KML-II Tedavi Yaklaşımları Dr Selami Koçak Toprak Ankara

Olguya dönersek… 1. ay sonunda tam hematolojik yanıt elde edilmesine karşın, hastada (ELN rehberine göre 3. ay sonunda da bcr-abl transkript miktarının ≤ %10 olması istenmesine karşın) 3. ay sonunda PCR sonucu %15 (IS) ve aynı zamanda GIS yakınmaları ve kas krampları da başlamış.

Soru: Hangisini uygulamazsınız? Tedaviyi dasatinib ya da nilotinibe değiştiririm İmatinib ilaç dozunu 800 mg/güne çıkarım Tedaviyi düzgün alıp almadığını irdelerim, almıyor gibi düşünüyorum… İlaç etkileşimi mi var acaba? Almakta olduğu diğer ilaçları sorgulamak doğru gibi…

Soru: Hangisini uygulamazsınız? Tedaviyi dasatinib ya da nilotinibe değiştiririm İmatinib ilaç dozunu 800 mg/güne çıkarım Tedaviyi düzgün alıp almadığını irdelerim, almıyor gibi düşünüyorum… İlaç etkileşimi mi var acaba? Almakta olduğu diğer ilaçları sorgulamak doğru gibi…

NCCN, 3. ayda istenilen sonuca ulaşılamaması durumunda irdelenmesini öneriyor: Hasta ilacını düzgün kullanıyor mu? Başka ilaç alıyor mu? Etkileşim olabilir mi? Ek mutasyonel anormallik olabilir mi?

İyi haber !! IRIS çalışmasına göre; 3. ayda kısmi sitogenetik yanıt elde edenler ya da minör sitogenetik yanıt (Ph + metafaz > %35) elde edenlerde tam sitogenetik yanıt elde etme oranı progres olma ihtimaline göre daha yüksek bulunmuş. Deininger M, et al. International Randomized Study of Interferon Vs STI571 (IRIS) 8-Year Follow up: Sustained Survival and Low Risk for Progression or Events in Patients with Newly Diagnosed Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase (CML-CP) Treated with Imatinib. Blood. 2009;114:1126. ASH Annual Meeting Abstracts

Bununla birlikte; Alman KML IV çalışmasında ise; 3. ayda en azından kısmi sitogenetik yanıt elde edememek, 5 yıllık toplam sağkalımı diğer gruba göre belirgin azaltmakta.. Hanfstein B, et al; SAKK; German CML Study Group. Early molecular and cytogenetic response is predictive for long-term progression-free and overall survival in chronic myeloid leukemia (CML). Leukemia. 2012;26:2096-2102.

Hastayla daha yakından konuşulduğunda; Şimdiye kadar geçen 3 aylık sürede 2 defa imatinib dozunu unutup atladığı anlaşılmış Ayrıca kas kramp ve ağrılarının ilacı kullanmaya başladıktan 1 ay sonra geliştiğini, şiddetlenerek sürdüğünü ve ancak NSAID almakla bu ağrılarının geçtiğini belirtmiş. İlacı atladığı günlerde de kas ağrılarının olmadığını belirtiyor..

İmatinib kullanan hastaların %20-40’ı artralji, myalji ve kas kramplarından şikayetçi. Çalışmalarda düşük serum Ca düzeyleri dikkati çekmiş. İlacı geçici sürelerde kesmenin bu yakınmaları geçirdiği görüldüğünden, hastalar bu tip durumlarda ilacı bırakma eğilimine girmektedirler. İlacı aç ya da tok almak ile yararlanımı değişmeyeceğinden, bulantının önüne geçmek için yemekle kullanılabilir ya da tam tersi uygulanabilir.

İlacı düzgün kullanmak? Çok önemli. 87 KML hastasının katıldığı bir çalışmada, ilacı düzgün ve eksiksiz kullanmanın tam moleküler yanıt elde etmede bağımsız bir etken olduğu saptanmış. İlacı düzgün kullanmadığından kuşkulanılan hastalarda ilaç plazma düzeyi ölçülebilir. < 1000 ng/mL olanlarda hastalık progresyon riski daha yüksek bulunmuştur. Marin D, et al. Adherence is the critical factor for achieving molecular responses in patients with chronic myeloid leukemia who achieve complete cytogenetic responses on imatinib. J Clin Oncol. 2010;28:2381-8. Larson RA. Therapeutic monitoring of drug plasma concentrations and improved clinical outcomes in CML. Clin Adv Hematol Oncol. 2009;7:S3-S5.

