ERİŞKİN STİLL HASTALIĞI Prof. Dr. Aşkın ATEŞ AÜTF Romatoloji Bilim Dalı
Tanım Yüksek ateş, geçici deri döküntüsü, artrit ve birçok organ tutulumu ile karakterize, nadir görülen sistemik inflamatuvar bir hastalıktır. İlk olarak 1971 yılında Eric Bywaters juvenil kronik artritin sistemik formuyla benzer klinik ve laboratuvar özellikler taşıyan 14 yetişkinde hastalığı tanımlamış ve Erişkin Still Hastalığı olarak adlandırmıştır. Bu hastalık juvenil kronik artritlerden farklı olarak 16 yaşından büyüklerde görülmektedir.
Epidemiyoloji Hastalığın görülme sıklığı 1-10/1.000.000 Kadınlarda erkeklerden biraz daha sık görülür. Bazı çalışmalarda kadın/erkek oranı 2 olarak bildirilmiştir. Sıklıkla 16-35 yaşlar arasında görülür. Ailesel yatkınlık bildirilmemiştir.
Patogenez: İmmünolojik bulgular Erişkin Still Hastalığı’nın oluşum mekanizması tam olarak anlaşılamamıştır. Hastalardaki büyümüş lenf bezlerinin histopatolojisi makrofaj ve nötrofillerden zengin polimorfonükleer lökositler ve lenfositlerden oluşan yoğun hücre infiltrasyonunu gösteren reaktif hiperplazik özellikler taşımaktadır. Lenf bezleri granülomatoz özellik göstermez.
Patogenez: İmmünolojik bulgular Hastaların kan ve doku örneklerinde IL-1β, IL-6, IL-18, TNF- ve INF- gibi proinflamatuvar sitokinlerin bulunması patogenezde T-helper 1 hücre yanıtının önemli rolü olduğunu göstermektedir. IL-6 ve IL-18 ateş, cilt döküntüsü ve karaciğer fonksiyon bozukluğu gibi sistemik bulgular ve serum CRP yüksekliği ile korelasyon göstermektedir. Artmış IL-18 düzeyleri ferritin yüksekliği ile de ilişkilidir. Yoğun sitokin salınımı, ateş, döküntü ve serozitenin birlikteliği otoinflamatuvar hastalıklara benzer özellikler olduğundan Still hastalığının bu grup hastalıklar içinde yer alması gerektiğini savunanlar da vardır. Still hastalığı ve otoinflamatuvar hastalıkların en önemli ortak özelliği IL-1’dir. Otoinflamatuvar hastalıklarda olduğu gibi IL-1 ve IL-6’yı hedef alan tedavilerin çok başarılı olması diğer ortak özellikleridir.
Patogenez: Çevresel faktörler Erişkin Still hastalığının etyopatogenezinde üzerinde en çok durulan hipotez viral (rubella, kızamık, kabakulak, Epstein-Barr, hepatit A, B veya C, HIV, CMV, parvovirus B19, adenovirus, echovirus, human herpes virus 6, influenza, parainfluenza gibi) veya bakteriyel (yersinia, campylobacter, chlamidia, mycoplasma, borrelia gibi) enfeksiyonların rolü olabileceği görüşüdür. Hastaların doku ve sıvı örneklerinde bu enfeksiyöz ajanlar üretilmese de antikorlarını daha fazla taşımaları nedeniyle enfeksiyonların hastalığın gelişmesinde tetikleyici faktör olabileceğini düşündürmektedir.
Klinik özellikler Erişkin Still hastalığının ana klinik özellikleri ateş, cilt döküntüsü ve artrittir. Ateş olguların % 95’inde bulunur. Üşüme-titreme ile yükselen, gün içinde genellikle bir kez veya daha az sıklıkla iki kez 39 C ve üzerine çıkıp, yine aynı gün içinde normale inen “quatidien” özellik gösterir. Ateş en az 1 hafta devamlılık gösterse de genellikle 8 hafta ile 8 ay arasında sürer. Cilt döküntüsü somon veya pembe renkte makuler özellikte olup, olguların % 97’sinde bulunur. Genellikle ekstremitelerin proksimalinde ve gövdede, % 15 olguda ise boyun ve yüzde görülür. Genellikle ateş süresince yoğun şekilde ortaya çıkıp, ateşin düşmesiyle kendiliğinden kaybolur. Sıklıkla kaşıntısızdır. Bazen derinin termal (sıcak banyo) veya mekanik uyarısı ile (Koebner fenomeni) döküntü gelişebilir.
