Jinekolojik kanserlerde genetik risk analizi ve genetik testler Doç. Dr. Nejat Özgül Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum AD

The ANGELINA Effect

Sorular Hangi hastalar genetik danışma almalıdır? Genetik danışma sırasında hangi konular konuşulacak? Hangi genetik testler yapılacak? Genetik mutasyonu olanlarda riski azaltıcı neler yapılabilir? Risk azaltıcı olarak hangi operasyonlar, ne zaman önerilecek? Risk azaltıcı operasyonlar sonrası takipler nasıl yapılacak? Genetik mutasyonu olanlarda fertilite ve hayat kalitesi nasıl olacak?

Tüm kanserler genetiktir ama herediter değildir. Remember, all cancer is genetic, but not all cancer is hereditary. All cancers are accumulations of genetic mutations over time, each mutation causing the cell and its daughter cells to lose a little bit of their functionality. Once enough mutations accumulate, the cells essentially lose control of themselves. The brakes have been taken off and the cells have become a malignant tumor which grow and divide without the usual controls on them. The difference in hereditary cancer is that someone is born with that first mutation already in place in every single cell of their body. Plus, in addition to already having one cancer-susceptibility mutation, it is unfortunately the case that that one mutation makes it easier for other mutations to happen. This has two implications: one, the individual already has this one mutation and a susceptibility to other mutations occurring, so it is more likely for cancer to happen; two, an individual with a hereditary mutation essentially has a head-start in cancer development and therefore cancers are more likely to develop at an earlier age. However, it is worth pointing out that having a hereditary mutation does NOT absolutely mean a person will get cancer. They still have to travel this whole path from first mutation to tumor, and it is possible they will never progress past mutation three or four or however many it would take for malignancy to occur. This is why we refer to it as an increased risk or a susceptibility, and not as a definite indicator for cancer. Image credit: PLOS blogs

Kanser Nedenleri 5-10% herediter Bir veya daha ileri yaşlarda muhtemelen iki uzaktan ilişkili aile üyesi vardır. Bir aile içinde, genler ve/veya çevre ve yaşam tarzı gibi diğer ortak faktörlerden kaynaklanabilecek bir kanser kümelenmesi 70-80% sporadik Genetic testing is designed to detect these 5-10% of hereditary cancers and distinguish them from sporadic or familial cancers Ebeveynden çocuğa geçebilecek kalıtsal gen değişiklikleri (mutasyonlar) nedeniyle bir ailede kanser kümelenmesi

Genetik Değişiklikler ve Kanser Kanser bir hücredeki genetik değişim ile başlar, ve herzaman genetik ile ilgilidir fakat sıklıkla herditer değildir. Birçok değişiklik bir kişinin yaşamı boyunca somatik hücrelerinde meydana gelen rastlantısal olaylardır. Bazıları germline, bazıları herediterdir. SPORADIC CANCER FORMATION Bir tümör supresör gen mutasyonu ile doğan insanlar halen bir tümör geliştirmeye ”bir adım daha yakındır” Fakat hiç bir zaman bir tümör geliştirmeyebilirler. Tümörlerin genetik profilleri germline genetik testlerden farklıdır. Çünkü tümörlerdeki değişikliklerin edinilmiş mi yoksa herediter mi olduğunu bilemezsiniz. HEREDITARY CANCER FORMATION ACOG Practice Bulletin Updated August 2017

Germline ve Somatik Mutasyonların Farkları Germline Mutasyonlar Somatik Mutasyonlar Her hücrede Stabildirler ve değişmezler Kanser riskini etkiler Tedavi rejimini etkiler Herediter Tümör hücrelerinde Stabil değil, zamanla görünebilir ve yok olabilir Kanser riskini etkiler Tedavi rejimini etkiler Herediter değil We know that germline mutations are present in every cell of the body, we can sample blood, saliva, skin, or other sample types and we should find the same mutation(s). We know germline mutations increase our risk to develop cancer, and that individuals with these mutations benefit from increased screening options and possible changes in medical management of an active disease (i.e PARP inhibitors). Identifying mutations in unaffected individuals provides great opportunities for screening and cancer prevention. Germline mutations can help us understand why a patient was diagnosed with cancer, and they can help us predict risks for other cancer Somatic mutations on the other hand typically only present in tumor cells – and these tumor cells can be heterogenous, having different clusterings of mutations in different pockets of the tumor. We now know that some targeted therapies are available to patients with these mutations to have personalized treatments.

