ÖNBOYNUZ HASTALIKLARI

NÖROANATOMİSİ Spinal kord ön boynuz hücrelerinin çoğunu oluşturan internöronlar AMN’ ların son çıkış sinyalini belirler. İnternöron sistemi beyinsapı inen traktuslar, kortikospinal traktuslar ve limbik sistemden supranükleer eksitatuvar ve inhibitör motor kontrol yanı sıra periferik sinirlerden direk ve indirek affarent bilgiler de alır.

Spinal kord AMN’ ları ön boynuz hücreleri olarak da bilinir ve longitudinal sütunlar oluşturan çekirdeklerde kümelenirler. Ekstremitelerin distal kaslarını innerve edenler dorsal önboynuzda, proksimal kasları innerve edenler ise ventral önboynuzda yer alırlar. Aksiyal ve trunkal kasları innerve eden AMN’lar en medialde bulunur.

AMN TUTULUMU BELİRTİLERİ Motor denervasyona bağlı kas güçsüzlüğü Kas atrofisi ve refleks azalması Kas hipotonisi ya da flaksidite Fasikülasyonlar (tek motor üniteye ya da parçasına ait kas liflerinin spontan kasılması) Kas krampları

1-ALS ALS, asıl olarak motor korteks , beyin sapı ve spinal korddaki motor nöron hücre popülasyonunu etkileyen , etiyolojisi belirsiz nörodejeneratif bir bozukluktur. İlerleyicidir ve hastaların çoğu solunum yetmezliğine bağlı kaybedilir.

                                                                 ALS

ALS’ nin %5-10’u sporadik olmaktan çok , en sık kalıtım paterni otozomal dominant olan familyal olgulardır. İkinci dekad gibi hayatın erken döneminde ortaya çıkabildiği bildirilmiştir ancak çeşitli çalışmaların son analizi insidansın 65-74 yaşları arasında pik yaptığını ortaya koymuştur.

Semptomların başlamasından ölüme dek geçen ortalama hastalık süresi yaklaşık 3 yıldır ama hastaların yaklaşık 1/5’i 5 yıla kadar ve 1/10’u ise 10 yıla dek yaşamını sürdürür. Hiçbir spesifik çevresel, mesleki, ya da fiziksel etmen ALS’ de risk artışı ile kesin bir bağlantıya sahip değildir.

ETİYOLOJİ Familyal ALS hastalarında bakır/çinko süperoksit dismutaz (SOD1) denilen enzimi kodlayan gendeki mutasyonlar, Juvenil başlangıçlı ALS formunda alsin denilen proteini kodlayan gendeki mutasyonlar, ilgili bulunmuştur.

Temel ve klinik çalışmaların önemli bir bölümü, ALS patogenezindeki eksotoksinler, oksidatif stres, nörofilaman disfonksiyonu, değişmiş kalsiyum homeostazı, mitokondriyal disfonksiyon, artmış motor nöron apoptosis ve proinflamatuar sitokinler gibi kompleks olaylar zincirinden kaynaklanan seçici motor nöron hasarı teorisini güçlü şekilde destekler.

KLİNİK ÖZELLİKLER ALS, hem 1. (piramidal yol), hem de 2. Motor nöronun (alt motor nöron) tutulumudur. 1. Nöron belirtileri; refleks canlılığı, spastisite, babinski ve hoffman belirtileri 2. Nöron belirtileri; kas atrofisi, fasikülasyon, bülber nüveler tutulmuşsa dilde atrofi ve fibrilasyon, yutma ve çiğneme güçlüğü , konuşmada dizartri

ALS’ deki kas güçsüzlüğü genellikle fokal bir alanda başlar ve başka bir bölgeyi etkilemeden önce ilk olarak aynı bölgedeki komşu kaslara yayılır. İlk bulgular fokal bir mononöropatiye çok benzeyen bir şekilde olabilir; buna bazen bazen psödonöritik görünüm denilir.