Klinik özellikler Artrit veya artralji başlangıçta her olguda olmasa da hastalık seyri boyunca olguların % 90’ında ortaya çıkar. Artrit oligo veya poliartiküler başlangıç gösterebilir. Ancak hastaların çoğunda poliartiküler seyreder ve sıklıkla hem küçük, hem de büyük eklemler aynı anda tutulur. Eklem tutulumu simetrik ve gezici olmayan karakterdedir. Romatoid artritten farklı olarak el ve ayak parmakları korunmuştur. Ancak el bileği, karpo-metakarpal ve tarso-metatarsal eklemler sıklıkla tutulur. Hastalığa özgü olarak karpo-metakarpal ve interkarpal eklemlerde erozyon olmaksızın daralma ve kemik ankilozu gelişir.
Sık görülen diğer bulgular Boğaz ağrısı veya bazen farenjit hastaların % 48-92’sinde görülen klasik bir bulgudur. Sıklıkla ateşle birlikte görülür. Lenfadenopati hastaların % 44’ünde saptanır. Sıklıkla servikal ve submandibular, daha seyrek olarak derin lenf bezleri tutulur. Splenomegali olguların % 40’ında, peritonite bağlı karın ağrısı ise % 10’unda görülür. Hastaların çoğunda orta derecede hepatomegali ve transaminaz yüksekliği bulunur. Karaciğer biyopsisinde portal ve sinüzoidal alanlarda mononükleer hücre infiltrasyonu ve az sayıda Kupfer hücre hiperplazisi saptanır.
Sık görülen diğer bulgular Akciğer tutulumu genellikle plevral effüzyon daha az sıklıkla bilateral pulmoner infiltrasyon, diffüz interstisyel tutulum, veya geçici pulmoner infiltrasyonlar şeklinde kendini gösterir. Akciğer tutulumu nadiren hayatı tehdit eden “adult respiratuvar distress sendromu”na ilerler. Kardiyak tutulum olguların % 25’inde tanımlanmış olup, sıklıkla perikardit ve perikardiyal effüzyon ile seyreder. Ancak tamponad gelişimi nadirdir.
Nadir görülen bulgular Göz tutulumu oldukça nadirdir. Sikka sendromu, konjunktivit, üveit veya episklerit gelişebilir. Hastaların % 10’undan azında santral sinir sistemi tutulumu bildirilmiştir. İskemik inme, aseptik menenjit, ensefalit ve periferik nöropati görülebilir. Böbrek tutulumu nadir olup; izole proteinüri, interstisyel nefrit, subakut glomerülonefrit, IgA nefropatisi, mezankimal glomerülonefrit, amiloidoz gibi farklı tutulumlar tanımlanmıştır.
Makrofaj aktivasyon sendromu (MAS) Hemofagositik sendrom veya hemofagositoz olarak da adlandırılır. Erişkin Still hastalığının seyri sırasında gelişebilen akut ateş, hepatosplenomegali, lenfadenopati, pansitopeni, çok yüksek serum ferritin düzeyi, CRP yüksekliği, sedimentasyon hızında azalma (fibrinojenin azalmasına bağlı), fibrin yıkım ürünlerinde artış, hipertrigliseridemi, karaciğer fonksiyon testlerinde yükseklik ve histolojik olarak kemik iliğinde histiyositler tarafından hemofagositozun (fagosite edilmiş kan elemanları) izlendiği nadir, fakat fatal seyreden bir komplikasyondur.
Makrofaj aktivasyon sendromu tanı kriterleri Majör kriterler Ateş Splenomegali ≥2 hücre serisini etkileyen sitopeni - Hb<9 g/dl veya - Trombosit< 100 bin/ µl -Mutlak nötrofil sayısı< 1000/ µl Hipertrigliseridemi veya hipofibrinojenemi - Trigliserid ≥ 265 mg/ dl veya - Fibrinojen ≤ 150 mg/ dl Hemofagositoz - Kemik iliği - Dalak - Lenf düğümü - BOS Alternatif kriterler NK aktivitesinin yokluğu ya da azalması Serum ferritin > 500 µg/ dl sIL2R (CD25)≥ 2400 u/ ml Tanı 5 majör kriter Alternatif kriterlerden 1.’si ya da 2+3 bir majör kriter yerine geçebilir.
Klinik seyir Sistemik, kendini sınırlayan, monosiklik form tek atakla sınırlıdır ve birkaç hafta ile aylar arasında remisyona girer. Olguların % 19-44’ü bu grupta yer alır. İntermittan veya polisiklik form sistemik veya artiküler alevlenmeler ile seyreder ve remisyon iki haftadan iki yıla kadar sürer. Olguların % 10-41’ini kapsar. Kronik artiküler form sistemik bulgulardan çok eklem tutulumu ön plandadır. Hastaların % 35-67’si bu grupta yer alır. Kronik seyirli diyebilmek için hastalık tanısı konulduktan sonra en az 12 ay süreyle hastalık aktivasyonunun devam ettiğinin görülmesi gerekir.
