en az 2’ sinin varlığı ile tanımlanır; hareket kısıtlılığı, hassasiyet, hareket ile ağrı, ısı artışı, eritem Hafif veya akut başlangıç olabilir, sabah tutukluğu, aktivite sonrası tutukluk... Erken yorulma, uyku kalitesinde bozulma Etkilenen eklemde şişlik, hassasiyet, ağrı Diz gibi büyük eklemlerde artrit lineer büyümeyi hızlandırır, bu nedenle etkilenen taraf daha uzun olup iki bacağın uzunluğu farklı olabilir Devamlı inflamasyon büyüme plağının erken ve hızlı kapanmasına, kemiklerin kısa kalmasına neden olabilir Oligoartrit; hastalık başlangıcının ilk 6 ayında ≤4 eklem tutulur, özellikle alt ekstremitenin büyük eklemlerinde (diz, ayak bileği). Genellikle tek eklem tutulur Üst ekstremitenin izole tutulumu nadir. Persistan oligoartiküler JİA; Hiçbir zaman 4 eklemden fazla tutulum olmaz Extended oligoartiküler JİA; Zamanla 4 eklemden fazla tutulum olur, prognoz daha kötü Başlangıçta kalça eklemi tutulumu olmaz, varsa spondiloartropati veya nonromatolojik nedenler araştırılmalı ANA + ise asemptomatik ön üveit açısından takip gerekir

Oligoarticular juvenile idiopathic arthritis with swelling and flexion contracture of the right knee.

Klinik Poliartrit; üst ve alt ekstremitede ≥5 eklemin inflamasyonu ile karakterize RF + ise, poliartiküler hastalık erişkin tip romatoid artritin karakteristik simetrik tutulumuna benzer Dirsek ekstansör yüzeyinde ve aşil tendonunda romatoid nodüller, tipik olmasa da daha ağır seyir ile ilişkili ve RF + olanlarda görülür Mikrognati, kronik temporomandibüler eklem (TMJ) hastalığını gösterir Servikal vertebra tutulumunda, boyun ekstansiyonu kısıtlanır, atlantoaksiyel subluksasyon ve nörolojik sekel riski Kalça tutulumu hafif seyirli, muayenede eklem hareketi kısıtlı veya ağrılı olabilir

Hands and wrists of a girl with polyarticular juvenile idiopathic arthritis that is rheumatoid factor–negative. Notice the symmetric involvement of the wrists, metacarpophalangeal joints, and proximal and distal interphalangeal joints. In this photograph, there is cream with occlusive dressing on the patient's right hand in preparation for placement of an intravenous line for administration of a biologic agent.

Progression of joint destruction in a girl with polyarticular juvenile idiopathic arthritis that is rheumatoid factor–positive, despite doses of corticosteroids sufficient to suppress symptoms in the interval between the radiographs shown in A and B. A, Radiograph of the hand at onset.

Progression of joint destruction in a girl with polyarticular juvenile idiopathic arthritis that is rheumatoid factor–positive, despite doses of corticosteroids sufficient to suppress symptoms in the interval between the radiographs shown in A and B. A, Radiograph of the hand at onset. B, Radiograph taken 4 yr later, showing a loss of articular cartilage and destructive changes in the distal and proximal interphalangeal and metacarpophalangeal joints as well as destruction and fusion of wrist bones.

CT scan of the temporomandibular joint of a patient with juvenile idiopathic arthritis exhibiting destruction on the right.

Radiograph of the cervical spine of a patient with active juvenile idiopathic arthritis, showing fusion of the neural arch between joints C2 and C3, narrowing and erosion of the remaining neural arch joints, obliteration of the apophyseal space, and loss of the normal lordosis.

Severe hip disease in a 13 yr old boy with active, systemic-onset juvenile idiopathic arthritis. Radiograph shows destruction of the femoral head and acetabula, joint space narrowing, and subluxation of left hip. The patient had received corticosteroids systemically for 9 yr.