Bununla birlikte birden fazla periferik sinir ve/veya sinir kökünden innerve olan kaslarda ortaya çıkan tek ekstremite güçsüzlüğü tablosu daha sık olarak ortaya çıkar; buna monomelik görünüm denir. Kas güçsüzlüğünün üst ekstremitelerden başlaması, alt ekstremite başlangıcından daha sıktır ama hastaların yaklaşık %25’inde güçsüzlük bulber innervasyonlu kaslarda başlar.

Bazı hastalardaki görünüm, uzunluk bağımlı distal bir polinöropatiye benzer; buna bazen psödopolinörotik tablo denir. Nadiren (hastaların %1-2’si) güçsüzlük solunum kaslarında başlar. Bazı hastalarda güçsüzlük vücudun bir yarısına sınırlıdır (Mills’in hemiplejik varyantı) ve hastaların %10 kadarı “flail arm” ya da “ fıçıdaki adam” varyantı olarak bilinen, bilateral üst ekstremite atrofisi şeklinde görülür.

Kas güçsüzlüğü belirtileri motor fonksiyon bozukluğuna bağlı olarak değişir. Örneğin;güçsüzlük el ve parmaklarda başladığı zaman, hastalar anahtar çevirme, düğme ilikleme, şişe kapağı açma ya da kapı kolu çevirmede zorluktan yakınırlar. Güçsüzlük bacaklarda başladığında ise; ilk semptom düşük ayak olabilir ya da hasta dengesizlik, düşme ya da yürürken yorulmadan yakınabilir.

Bulbar kaslar etkilendiğinde ilk semptom; geveler şekilde konuşma, ses boğukluğu çok kısa süre içinde ilerleyici disfajinin eklendiği ıslık çalamama ya da bağıramama şeklinde olabilir. Siyalore ve kilo kaybı da yaşarlar. Baş düşmesi, ALS’nin bir bulgusu olabilir ve servikal ve torasik paraspinal kasların güçsüzlüğünden kaynaklanır.

Fasikülasyonlar çoğunlukla ALS’nin başlangıç bulgusu değildir ama başlangıçtan hemen sonra hemen hemen tüm hastalarda gelişir. Fasikülasyonların yokluğu tanının gözden geçirilmesini gerektiren bir durumdur. Kas krampları, ALS’li hastaların en sık görülen belirtilerindendir. Sıklıkla semptomların başlamasından birkaç ay önce ortaya çıkar. En sık olarak baldır kaslarında görülür Uyluk, karın, sırt veya dil gibi kaslarda da ortaya çıkabilir.

Disfajiye bağlı kalori alımının azalması, hipopne ve hipoksiye bağlı uyanma artışları, yorgunluk, günlük yaşam aktivitelerinde güçleşme ve depresyon görülür.

ALS’de kognisyonla ilgili yapılan prospektif çalışmada hastaların 1/3’ünün kognitif defisitlere sahip olduğu görülmüş olup, sonraki bir çalışmada ise bulbar başlangıçlı ALS hastalarının hemen hemen %50’sinde FTD* olduğu bildirilmiştir.

ALS’deki demans patolojik olarak: Frontotemporal lobar atrofi Süperfisyel lineer spongiyozis Kortikospinal traktus ve ön boynuz hücrelerinde dejenerasyon Ubikitin + intrnöral inklüzyonlar ile dejenere nöronlarda tau + fibriller birikimi ile karakterize *frontotemporal demans

ATİPİK BULGULAR Duyusal kayıp, ekstrapiramidal disfonksiyon, göz hareket anormallikleri, otonomik bozukluk ve anormal sfinkter kontrolü gibi bazı klinik bulgular ALS’nin doğal öyküsü içinde bulunabilse de oldukça alışılmadık bulgulardır.