Herediter Jinekolojik Kanserler Herediter Meme-Over Kanseri Herediter Over Kanseri Lynch Sendromu Cowden Sendromu Peutz- Jeghers Sendromu Li- Fraumeni Sendromu

Genetik Mutasyonlar

Herediter Meme-Over Kanseri Mutasyonlar: BRCA 1 and BRCA2 Aile Hikayesinin Nitelikleri Daha genç yaşlarda meme kanseri ile etkilenen çok sayıda akraba Herhangi bir erkekte meme kanseri olması Herhangi bir over kanseri tanısı 60 yaş ve altında bir kadında Triple negative meme kanseri olması Pancreas kanserinin diğer kanserlerle kombine bulunması Ashkenazi Yahudisi olması Ring KL, Modesitt SC. Obstet Gynecol Clin North Am. 2018 Mar;45(1):155-173

Herediter Meme-Over Kanseri Birlikte Olduğu Kanserler Meme Kanseri Over Kanseri Pankreas Kanseri Melanoma Prostat Kanseri Ring KL, Modesitt SC. Obstet Gynecol Clin North Am. 2018 Mar;45(1):155-173

BRCA1 ve BRCA Mutasyonu/ Kanser Riski Ring KL, Modesitt SC. Obstet Gynecol Clin North Am. 2018 Mar;45(1):155-173

BRCA Testi: Neden? BRCA mutasyonu ile oluşan kanserlerin kişisel ve ailesel riskini belirlemek Kişisel kanser tarama ve önleme stratejisi geliştirmek Hastalara bireysel tedavi olanakları sunmak

Meme ve Over Kanseri Genetik Risk Değerlendirmesi

Ne Zaman BRCA Testi Önerilmelidir? This will become more important when we talk about the Angelina Jolie effect

Herediter Over Kanseri Mutasyonlar: BRIP 1, RAD 51C, RAD 51D Ring KL, Modesitt SC. Obstet Gynecol Clin North Am. 2018 Mar;45(1):155-173

Lynch Sendromu Mutasyonlar: MLH1, MSH2, MSH 6, PMS 2, EPCAM Aile Hikayesinin Nitelikleri Lynch ile birlikte olan kanserlerle etkilenmiş çok sayıda akraba Genç yaşlardaki Kolorektal veya endometrial kanserli kişiler

Lynch Sendromu- Kanserler

Cowden Sendromu PTEN Mutasyonu Seyrek görülür Multiple intestinal hamartomas Mucocutaneous lezyonlar Endometrial, meme ve tiroid kanseri riski artar.

Peutz- Jeghers Sendromu STK11 mutasyonu Otozomal dominant Gastrointestinal hamartomas Pigmentasyon bozuklukları

Li-Fraumeni TP53 mutasyonu Birlikte olan kanserler Ovarian/endometrial kanseri Özellikle 30 yaş altı Meme Kanserleri Yumuşak doku sarkomları Osteosarkom Adrenokortikal karsinom Lösemi SSS Kanserleri Akciğer Kanseri

Cancer Predisposition Panel: 34 Genes

Risk Azaltıcı Uygulamalar

Proflaktik Salpengektomi ABD’de her yıl yaklaşık 600.000 kadına histerektomi ve 700.000 premenopozal kadına tubal ligasyon uygulanmaktadır. Over kanserinden korunma stratejisi olarak histerektomi sırasında ve tubal ligasyon yerine proflaktik bilateral salpengektomi(PBS) önerilmeye başlamıştır. Ancak PBS’in over kanseri riskini azaltığını gösteren çok az çalışma rapor edilmiştir.

13 çalışmanın metaanalizi Epitelial Over Kanseri riskinde %34 azalma görülmüş. Risk azalması; Endometrioid kanserlerde(RR = 0.40) Seröz Kanserlerde(RR = 0.73) iken, Müsinöz kanserlerde risk azalması yok.