Hasta yanıtının beklenilenden düşük olması ve ilaçla da yakınmaları olması dolayısıyla doktoru ilacın dozunu arttırmak yerine ilacı ikinci kuşak TKI ile değiştirmeyi uygun görmüş: Nilotinib 2x400 mg/gün

Hücre sayısı normal olduğu sürece KI incelemesine gerek yok Hasta yanıtının beklenilenden düşük olması ve ilaçla da yakınmaları olması dolayısıyla doktoru ilacın dozunu arttırmak yerine ilacı ikinci kuşak TKI ile değiştirmeyi uygun görmüş: Nilotinib 2x400 mg/gün Soru: Hasta ilacı gayet rahat kullanmakta. Yan etki yok, yakınma yok. “Nilotinib”e yanıtı ne zaman araştırırsınız? Hücre sayısı normal olduğu sürece KI incelemesine gerek yok İlacın 3. ayında İlacın 6. ayında İlacın 12. ayında

Hücre sayısı normal olduğu sürece KI incelemesine gerek yok Hasta yanıtının beklenilenden düşük olması ve ilaçla da yakınmaları olması dolayısıyla doktoru ilacın dozunu arttırmak yerine ilacı ikinci kuşak TKI ile değiştirmeyi uygun görmüş: Nilotinib 2x400 mg/gün Soru: Hasta ilacı gayet rahat kullanmakta. Yan etki yok, yakınma yok. “Nilotinib”e yanıtı ne zaman araştırırsınız? Hücre sayısı normal olduğu sürece KI incelemesine gerek yok İlacın 3. ayında İlacın 6. ayında İlacın 12. ayında

Hem NCCN ve hem de ELN rehberlerine göre, yeni TKI başladıktan sonra mutlaka 3’er aylık aralarla kontroller yapılmalıdır. Bu durumda perifer kan örneğinden PCR ile bcr-abl transkript düzeyi tetkiki yeterli olmakla birlikte, bu yapılamıyorsa KI’den sitogenetik inceleme yapılmalıdır.

Baccarani M, et al. Ann Hematol (2015) 94(Suppl 2):S141–S147

Doktoru ona imatinib 1x400 mg gün başlamıştır. Başka bir olgu 56 y, erkek hasta, yakınması yokken yaptırdığı bir check-up nihayetinde kr evre KML tanısı almıştır. Doktoru ona imatinib 1x400 mg gün başlamıştır. Özgeçmişinde; DM (oral antidiyebetik ile regüle), KOAH (bronkodilatatör inhaler) var.

Tedavinin; 3. ayında “tam hematolojik yanıt”elde edilmiştir. 12. ayında ise moleküler yöntemlerle (IS) bcr/abl transkript miktarı: %17 12. ayında karyotip analizi (konvansiyonel sitogenetik) ile değerlendirilen 20 metafazda 14’de Ph kromozomu saptanmıştır. Mutasyon analizi (kinaz domain mutasyon) ise negatiftir.

Baccarani M, et al. Ann Hematol (2015) 94(Suppl 2):S141–S147

İmatinib 2x400 mg/güne çıkarım (İlaç iyi, etkisini arttırmak lazım..) Soru: 12. ayında halihazırda major moleküler yanıt elde edilememiş ve hatta 6. ayında elde edilmesi beklenen tam sitogenetik yanıta bile 12. ayında ulaşılamamış bir hasta. Bundan sonraki tedavi planı ne olmalı? İmatinib 400 mg/gün ile devam ederim (Hastanın yakınması yok, hematolojik yanıt var, ilaç yanetkisi yok, daha ne olsun!!) İmatinib 2x400 mg/güne çıkarım (İlaç iyi, etkisini arttırmak lazım..) Nilotinib 2x300 mg/gün (Daha akıllıca duruyor..) Dasatinib 100 mg/gün (P effüzyon varsa etkinlik var!!) Bosutinib 500 mg/gün (Türkiye’de yok, ama end dışı alırız nasıl olsa..) www.managingcml.com