PROGNOZ Klinik başlangıçtan itibaren %22lik ortalama 5 yıllık yaşam oranı ve %9.4lük 10 yıllık yaşam oranı ile ALS’nin Ortanca süresi 22-52 ay ve ortalama süresi 23-43 ay

PROGNOZ Kötü prognoz: 65 yaştan sonra başlaması Başlangıç ile tanı arası sürenin kısa olması Hızlı progresyon Düşük VKİ FTD-ALS tablosunun olması Başlangıçta dispne olması ve pulmoner fonksiyonlarda hızlı azalma Jeneralize düşük motor- normal duyusal patern (EMG)

LAB Kesin ALS tanısı bazen sadece öykü ve klinik muayene temelinde konulabilir ancak diğer hastalıkları dışlamak için yardımcı incelemeler gereklidir. Bu incelemeler; Serum CK Ca, Po4, Mg VDRL HIV GM1 antikor titrasyonu Serum immunoelektroforezi TFT Serum PTH ( Ca yüksekse) Vit b12 PAAC Ach Reseptör antikoru BOS ( Ca?) Miyopati açısından kas bx… gibi

LAB EMG incelmesi Karakteristik olarak hiçbir sinir kökü veya periferik sinir dağılımına uymayan, yaygın akut ( pozitif keskin dalgalar ve fibrilasyon potansiyelleri) ve kronik ( büyük amplitudlu, geniş süreli düşük nörojenik ateşleme paterni, polifazik motor ünit potansiyeller) değişikliklerin kombinasyonunu yansıtır. Genellikle fasikülasyon potansiyelleri saptanır; eğer yoksa başka bir hastalık düşünülmelidir.

Diğer sık görülen bulgular arasında motor ünite stabilitesindeki bozulmayı gösteren, hareketten harekete değişen amplitudler ve duble olarak bilinen repetetif boşalımlar yer alır

LAB Beyin ve spinal kord görüntülemeleri AMN bulgularına neden olabilen yapısal, inflamatuar ya da infiltratif bozuklukların dışlanması içindir. MR-spektroskopi ( N-asetil aspartat düzeyi ve konsantrasyonlarından faydalanılır)

TANI Eğer 3 ya da daha çok bölgede hem ÜMN, hem de AMN bulgularının klinik kanıtları + ise “kesin ALS” 2 bölgede hem ÜMN, hem de AMN bulguları olan hastalara “Muhtemel ALS” Sadece 1 bölgede ÜMN ve AMN bulgularına birlikte sahip ya da 2 bölgede tek başına ÜMN bulgularının varlığı “ mümkün ALS” Rostralde bulunan ÜMN bulgularına uzak 2 bölgede AMN bulguları olan hastaları da içerebilir. Mümkün ALS’nin klinik bulgularına ve aynı zamanda EDI’de yaygın AMN etkilenme bulgularına sahip olanlara “Lab Destekli muhtemel ALS” denir

AYIRICI TANI ÜMN? AMN? ÜMN+AMN? ÜMN Primer lateral sklerozis Spastik paraparezi HAM (HTLV-1 ilişkili myelopati)

AMN ÜMN+AMN PMA MMN ( multifokal motor nöropati) Erişkin Başlangıçlı SMA Lambort-Eaten sendromu Kenedy Hastalığı ÜMN+AMN Paraneoplastik motor nöron hastalığı HIV-1ile ilişkili motor nöron bozukluğu

TEDAVİ “Riluzole” Tam olarak etki mekanizması bilinmese de anti-glutamat ajan olarak fonksiyon gördüğüne inanılır. Yapılan 2 çalışmada, 2x50 mg ALS’li hastaların yaşam süresini plasebo grubuna göre anlamlı derecede uzatmıştır. Semptomatik tedavi ( antidepresan, baklofen, bronkodilatatörler, BDZ…) FTR Konuşma ve iletişim düzenlemesi Beslenme Solunum bakımı

2- AKUT POLİOMYELİT Akut AMN disfonksiyonuna yol açar Tek iplikli RNA virüsü olan “poliovirüs” 3 alt tipi mevcut Fekal-oral

KLİNİK 3-6 gün inkübasyon %90 asemptomatik dönem Grip benzeri tablo %2-3 aseptik menenjit 7-14 gün içinde kendini sınırlar

%1< akut paralitik sendrom Ağır myalji Hiperestezi Ateş Fulminan fokal ve asimetrik paralizi Bacak kasları (en sık), bulbar veya solunum kasları,

FM: DTR’lerde azalma veya kayıp Kas tonusunda azalma Fasikülasyonlarla giden AMN tipi kas güçsüzlüğü Zamanla kas atrofisi Düzelme olursa %80’i ilk 6 ay içinde olur 2/3’ünde ise bir miktar fonsiyonel bozukluk kalır.

