TEMEL İMMÜNOLOJİ (II) Prof Dr Cengiz ÇAVUŞOĞLU Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı

Doğal ve edinsel (kazanılmış) bağışıklığın yapıtaşları Doğal bağışıklık Edinsel bağışıklık Antijen sunan hücreler (ASH) Dentritik hücre Monosit/makrofaj Hücresel Yardımcı T lenfositleri Sitolitik T lenfositleri Granülositler (Fagositler) Nötrofil Eozinofil Sıvısal B lenfositleri (Antikorlar) Doğal öldürücü hücreleri (NK) Kompleman sistemi Sitokinler Akut faz proteinleri (AFP)

Bağışıklık sistemi Ana işlevi mikroorganizmaların neden olduğu enfeksiyonları önlemek, ortadan kaldırmak veya sınırlandırmaktır Doğal(Doğumsal) bağışıklık sistemi Kazanılmış (Edinsel) bağışıklık sistemi Doğal ve kazanılmış bağışıklık yanıtının yapıtaşları işbirliği içinde çalışırlar

Epitel veya deri yoluyla vücuda giren mikroorganizma ASH (Dentritik hücre, makrofaj) Lenfatikler Lenf düğümleri

Edinsel bağışıklık yanıtı Edinsel bağışıklık yanıtında rol alan hücreler lenfositlerdir Edinsel bağışıklığın hücresel (selüler) ve sıvısal (humoral) bağışıklık olmak üzere iki kolu vardır Hücresel tipi intraselüler (hücre içi), Sıvısal tipi ise ekstraselüler (hücre dışı) mikroorganizmalara karşı savunmada görev yapar

Edinsel bağışıklık yanıtı T lenfositler (hücresel [selüler]) Yardımcı T lenfositler Makrofajları aktive ederek fagosite edilmiş mikropların ortadan kaldırılmasını sağlar Sitolitik T lenfositler Mikroplarla enfekte olmuş hücreleri öldürür

Edinsel bağışıklık yanıtı B lenfositler (sıvısal [humoral]) Ürettikleri antikorlar hücre dışındaki mikropların ortadan kaldırılmasında rol oynar

Doğal bağışıklık yanıtı Edinsel bağışıklık yanıtı Bir mikroba karşı onla karşılaşmadan önce (doğuştan) var olan dirençtir Bir mikroba karşı onla karşılaştıktan sonra olan dirençtir Özgül değildir (sınırlı bir özgüllük vardır) Özgüllük ve çeşitlilik Farklı antijenleri tanıma ve her birine karşı ayrı yanıt geliştirme yeteneği vardır Karşılaşılan mikroplara karşı bellek gelişmez Tekrarlayan karşılaşmalardan sonra daha mükemmel hale gelmez Bellek Aynı antijenle tekrarlayan karşılaşmalar sırasında daha hızlı ve daha güçlü yanıt verir Tekrarlayan karşılaşmalardan sonra daha mükemmel hale gelir Konağın kendi hücrelerine karşı reaksiyon vermez (Self tolerans) Konağın kendi hücrelerine (antijenlerine karşı reaksiyon vermez (Self tolerans)

Özgüllük ve çeşitlilik Olgun lenfositlerinin yüzeyinde farklı antijenler için farklı antijen reseptörleri bulunur Belli bir antijene özgül reseptör içeren lenfosit topluluğuna klon denir Her lenfosit klonu kendine özgü antijen ile karşılaştığında aktive olarak çoğalır ve özgül bağışıklık yanıtı oluşturur

Bellek Önceden antijenle karşılaşmamış lenfositlerin antijenle ilk karşılaşmalarından sonra gelişen bağışıklık yanıtına primer bağışıklık yanıtı denir Aynı antijenle tekrarlayan karşılaşmalar sonucunda oluşan immün yanıta ise sekonder bağışıklık yanıtı denir

Kazanılmış hücresel bağışıklık yanıtı Kazanılmış bağışıklık yanıtının hücresel kolunu T lenfositleri oluştururlar T lenfositlerinin öncül hücreleri (lenfosit öncülleri) kemik iliğinde bulunur Lenfosit öncülleri timusa göç ederek orada olgunlaşırlar