Swedish Cancer Registry Data 1973 -2009 arasında 5.5 milyon kadın datası incelenmiş, Populasyon bazlı çalışma Histerektomi (n = 98,026) Histerektomi ve BSO (n = 37,348) Tubal ligasyon (n = 81,658) Unilateral Salpingektomi (n = 472,263) Bilateral Salpingektomi (n = 70,566) Salpingektomi yapılanlarda Over Kanserinde %35 azalma, Bilateral salpingektomi yapılanlarda, unilateral yapılanlara göre %50 daha az over kanseri görülmüş, Daha önce histerektomi, tubal ligasyon ve proflaktik salpingoooforektomi ile birlikte histerektomi olanlarda da over kanseri riski azalmış. Falconer H, JNCI 107(2): dju410, 2015

S.-H. Yoon et al. / European Journal of Cancer 55 (2016) 77 çalışmanın incelendiği metaanaliz 1 tane cohort ve 2 tane popülasyon bazlı vaka kontrol çalışmasından 3509 Bilateral Salpingektomi yapılan hasta ile 5,655,702 salpingektomi yapılmayan kontrol hastası 3509 hasta grubunda 29 over kanseri Kontrol grubunda 44.006 over kanseri Bilateral Salpengektomi grubunda istatistiki anlamlı over kanseri riski düşük bulunmuş(%51). Ancak çalışmanın limitasyonları var. S.-H. Yoon et al. / European Journal of Cancer 55 (2016)

Salpingektomi over kanseri riskinin azaltılması için bir strateji olarak uygun ve yapılabilir olabilir. BRCA1 veya BRCA2 germ mutasyonları olan kadınların over kanserine yakalanma riskini azaltmak için en iyi strateji doğurganlığın tamamlanmasından sonra, bilateral salpingooferektomi hakkında danışmanlık verilmesidir. Bu konunun güvenliği hakkında çalışma yapılmamış olsa dahi, risk azaltıcı bilateral salpingo-ooferektomiden vazgeçildiği veya ertelendiği taktirde doğurganlık tamamlanınca ooforektomi yapılmak üzere risk azaltıcı salpingektomi hakkında bilgi verilmelidir. Over kanseri için ortalama risk altındaki kadınlar için, risk azaltıcı salpingektomi tubal ligasyon yerine, karın ya da pelvik cerrahi, histerektomi sırasında hastalarla tartışılmalı ve değerlendirilmelidir.

Cerrah ooforektomi yapılmadan histerektomi yapılacak olan hastalar ile, over kanseri riskine karşı tubaların çıkarılmasının yararlarını tartışmalıdır. Laparoskopik sterilizasyon uygulanacak hastalarda danışmanlık verirken bilateral salpingektomi düşünülmelidir. Klinisyenlere, proflaktik salpingektomi over kanserinin önlenmesinde bir fırsat olarak teklif edilebilir. Over kanseri insidansını azalttığını gösteren randomize kontrollu çalışmalara ihtiyaç vardır.

BRCA 1 Taşıyıcıları için Ooforektomi BRCA1 taşıyıcıları için cerrahi 35 yaş üzerinde önerilmekte, ancak öncesinde de kanser riski var. Finch APM, J Clin Oncol, 32:1, 2014

BRCA 2 Taşıyıcıları için Ooforektomi BRCA2 taşıyıcıları için cerrahi 40 yaş üzerinde önerilmekte ve kanserler daha geç görülmekte Finch APM, J Clin Oncol, 32:1, 2014

Risk azaltıcı Bilateral Salpingoooforektomi; BRCA1 taşıyıcıları için 40, BRCA2 taşıyıcıları için ise 45-50 yaş sonrası önerilir. Mutasyon olmayanlarda: Vakaya göre bilgilendirme ve risk değerlendirmesi ile yeni genetik bilgilerin tartışılması önerilir.

SGO Clinical Practice Statement: Genetic Testing for Ovarian Cancer SGO Clinical Practice Statement: Genetic Testing for Ovarian Cancer. Kasım- 2014 Epitel over, tubal ve peritoneal kanser teşhisi olan kadınlar, aile geçmişi olmadığı zamanlarda bile genetik danışmanlık almalı ve genetik test yapılmalıdır. BRCA1 ve BRCA2 mutasyonları, over karsinomlarının yaklaşık % 15'ini ve fallop tüpü veya peritoneal karsinomaların biraz daha yüksek bir oranını oluşturmaktadır. BRCA1 mutasyonları olanlarda BRCA2 mutasyonlarına göre artmış bir risk ve daha erken başlangıçlı over kanseri riski % 15-50'ye ulaşır. Başka diğer genlerin, kalıtsal OVER karsinomasına neden olduğu gösterilmiştir.