Klinik SoJİA; artrit, ateş, visceral tutulum, hepatosplenomegali, LAP, serozit Ateş günde 1-2 defa ≥39˚C, 2 hafta sürüp normale döner Ateş genelde akşamları olup ardından eritematöz maküler döküntü görülür Somon renkli lezyonlar SoJİA’ da olup lineer veya sirküler olabilir, gövde ve proksimal ekstremitelerde sıktır Klasik döküntü, kaşıntısız ve gezici olup < 1 saat sürer Ateş, döküntü, hepatosplenomegali, LAP etkilenen çocukların % 70’inde olur Koebner fenomeni, yüzeysel travmaya kutanöz hipersensitivite olup sık görülür Sıcak (banyo) döküntüyü ortaya çıkarır Artrit dışında, ayırıcı tanıda periodik ateş sendromları ve nedeni bilinmeyen ateş düşünülmeli Bazen başlangıçta sistemik belirtiler vardır, ancak kesin tanı için artrit olması gerekir Tutulan eklem sayısı değişkendir Klasik seyir poliartiküler olup, destrüktiftir. Kalça, servikal vertebra ve TMJ tutulur

High-spiking intermittent fever in a 3 yr old patient with systemic juvenile idiopathic arthritis.

The rash of systemic-onset juvenile idiopathic arthritis The rash of systemic-onset juvenile idiopathic arthritis. The rash is salmon-colored, macular, and nonpruritic. Individual lesions are transient and occur in crops over the trunk and extremities.

Makrofaj aktivasyon sendromu (MAS) MAS nadir ancak fatal seyirli bir SoJIA komplikasyonudur, hastalık seyrinde herhangi bir zamanda olabilir Sekonder hemofagositik sendrom veya hemofagositik lenfohistiyositoz (HLH) da denilir Akut başlayan anemi, trombositopeni veya lökopeni, ateş, LAP, HSM Purpura, mukozal kanama, artmış fibrin yıkım ürünleri, uzamış PT ve APTT ESR hipofibrinojenemi ve karaciğer disfonksiyonu nedeni ile düşüktür, MAS ile başka sistemik hastalık ayırımında faydalı Tanıda klinik ve kemik iliği biyopsisinde hemofagositoz Yüksek doz iv metilprednizolon, siklosporin veya anakinra

Bone mineral metabolism and skeletal maturation are adversely affected in children with JIA, regardless of subtype. Children with JIA have decreased bone mass (osteopenia), which appears to be associated with increased disease activity. Increased levels of cytokines such as TNF-α and IL-6, both key regulators in bone metabolism, have deleterious effects on bone within the joint as well as systemically in the axial and appendicular bones. Osteoblast and osteoclast development and function have a central role in these negative bone changes. Abnormalities of skeletal maturation become most prominent during the pubertal growth spurt.

Tanı JİA tanısı klinik ve benzer hastalıkların ekarte edilmesine dayanır ANA, RF de dahil yapılan tetkikler sadece destekleyicidir JİA hastalarında testler normal olabilir

Ayırıcı tanı Ayrıntılı artrit ayırıcı tanısı yapılmalı Anamnez, FM, laboratuar, direk grafi Artrit birçok multisistemik çocukluk çağı romatizmal hastalıklarında görülebilir SLE, juvenil dermatomyozit, sarkoidoz, vaskülit sendromları Sklerodermada eklem üzerinde sklerotik deri nedeni ile eklem hareketi kısıtlanabilir, kronik inflamatuar artrit sekelinden ayrılmalı Akut romatizmal ateş; şiddetli eklem ağrısı, hassasiyet, remittan ateş, gezici poliartrit Otoimmün hepatit; akut artrit olabilir

Ayırıcı tanı Artrit görülebilen enfeksiyonlar, enfeksiyöz semptomların varlığı sorgulanmalı Virüslere bağlı transient artrit; parvo B19, EBV, HBV, HIV, rubella Enterik enfeksiyonlar sonrası artrit Lyme hastalığı oligoartriti olan endemik bölgelere giden hastalarda düşünülmelidir. Kene ısırığı öyküsü, öncesinde grip benzeri semptomlar, döküntü varlığı Mikobakteri veya Kingella kingae gibi enfeksiyonlar antiinflamatuar tedaviye cevap vermeyen monoartiküler artritte düşünülmeli, sinovyal sıvı analizi ile tanı mümkün Ani başlayan ateş, eklemde ağrı, kızarıklık, ısı artışı varsa septik artrit ayırt edilmeli. İzole kalça eklemi ağrısında süpüratif artrit, osteomyelit, toksik sinovit, Legg-Calve-Perthes hastalığı, femoral epifiz hastalığı, kondrolizis ayırt edilmeli Ligament ve tendon insersiyonlarında ağrı ile alt ekstremite artriti, özellikle erkek çocuklarda spondiloartropati düşündürmeli Psöriatik artritte deri bulgularından yıllar önce değişik yerleşimli eklem hareket kısıtlılığı (küçük el eklemleri ve ayak bileği) İnflamatuar barsak hastalığında özellikle alt ekstremiteleri tutan oligoartrit, gastrointestinal semptomlar, ESR yüksekliği, mikrositik anemi