T lenfositler nasıl olgunlaşır? Timustan çıkan antijenle karşılaşmamış olgun T hücrelerinin yüzeyinde TCR reseptörü (antijen reseptörü) CD4 veya CD8 molekülleri bulunur CD4 molekülü bulunan Yardımcı T lenfosit CD8 molekül bulunan Sitolitik T lenfosit Rekombinasyonlar sonucunda ~1016 farklı TCR sentezlenir ve lenfositlerin antijen repertuarında geniş değişkenlik oluşur ve hücre klonları ortaya çıkar Lenfosit öncülleri Kemik iliği Timus CD8 TCR CD4 TCR Olgun T hücreleri

Lenfosit trafiği Bağışıklık yanıtında olgunlaşmış T lenfositler görev yapar Antijenle karşılaşmamış olgun (Naif) lenfositler kan dolaşımına geçer Antijenle (mikroplarla) karşılaştıkları lenf düğümleri, dalak, mukoza ve deri altında bulunan lenfoid dokulara göç eder Periferik lenfoid organlarda kalarak veya bu organlar arasında dolaşarak birkaç gün-ay süreyle yanıt verebilecekleri antijeni bulmak için beklerler Lenf düğümü Dalak mukoza ve deri altında bulunan lenfoid dokular Kan, lenf Olgun T lenfosit

T lenfositler antijenle karşılaştığında ne olur? Etkinleşir Naif T lenfositleri periferik lenfoid organlarda mikrobiyal antijenleri tanıdığında antijene özgü lenfosit klonları çoğalıp farklılaşarak eylemci (işlevsel) T lenfositlere dönüşürler Yardımcı T hücresi (TH) CD4+ Sitolitik T hücresi (TC) CD8+

T lenfositler antijenle karşılaştığında ne olur? İşlevsel T lenfositlerinin çoğunun yaşam süresi kısadır ve antijen ortadan kaldırıldığında ölürler

T lenfositler antijenle karşılaştığında ne olur? Bellek hücrelerine dönüşen lenfositler ise antijen ortadan kaldırıldıktan sonra da uzun süre canlı kalırlar Bu hücreler sessizdir ve antijenle uyarılmadıkları sürece fonksiyon görmezler Daha önce karşılaştıkları antijeni yaşam boyu hatırlarlar

Yardımcı (TH) lenfositler CD4+ TH lenfositler bağışıklık sisteminin orkestra şefidir Fagositoz yapmazlar, diğer hücrelerinin aktivasyonu ve çeşitli moleküllerin salgılanması gibi düzenleyici roller üstlenirler

TH lenfositler TH lenfositler, ASH (makrofaj v.s.)’nin MHC sınıf II molekülleri ile sunulan protein yapısındaki antijenleri kendi yüzeylerinde bulunan TCR reseptörleri aracılığı ile tanıdıktan sonra aktive olurlar Antijenle aktive olmuş özgül TH lenfositi klonu çoğalmaya başlar ve çeşitli sitokinler salgılayarak B lenfositlerini, fagositoz yapan hücreleri (nötrofi), makrofajları aktive ederler SİTOKİN SİTOKİN Granülosit

TH lenfositler Th1 Hücre içi bakterilere Th2 Helmintik parazitlere Hücre dışı bakteri ve mantarlara karşı etkilidir

Sitolitik T lenfositler (STL) MHC I TCR STL virüsle enfekte olmuş hücrelerin yüzeylerindeki MHC sınıf I molekülleriyle sunulan özgül antijenleri, kendi yüzeylerinde bağlı olarak bulunan TCR reseptörleri aracılığı ile tanıyarak sonra aktive olur Aktive TC lenfositleri ise çeşitli sitotoksinler (granzim, perforin) salgılayarak enfekte hücreyi öldürür TC lenfosit Enfekte hücre