Nilotinib 2x300 mg/gün (Daha akıllıca duruyor..) → 50 Soru: 12. ayında halihazırda major moleküler yanıt elde edilememiş ve hatta 6. ayında elde edilmesi beklenen tam sitogenetik yanıta bile 12. ayında ulaşılamamış bir hasta. Bundan sonraki tedavi planı ne olmalı? İmatinib 400 mg/gün ile devam ederim (Hastanın yakınması yok, hematolojik yanıt var, ilaç yanetkisi yok, daha ne olsun!!) → 0 İmatinib 2x400 mg/güne çıkarım (İlaç iyi, etkisini arttırmak lazım..) → 30 Nilotinib 2x300 mg/gün (Daha akıllıca duruyor..) → 50 Dasatinib 100 mg/gün (P effüzyon varsa etkinlik var!!) → 30 Bosutinib 500 mg/gün (Türkiye’de yok, ama end dışı alırız nasıl olsa..) → 50 www.managingcml.com

Olguyu sunanlar diyor ki; Hastanın DM ve KOAH tanıları vardı, bu nedenle ikinci sıra ilaç seçiminde bunlara dikkat ettik ve nilotinib ya da dasatinib seçmedik. Bosutinib seçtik..

Pekiyi, mutlaka bir şey değiştirilmeli miydi gerçekten? Mutlaka ilacı değiştir, yoksa hasta progresyon ve nihayetinde ölüm riski altında. Failure: Yanıtsızlık durumu söz konusu. Optimal: Yanıt beklendiği gibi, ilaca aynen devam et. Warning!!!!: Yanıt beklenenden düşük, istediğimiz gibi değil. Ama elimizde bu durumda net olarak ne yaparsak yanıtın daha da iyileşeceğine ilişkin kanıta dayalı gerçek bir veri yok, ne yazık ki…

Baccarani M, et al. Ann Hematol (2015) 94(Suppl 2):S141–S147

Hücre sayısı normal olduğu sürece KI incelemesine gerek yok Hastaya Bosutinib başlanmış. Düşük dereceli (grade 1-2) ishal yanetkisi olmuş ancak o da ufak müdahale ile atlatılmış. İkinci sıra olarak kullanılan Bosutinib’e yanıtı ne zaman tetkik etmek lazım? Hücre sayısı normal olduğu sürece KI incelemesine gerek yok İlacın 3. ayında İlacın 6. ayında İlacın 12. ayında

Yanıt İkinci sıra olarak kullanılan Bosutinib’e yanıtı ne zaman tetkik etmek lazım? Hücre sayısı normal olduğu sürece KI incelemesine gerek yok İlacın 3. ayında İlacın 6. ayında İlacın 12. ayında

Hem NCCN ve hem de ELN rehberlerine göre, yeni TKI başladıktan sonra mutlaka 3’er aylık aralarla kontroller yapılmalıdır. Bu durumda perifer kan örneğinden PCR ile bcr-abl transkript düzeyi tetkiki yeterli olmakla birlikte, bu yapılamıyorsa KI’den sitogenetik inceleme yapılmalıdır. Baccarani M, et al. Ann Hematol (2015) 94(Suppl 2):S141–S147

Süper.. İlaca aynen devam. Pekiyi, bu hastada Bosutinib tedavisinin 3. ayında periferden değerlendirme yapıldı: Moleküler sitogenetik değerlendirme, PCR ile (IS) bcr/abl transkript miktarı %7 geldi. Soru: Ne yapalım? Süper.. İlaca aynen devam. IS % 0,1’in altında olmasını beklerdim.. Bu ilaç da işe yaramadı gibi duruyor.. Değiştir.. Ponatinib 45 mg/gün Ponatinib 30 mg/gün Yok yok bildiğimiz ikinci kuşak TKI’ler olsa daha iyi.. NAKİL, en iyisi nakil..