Epitelial over kanseri olan tüm kadınlar ve kişisel veya aile öyküsü olan meme kanseri veya over kanseri olan kişiler için genetik danışmanlık önerilir. BRCA mutasyonu veya başka bir zararlı mutasyonu taşıyan kadınlara risk azaltıcı bilateral mastektomi önerilmelidir. BRCA mutasyonu veya başka bir zararlı mutasyonu taşıyan kadınlara risk azaltıcı bilateral salfingo-ooforektomi önerilmelidir. Bunun zamanlaması hastanın çocuk isteği, mutasyonun tipi ve aile hikayesine göre bireyselleştirilebilir. BRCA1 mutasyonu olanlarda 35-40, BRCA2 mutasyonu olanlarda 40—45 yaşlarda yapılmalıdır. RRSO için tüm over ve fallop tüpleri çıkarılmalı, peritoneal yüzeyler yıkama ile beraber gözlenmeli ve Occult bir kanserin atlanmaması için patolojide seri kesitler alınarak incelenmelidir.

Herediter genetik mutasyonu ile birlikte kanseri olan kadınlarda yapılan testler bu aile üyeleri için hayat kurtarıcı olabilir, sağlık ve yaşam kalitesini artırabilir. Kadın doğum uzmanları bu testin kimin için uygun olduğunu bilmeli ve testin zamanında sunulmasını sağlamak için tüm mevcut kaynakları kullanmalıdır. Kadın Hastalıkları ve Doğum uzmanları, testin potansiyel engellerinin farkında olmalı ve hastaların bu engelleri aşmasına hangi seçeneklerin yardımcı olabileceğini bilmelidirler. Kadın hastalıkları uzmanları, kalıtsal jinekolojik kanser için yapılan bu testleri artırmak için halk sağlığı çabalarını anlamalı ve bunlara katılmalıdır.

BRCA1 ve BRCA için Öneriler Ring KL, Modesitt SC. Obstet Gynecol Clin North Am. 2018 Mar;45(1):155-173

BRCA1 ve BRCA için Öneriler Oral kontraseptiflerin kullanımı: Özellikle BRCA mutasyonları olan kadınlarda over kanseri riskini azalttığı gösterilmiştir. Sadece 1 yıllık kullanımda BRCA1 mutasyonu olanlarda % 33 - % 80 BRCA2 mutasyonu olanlarda % 58 - % 63 arasında riski azaltmaktadır. Ring KL, Modesitt SC. Obstet Gynecol Clin North Am. 2018 Mar;45(1):155-173

BRIP1, RAD51C, RAD51D için Öneriler Ring KL, Modesitt SC. Obstet Gynecol Clin North Am. 2018 Mar;45(1):155-173

MLH1,MSH21, EPCAM, MSH6, PMS2 için Öneriler Ring KL, Modesitt SC. Obstet Gynecol Clin North Am. 2018 Mar;45(1):155-173

PTEN için Öneriler Ring KL, Modesitt SC. Obstet Gynecol Clin North Am. 2018 Mar;45(1):155-173

STK11 için Öneriler Ring KL, Modesitt SC. Obstet Gynecol Clin North Am. 2018 Mar;45(1):155-173

TP53 için Öneriler Ring KL, Modesitt SC. Obstet Gynecol Clin North Am. 2018 Mar;45(1):155-173

Genetik Test Yapılarak Over Kanseri Tedavisi İlaç Mutasyon Tedavi Olaparib germline BRCA1/2 Önce 3+ line kemoterapi Ayrıca idame tedavi için onaylandı Rucaparib Germline veya Somatik BRCA1/2 Önce 2+ line kemoterapi Niraparib n/a PARP veya platinuma yanıt veren hastalar için idame tedavisi In recent years, more and more research has indicated the use of PARP inhibitors in individuals with a germline BRCA1/2 mutation increases response rate to chemotherapy, especially those which are platinum-based. Just this past year, Rucaparib was approved for individuals who have either a germline or a somatic BRCA1/2 mutation.

Genetik Test Uygulamasının Pratik Olarak İntegrasyonu Risk altındaki hastaların belirlenmesi Test Öncesi Genetik Danışmanlık ve Bilgilendirilmiş Onam Testin istenmesi ve örnek alınması Sonuçların Çıkması Test Sonrası Genetik Danışmanlık ve Tıbbi Tedavi Planlaması