Kazanılmış hücresel bağışıklık yanıtı Sonuç olarak edinsel bağışıklığın hücresel ayağı hücre içi mikroorganizmaları ortadan kaldırır TH lenfositler aktive makrofajları fagosite edilmiş ancak veziküllerinde canlı olabilen mikroorganizmaları öldürmeleri için aktive eder STL sitoplazmalarında mikroorganizma bulunan hücreleri öldürür ve böylece enfeksiyonun rezervuarlarını ortadan kaldırırlar

Kazanılmış sıvısal bağışıklık yanıtı B lenfositleri kazanılmış sıvısal bağışıklık yanıtında görev yapan hücrelerdir B lenfositleri antikor üretebilen yegane hücrelerdir Kazanılmış sıvısal bağışıklık yanıtı antikor aracılıdır ve ekstraselüler mikroorganizma ve toksinlerin nötralize edilmesine ve ortadan kaldırılmasına yardım eder

B lenfositler B lenfositleri kemik iliğinde olgunlaşır Lenfosit öncülleri B lenfositleri kemik iliğinde olgunlaşır Kİ’de olgunlaşırken oluşan rekombinasyonlar sonucunda ~1011 farklı Ig sentezlenir Rekombinasyon sonucunda lenfositlerin repertuarunda geniş değişkenlik dolayısıyla hücre klonları ortaya çıkar Olgun B lenfositlerin yüzeylerinde antijen reseptörü olarak görev yapan IgM ve IgD antikorları bulunur Kemik iliği IgM IgD Olgun B hücreleri

B lenfositler antijenle karşılaştığında ne olur? Özgül antijenle ilişkiye giren Naif B lenfositleri aktive olarak klonal olarak çoğalmaya başlar ve antijene yanıt vermeye hazır hale gelir Aktive olmuş B lenfositleri özgül antikorlar salgılayan plazma hücrelerine veya bellek B lenfositlerine dönüşürler

B lenfositler antijenle karşılaştığında ne olur? İşlevsel B lenfositlerinin çoğunun yaşam süresi kısadır ve antijen ortadan kaldırıldığında ölürler Bellek hücrelerine dönüşen lenfositler ise antijen ortadan kaldırıldıktan sonra da uzun süre canlı kalırlar Bu hücreler sessizdir ve antijenle uyarılmadıkları sürece fonksiyon görmezler Daha önce karşılaştıkları antijeni yaşam boyu hatırlarlar (Plazma hücresi)

B lenfositler nasıl aktive olur ? T hücre bağımsız B lenfosit aktivasyonu T hücre bağımlı B lenfosit aktivasyonu Polisakkarit Lipid yapısındaki antijenler IgM salınır Protein yapısındaki antijenler IgG salınır

Antikorlar Antikorlara immünoglobulinler (Ig) de denir. Antikorun özgül antijenle bağlanmasını Fab bölgesi sağlar Antikorun çeşitli hücre yüzeylerinde bulunan Fc reseptörlerine tutunmasını Fc bölgesi sağlar Fab Hafif zincir Ağır zincir Fc

Antikorlar Ig’ler ağır zincirlerinin sabit bölgesindeki farklılıkara göre beş sınıftan veya izotipten oluşur. IgG, IgA, IgM, IgE, IgD

Antikorlar Antikorlar, özgül bir antijen tarafından uyarılmış B lenfositlerinin farklılaşması ile oluşan, plazma hücreleri tarafından üretilir Antikorlar sıvısal bağışıklık yanıtının en önemli unsurudur Antikorlar kan dolaşımına ve mukozal sıvılara salınır

Antikorlar Özgül antijenlere ve toksinlere bağlanır, onları nötralize ederek ortadan kaldırırlar Mikroorganizmaların (antijenlerin) fagositik hücreler tarafından fagositozlarını da kolaylaştırırlar

Antikorlar IgM Antijenle ilk karşılaşma sırasında ilk olarak oluşan antikorlardır IgG IgG’ler, antijenle ikinci kez karşılaşmadan sonra yüksek düzeylerde sentezlenir Uzun süre, hatta yaşam boyu koruyucu düzeylerde kalırlar