Baccarani M, et al. Ann Hematol (2015) 94(Suppl 2):S141–S147

Pekiyi, yanıt? Soru: Ne yapalım? Süper.. İlaca aynen devam. IS % 0,1’in altında olmasını beklerdim.. Bu ilaç da işe yaramadı gibi duruyor.. Değiştir.. Ponatinib 45 mg/gün Ponatinib 30 mg/gün Yok yok bildiğimiz ikinci kuşak TKI’ler olsa daha iyi.. NAKİL, en iyisi nakil..

Bosutinib 500 mg/gün ile tedaviye devam. Pekiyi, 6 Bosutinib 500 mg/gün ile tedaviye devam. Pekiyi, 6. ayda yine periferden moleküler yöntemlerle bcr/abl (IS) çalışıldı: %1 SORU 6. ayda: IS %1 (yani tam sitogenetik yanıt karşılığı) elde edilmiş. Bundan sonra ne yapmalı? Thompson PA, et al. Diagnosis and Treatment of Chronic Myeloid Leukemia in 2015. Mayo Clin Proc. 2015 Oct;90(10):1440-54.

Baccarani M, et al. Ann Hematol (2015) 94(Suppl 2):S141–S147

Onlar de elde ettikleri yanıt düzeyinden memnun olarak ilaca aynı şekilde devam etmişler.

Hastanın ELN 2013 (ve de NCCN 2016) ölçütlerine göre 6 ay sonra kontrolde görülüp değerlendirilmesi gerekirken, hasta ancak 12 ay sonra kontrole gelmiş. Yani ikinci sıra TKI tedavisinin 18. ayında ve neredeyse 1 yıldır kontrolsüz kalan hasta. Tetkik sonucu: Moleküler değerlendirme: IS %20 Sitogenetik değerlendirme: 20 metafazın 16’da Ph+ Moleküler yanıt kaybolmuş Tam sitogenetik yanıt kaybolmuş Artık ancak minör sitogenetik yanıt var denebilir. Thompson PA, et al. Diagnosis and Treatment of Chronic Myeloid Leukemia in 2015. Mayo Clin Proc. 2015 Oct;90(10):1440-54.

Şimdi ne yapmalı? (Hematolojik yanıt devam ediyor ve ilaç yanetkisi yok) Mutasyon analizi yapıp sonucuna göre karar vermeli. Derhal “ponatinib”e geçmeli. Hastada yanetki vb gelişmemiş, hematolojik yanıt da sürmekte: Aynı ilaç, aynı doz devam. Çok bekledik, artık naklin sırası geldi de geçiyor bile. Boş yere bosutinib diye oyalandık, nilotinib ya da dasatinib”e çoktan geçmeliydik..

Sonuç Mutasyon analizi yapıp sonucuna göre karar vermeli. → 90 Derhal “ponatinib”e geçmeli. → 10 Hastada yanetki vb gelişmemiş, hematolojik yanıt da sürmekte: Aynı ilaç, aynı doz devam. → 10 Çok bekledik, artık naklin sırası geldi de geçiyor bile. → 20 Boş yere bosutinib diye oyalandık, nilotinib ya da dasatinib”e çoktan geçmeliydik.. → 20

Mutasyon analizi yapmışlar. KD mutasyonu bulamamışlar. Ponatinib’e mi geçmeli? Başka bir ikinci kuşak TKI mi başlamalı? Mutasyon da olmadığına göre “ponatinib” vermesek olmaz mı? O zaman nakil? Hangi seçenek daha etkili? Halihazırda bu sorunun yanıtını bilmiyoruz.