LAB EMG: Akut fazda pozitif keskin dalgalar ve fibrilasyon potansiyelleri şeklinde ağır akson kaybı; ek olarak belirgin fasikülasyon Duyusal sinir aksiyon potansiyelleri normaldir Demiyelinizasyona bağlı motor iletim yavaşlaması veya blok görülmez

LAB BOS: Akut dönemde PMN hakimiyeti Kronik dönemde lenfosit hakimiyeti Normal glukoz ve artmış protein Poliovirüs spesifik IGM antikoru

TEDAVİ Destek tedavisi Aşılama

Postpoliomyelit Muskuler Atrofi Akut polimyelit düzeldikten birkaç yıl sonra bazı hastalarda görülür. İlerleyici bir fonksiyon bozukluğudur Daha önce etkilenen veya etkilenmeyen kaslarda yeni gelişen kas güçsüzlüğü ve atrofi, kramp ve fasikülasyonlar Uyku bozuklukları, ağrı, soğuk intoleransı, disfaji, disartri, depresyon

3-SPİNAL MUSKÜLER ATROFİ Ön boynuz hücrelerinin ve bazı alt tiplerinde bulbar motor nöronların dejenerasyonunun neden olduğu bir grup bozukluktur Kromozom 5’te survival motor nöron geninin ( SMN) homozigot delesyonu Otozomal resesif; nadiren OD

Başlangıç yaşına göre 4 tipi vardır Tip 1: doğum- 6 ay (Werdnig-Hoffmann hast) Tip 2 : 18 aydan önce Tip 3 : 18 aydan sonra ( juvenil form) Tip 4 : 20 yaştan sonra ( erişkin başlangıç)

SMA TİP 4 OR veya OD Proksimal kasların etkilenimi ön planda Yürüyememe, merdiven çıkma veya oturduğu yerden kalkmada güçlük Fasikülasyonlar, kas krampları, bulbar bulgular, skolyoz,

4- KENNEDY HASTALIĞI “X’e bağlı resesif bulbospinal nöronopati” de denir 30 yaş sonrasına kadar asemptomatik olan erkeklerde görülür. 5. Dekada kadar yardımcı solunum cihazına gerek duymayacak kadar ilerleme yavaştır. Patogenezinde x kromozomunda lokalize androjen reseptör genindeki CAG tekrarı olduğu gösterilmiştir.

KLİNİK: Yavaş ilerleyici ekstremite-kuşak kas güçsüzlüğü Erken tremor Yavaş ilerleyici orta derecede bulbar kas disfonksiyonu Kas krampları ve belirgin fasikülasyonlar Fasiyal perioral fasikülasyonlar Solunum kas güçsüzlüğüne genellikle neden olmaz Duyu muayenesinde ılımlı bir etkilenme görülebilir Jinekomasti, testiküler atrofi, feminizasyon, infertilite, %10-20 DM

LAB: Genetik inceleme Ck> 10 kat olabilir Serum androjen: normal veya düşük EMG: Motor ünitelerde ılımlı akut ama belirgin şekilde kronik denervasyon bulguları, %95 EDİ’lerinde duyusal bir nöronopati saptanır.

5- PROGRESİF MUSKÜLER ATROFİ Erişkin başlangıçlı motor nöron hastalıklarının %8’ ini oluşturur. Erkekler kadınlardan daha fazla etkilenir. Başlama yaşı ALS’den 1 dekad daha erkendir ve hastalık daha yavaş ilerler. Bulgu ve belirtiler AMN tipindedir. Hastalığın başlangıcından itibaren 3 yıl içinde ÜMN tutulumu gelişmemişse bundan sonra da olmayacağı genel olarak kabul edilir.

En sık olarak komşu diğer kaslara yavaş yayılım şeklinde, distal ekstremitelerin fokal, asimetrik kas güçsüzlüğü görülür.hem üst, hem alt ekstremite etkilenir. Tedavi ALS tedavisi ile aynıdır.