Ayırıcı Tanı Birçok hastalıkta sadece artralji vardır Hipermobilite eklem ağrısına neden olabilir, özellikle alt ekstremitelerde Büyüme ağrısı 4 – 12 yaş arası akşamları bacak ağrısı olan çocuklarda, sabah semptomları yoksa ve tetkikler normal ise düşünülür Gece ağrısı varsa malignite? Ergenlerde fibromyalji nedeni ile okul devamsızlığı Lösemi ile nöroblastomda erken dönemde eklem veya kemik ağrıları olabilir FM’ de hassasiyet olmayabilir, derin palpasyon ile ağrı olabilir Malign ağrı gece uykudan uyandırır, sitopeni vardır Lösemide ESR yüksekliği, lökopeni olabilir, trombosit düşük veya normal olabilir (trombositler akut faz reaktanıdır) JİA’ da görülen ateş paterni malignitede yoktur Kemik iliği incelemesi gerekli Kistik fibrozis, DM, glikojen depo hastalığında da artropati olabilir Eklemi aşan şişlik varsa lenfödem veya Henoch Schönlein purpura düşünülebilir Humoral immün yetmezliklerde (CVID, X- linked agamaglobulinemi...) JİA benzeri artrit olabilir Dejeneratif artropati ile giden iskelet displazileri tipik radyolojik bulguları ile tanınır

CONDITIONS CAUSING ARTHRITIS OR EXTREMITY PAIN

CONDITIONS CAUSING ARTHRITIS OR EXTREMITY PAIN

CONDITIONS CAUSING ARTHRITIS OR EXTREMITY PAIN

CONDITIONS CAUSING ARTHRITIS OR EXTREMITY PAIN

Laboratuar Hematolojik bozukluklar sistemik veya eklem inflamasyonunun derecesini yansıtır, lökositoz, trombositoz, mikrositik anemi İnflamasyona bağlı ESR ve CRP yüksekliği, bazen JİA olan çocuklarda ikisi de normal olabilir ANA titresinde yükselme oligoartiküler veya poliartiküler JİA olan çocukların % 40-85’ inde olup SoJİA da nadirdir ANA seropozitifliği kronik üveit riski ile ilişkili Poliartiküler JİA hastalarında % 5 – 10 RF pozitifliği Anti – siklik sitruline peptit (CCP), RF gibi, agresif hastalık göstergesidir ANA ve RF seropozitifliği viral enfeksiyon gibi geçici olaylarda da olabilir SoJIA olanlarda inflamasyon belirteçlerinde belirgin artış olur Hemoglobin düşük (7 – 10 g/dl), kronik hastalık anemisi bulgusu ESR yüksek, MAS hariç İmmünglobulin düzeyleri yüksek Ferritin yüksek, MAS’ da çok yüksek (>10,000 ng/mL) SoJIA hastasında lökosit veya trombosit düşüklüğünde MAS akla gelmeli Erken dönem radyolojik bulgular; yumuşak dokuda şişlik, periartiküler osteoporoz, etkilenen eklemde periosteal yeni kemik apozisyonu Devam eden aktif hastalıkta subkondral erozyon, kıkırdak kaybı, kemik destrüksiyonu, füzyon Servikal vertebra değişiklikleri atlantoaksiyel subluksasyona neden olabilir, en sık C2 - C3 Erken değişikleri saptamada MRG daha sensitif

Early (6-mo duration) radiographic changes of juvenile idiopathic arthritis: Soft tissue swelling and periosteal new bone formation appear adjacent to the 2nd and 4th proximal interphalangeal joints.

MRI of the wrist in a child with wrist arthritis. Image on the left shows multiple erosions of carpal bones. Image on the right, obtained after administration of gadolinium contrast agent, reveals uptake consistent with active synovitis.