Antikorlar Plasentadan geçebilen tek Ig, IgG’dir Yenidoğanları yaşamın ilk aylarında enfeksiyonlara karşı, anneden geçen IgG’ler korur IgM yenidoğanda da ilk sentezlenen Ig’lerdir Plasentadan geçemedikleri için fetusta saptanması fetusun enfekte olduğunu gösterir

Antikorlar IgA Tükürük, kolostrum, süt, trakeabronşiyal ve gastrointestinal salgılardaki Ig’lerin çoğunu IgA’lar oluşturur IgE Serumda çok az miktarda bulunmalarına karşın biyolojik aktiviteleri yüksektir. Bazı paraziter enfeksiyonlarda ve alerjik olaylarda düzeyleri artar IgD Gerçek işlevi çok iyi bilinmemektedir

Özet

İmmünolojik tolerans, Otoimmünite ve Aşırı duyarlılık

İmmünolojik tolerans İmmün sistemin kendi antijenlerine karşı yanıtsız kalmalarına immünolojik tolerans denir. Normalde tüm bireyler kendi (self) antijenlerine karşı yanıtsız ya da başka bir deyişle tolerandırlar.

Otoimmünite ve otoimmün hastalıklar Self-toleransda oluşan bir bozukluk otoimmüniteye yol açar. İmmünolojik anormallikler, genetik duyarlılık ve enfeksiyonlar buna yol açan faktörlerdendir. Romatoid artrit Hashimoto tiroiditi Psoriasis (Sedef hastalığı)

Aşırı duyarlılık Normalde konağın yararına çalışan bağışıklık sistemi, bazı özel durumlarda inflamasyon ve doku hasarına yol açabilir. Bağışıklık yanıtının abartılı veya uygun olmayan bir biçimde gelişmesine aşırı duyarlılık (hipersensitivite) denir. Aşırı duyarlılık genellikle antijenle ilk karşılaşıldığında gelişmez, daha sonraki karşılaşmalarda ortaya çıkar.

Aşırı duyarlılık Aşırı duyarlılık sıvısal veya hücresel bağışıklık yanıt sırasında gelişebilir.

Aşırı duyarlılık Sıvısal yanıt sırasında, antikor veya antijen-antikor kompleksi aşırı duyarlılığı başlatır. Hücresel bağışıklık sırasında ise T lenfositler ve makrofajlar aracılığı ile gelişir.

Aşırı duyarlılık Dört tip aşırı duyarlılık reaksiyonu tanımlanmıştır Tip I Tip II Tip III Tip IV Antikor aracılığı ile gelişir T lenfositleri ve makrofajlar aracılığı ile gelişir

Tip I Aşırı duyarlılık IgE-aracılı aşırı duyarlılık (Ani aşırı duyarlılık) Duyarlılanmış bir kişide semptomlar bir kaç dakika veya saat içinde çıktığı için ani aşırı duyarlılık olarak adlandırılır.

Tip I Aşırı duyarlılık Klinik şekilleri Astım Besin allerjisi Anaflaksi, ürtiker (İlaçlar, arı sokması, gıdalar) Allerjik rinit, sinüzit (Saman nezlesi)

Tip II Aşırı duyarlılık Antikor-aracılı sitotoksik aşırı duyarlılık

Tip II Aşırı duyarlılık Klinik şekilleri Transfüzyon reaksiyonları Yenidoğanın hemolitik hastalığı (Eritroblastozis fetalis) Otoimmün hemolitik anemiler

Tip III Aşırı duyarlılık İmmün kompleks aracılı aşırı duyarlılık 1 2

Tip III Aşırı duyarlılık Klinik şekilleri Post-streptokoksik glomerülonefrit Serum hastalığı Arthus reaksiyonu Sistemik lupus eritematozis

Tip IV Aşırı duyarlılık T lenfosit aracılı aşırı duyarlılık Hücresel bağışıklık sırasında ise T lenfositler antijenle karşılaştıktan günlerce sonra belirtiler görülmeye başlar ve gecikmiş tip aşırı duyarlılık olarak adlandırılır.

Tip IV Aşırı duyarlılık PPD (tüberkülin) tipi reaksiyon Kontak dermatit