Baccarani diyor ki; Baccarani M, et al. Ann Hematol (2015) 94(Suppl 2):S141–S147

Mutasyon olsaydı? Dasatinib: Y253H, E255K/V, F359V/C/I Nilotinib: F317L/V/I/C, T315A, V299L Bosutinib: E255K/V, F317L/V/I/C, F359V/C/I, T315A, Y253H Ponatinib: Hemen tüm mutasyonlarla birlikte T315I 2) Daha evvelden iki ya da daha fazla TKI kullanılıp da yanıt alınamadığı durumlarda kullanılır. 1) T315I mutasyonu durumunda Ponatinib

Hastaya ponatinib 45 mg/gün başlamışlar. Öyküsünde kanama atağı ya da kanamaya yatkınlık yok: Düşük doz ASA ve statin eklemişler: Profilaktik

Non-relaps mortalite için yüksek riskli sınıfta The Hematopoietic Cell Transplantation-Specific Comorbidity Index (HCT-CI) KOAH, DM Skor: 3 Non-relaps mortalite için yüksek riskli sınıfta Yüksek riskli grupta 2 yıllık NRM %41 2 yıllık toplam sağkalım: %34 Sorror ML, et al. Hematopoietic cell transplantation (HCT)-specific comorbidity index: a new tool for risk assessment before allogeneic HCT. Blood. 2005;106(8):2912-9.

3. sıra tedavisinin (ponatinib 45 mg/gün) +3. ayında: Moleküler inceleme ile (IS) bcr/abl transkript miktarı: %2 İlaçla herhangi bir yanetki gelişmedi. Ancak doz yine de 30 mg/güne düşüldü: Olası yan etki profili nedeniyle ELN ölçütlerine göre; ilk ve ikinci sıra TKI tedavisinde: TKI tedavisinin +3. ayında bcr/abl (IS) transkript miktarının ≤ %10 olması hedeflenen bir sonuçtur. Baccarani M, et al. Ann Hematol (2015) 94(Suppl 2):S141–S147. Baccarani M, et al. European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia: 2013. Blood. 2013;122(6):872-84.

Baccarani M, et al. Ann Hematol (2015) 94(Suppl 2):S141–S147.

3. sıra tedavisinin (ponatinib 45 mg/gün) +6. ayında: Moleküler inceleme ile (IS) bcr/abl transkript miktarı: % 0,1 (Major moleküler yanıt) İlaçla herhangi bir yanetki gelişmedi. Doz: 30 mg/gün: Elde edilen yanıtı takiben: 15 mg/gün (Yan etki riski nedeniyle). ELN ölçütlerine göre; ikinci sıra TKI tedavisinde: TKI tedavisinin +6. ayında bcr/abl (IS) transkript miktarının ≤ %10, +12. ayında < 1 olması hedeflenen bir sonuçtur. Baccarani M, et al. Ann Hematol (2015) 94(Suppl 2):S141–S147. Baccarani M, et al. European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia: 2013. Blood. 2013;122(6):872-84.

3. sıra TKI tedavisi ile 24. ayda tam moleküler yanıt elde edilmiş

ÖZET IRIS: İmatinib, güvenlik, etkinlik ve sağkalım avantajı. DASISION ve ENESTnd: İlk sıra İmatinib’e göre daha iyi Cy ve Moleküler yanıt, daha düşük AP/BP transformasyonu, ancak sağkalım avantajı yok. Ülkemizde ilk sıra İmatinib

ÖZET TKI tedavisine erken moleküler yanıt elde etmek önemli. Özellikle 3. ayda IS ile bcr/abl mRNA transkript miktarının ≤%10 ve 6. ayda da <%1 olması önemli. 3. ayda kısmi sitogenetik yanıt Ph+≤%35 ve 6. ayda da tam sitogenetik yanıt Ph+ 0 olması önemli. Tam sitogenetik yanıt elde ettikten sonra her 3 ayda bir moleküler yanıt takibe devam et (3 yıl)!!!

2. Sıra tedavinin başarısı neye bağlı? Blood 2011 Risk Faktörleri: 55 y ↑, ilk sıra Cy R olmaması, bozuk ECOP perf st, ikinci sıra ted başlangıcında Ph + %90↑

140 mg/gün Dasatinib 800 mg/gün İmatinib İmatinib yüksek doz koluna göre üstün

Nilotinib 2x400 mg/gün Faz 2

2x400 mg/gün Nilotinib ile OS %95↑ MCyR sonrası PFS %96↑

Aynı çalışmanın 2 yıllık takip sonuçları

24. ayda PFS %64 24. ayda OS %87