Tedavi Amaç remisyon sağlamak, eklem hasarını önlemek, normal büyüme ve gelişmeyi sağlamak Her çocuğa özgü ayrı tedavi planı, hastalık tipi ve ağırlığına, kötü prognoz göstergelerine ve ilaca yanıta göre yaklaşım önemli İlaç toksisitesi takibi önemli Oligoartriti olan çocuklarda NSAID’ lara kısmi yanıt alınabilir 4 – 6 hafta NSAID ile tedavi sonrası yanıt yok, eklem kontraktürü, bacak uzunluğu farkı varsa intraartiküler steroid Triamsinolon hekzasetonid uzun etkili, uzamış yanıt sağlayan bir ilaç Oligoartriti olan az sayıda hasta NSAID ve enjeksiyona yanıt vermez, bu hastalarda poliartiküler hastalıktaki gibi disease-modifying antirheumatic drugs (DMARD) gerekebilir

PHARMACOLOGIC TREATMENT OF JUVENILE IDIOPATHIC ARTHRITIS (JIA)

PHARMACOLOGIC TREATMENT OF JUVENILE IDIOPATHIC ARTHRITIS (JIA)

Tedavi Poliartiküler veya SoJIA; sadece NSAID ile remisyon nadir Metotreksat en eski ve en az toksik ilaç, 6 – 12 haftada etkisi görülür Metotreksat monoterapi etkisiz ise diğer DMARD ilaçlar eklenir TNF-α antagonistleri (etanercept, adalimumab, infliximab) metotreksat ile yetersiz yanıt alınırsa, kötü prognostik faktörler varsa, ağır hastalık başlangıcında kullanılırlar Sistemik semptomlar ağırlıklı ise, IL-1 reseptör antagonisti ile başlanması dramatik iyileşme sağlayabilir

Tedavi Yeni DMARD kullanımı mümkün, sistemik steroid kullanımı kısıtlanabilir Sistemik steroid; ağır sistemik hastalıkta, üveit kontrolünde, DMARD yanıtını beklerken ara dönemde önerilir Steroide bağlı Cushing sendromu, büyüme geriliği, osteopeni gelişebilir, aynı zamanda eklem hasarını önlemeyebilir Asemptomatik üveit için düzenli göz kontrolü önemli Üveit tedavisinde midriyatikler ve steroid (topikal, sistemik veya perioküler enjeksiyon) DMARD üveit tedavisinde kullanılabilir, steroid maruziyeti azaltılmış olur Yeterli kalsiyum, D vitamini, protein, kalori alımı önemli Fizik tedavi Sosyal hizmet uzmanı ve hemşire desteği

Prognoz Hastaların % 50’ sinde aktif hastalık genç erişkinliğe uzanır, fonksiyon kısıtlılığı oluşur Persistan oligoartiküler hastalık daha iyi seyirli, çoğunda remisyon sağlanır Ekstansif hastalıkta prognoz daha kötü Oligoartriti olanlarda, özellikle ANA + olan kızlarda ve 6 yaş öncesinde artrit gelişenlerde kronik üveit gelişme riski Artritin ağırlığı ile kronik üveit arasında ilişki yok Persistan, kontrolsüz ön üveite bağlı posterior sineşi, katarakt, band keratopati, körlük Erken tanı ve tedavi ile üveit kontrolü daha iyi

Chronic anterior uveitis, or iridocyclitis, of juvenile idiopathic arthritis. Extensive posterior synechiae have resulted in a small, irregular pupil. A well-developed cataract and early band keratopathy can be seen at the medial and lateral margins of the cornea

Prognoz Poliartiküler JİA da aktif eklem inflamasyonu daha uzun sürer, erken ve agresif tedavi gerekir Ağır ve persistan hastalık göstergeleri; erken başlangıç yaşı, RF+, romatoid nodüller, anti – CCP +, çok sayıda eklem tutulumu Kalça, el, el bileği tutulumunda; prognoz daha kötü, ciddi fonksiyon kaybı SoJIA ekelm inflamasyonu ve sistemik bulgular nedeni ile kontrolü en zor tip Poliartiküler tutulum, 3 ayı geçen ateş, artmış inflamasyon belirteçlerinin 6 aydan uzun sürmesi (ESR, trombosit sayısı) kötü prognoz ile ilişkili IL-1 ve IL-6 reseptör antagonistleri SoJIA hastalıkta umut verici Ortopedik komplikasyonlar; bacak uzunluğunda farklılık, fleksiyon kontraktürleri(diz, kalça, el bileği) Kısa bacak tarafına ayakkabı yükseltici ile sekonder skolyoz önlenmeli Eklem kontraktürlerinde; intraartiküler steroid enjeksiyonu, atel ve tendon koruyucu uygulamalar gerekli Popliteal kistler küçükse tedavi gerekmez, problem yaratırsa intraartiküler steroid yapılır Psikososyal adaptasyon etkilenir Yetişkinliğe uzanan disabilite, kronik ağrı sendromlarına neden olur Psikolojik komplikasyonlar, okul devamsızlığı, sosyalleşme sorunu