Laboratuvar bulguları Hastalığa özgü tanı koydurucu bir laboratuvar testi bulunmamaktadır. Ancak hastaların hemen tümünde yoğun bir inflamatuvar yanıt vardır. Eritrosit sedimentasyon hızı genellikle 100 mm/saat’in üzerindedir. Lökosit sayısı olguların % 90’ından fazlasında 10.000/mm3’ün üzerinde olup, polimorfonükleer lökositoz belirgindir. Hastaların % 70’inden fazlasında kronik hastalık anemisi bulunur. Trombositopeni veya pansitopeni de görülebilir. ANA ve RF negatiftir. Hastaların 2/3’ünde ferritin düzeyinde 4 kat veya daha fazla artış saptanır. Normalde total serum ferritininin yarısında fazlası glikolize halde bulunur. İnflamatuvar olaylarda glikolize ferritin oranı % 20-50 arasında iken, erişkin Still hastalığında % 20 veya altındadır.
Tanı ve ayırıcı tanı Tanı büyük oranda klinik bulgulara dayanılarak konulur. Ancak uzamış ateş, döküntü, artrit veya artralji gibi bulgular birçok enfeksiyöz, romatizmal veya malign hastalıkların seyrinde de görülebilir. Bu nedenle, tanıda öncelikle bu hastalıkların dışlanması gerekir. Yamaguchi ve arkadaşları, erişkin Still hastalığının tanısında duyarlılığı % 96.2 ve özgüllüğü % 92.1 olan sınıflandırma kriterleri geliştirmişlerdir. Fautrel ve arkadaşlarının tanımladığı sınıflandırma kriterlerinin duyarlılığı % 80.6, özgüllüğü ise % 98.5’dir.
Erişkin Still hastalığı sınıflama kriterleri Yamaguchi ve arkadaşları Fautrel ve arkadaşları MAJOR KRİTERLER Ateş ≥39C; 1 hafta veya daha uzun süren Artralji; 2 hafta veya daha uzun süren Tipik cilt döküntüsü; ateşle birlikte makülo-papüler, kaşıntısız, somon-pembe renkli Lökositoz ≥10.000/mm3, nötrofil ≥% 80 Pik yapan ateş ≥39C Artralji Gezici eritem Farenjit Nötrofil ≥% 80 Glikolize ferritin ≤% 20 MİNÖR KRİTERLER Farenjit veya boğaz ağrısı Lenfadenopati ve/veya splenomegali Transaminaz yüksekliği RF veya ANA negatifliği Tipik cilt döküntüsü Lökositoz ≥10.000/mm3 DIŞLAMA KRİTERLERİ Enfeksiyon bulunmaması; özellikle sepsis ve EBV Malign hastalık bulunmaması; özellikle lenfoma İnflamatuvar hastalık bulunmaması; özellikle poliarteritis nodoza Yok İkisi major olmak üzere en az beş kriterin varlığı ve dışlama kriterlerinin bulunmaması Dört major veya üç major ve iki minör kriterin bulunması
Tedavi Birinci basamak tedavide nonsteroid anti-inflamatuvar ilaçlar veya kortikosteroidler (0.5-1.0 mg/kg/gün prednizolon veya eş değeri) kullanılır. Ciddi organ tutulumu olanlarda ve MAS’unda yüksek doz iv metilprednizolon (pulse steroid) uygulanır ve birkaç gün içinde doz 1 mg/kg/gün’e inilir. İkinci basamak tedavide steroid dozu azaltılırken gelişecek nükslerde veya steroid dozunu azaltmak amacıyla metotreksat (7.5-25 mg/hafta) önerilir. Hidroksiklorokin, azathioprin ve siklosporin de ikinci basamak tedavide tek başına veya metotreksat ile kombine olarak kullanılabilir.
Tedavi Ciddi organ tutulumlu veya MAS’lu olgularda biyolojik ajanlar ve IVIG (ayda bir 2 gr/kg/2-5 günde) tedavisinin etkili olduğuna dair yayınlar giderek artmaktadır. Dirençli olgularda biyolojik tedavi ajanları tercih edilir. Bunlar arasında anti-TNF- reseptör blokerleri (etanercept) ve anti-TNF-α monoklonal antikorları (infliksimab), IL-1β reseptör antagonistleri (canakinumab), IL-1 reseptör antagonistleri (anakinra) ve IL-6 reseptör blokerleri (tocilizumab) sayılabilir.
Direçli hastalıkta biyolojik ajan tedavileri Anti-TNF Ajanlar İnfliksimab (anti-TNF kimerik monoklonal antikor) Etanersept (solubl TNF reseptör füzyon proteini) Anti-IL-6 Reseptör Antagonisti Tokilizumab IL-1 Reseptör Antagonisti Anakinra IL-1β Monoklonal Antikoru Kanakinumab
IL-1 blokajı yapan ajanlar Farmakoloji Hedef Sitokin Uygulama Anakinra (2001) (Kineret) Rekombinan insan IL-1 reseptör antagonisti (rhIL-1Ra) IL-1α, IL-1β 100 mg gün sc Rilanacept (2008) (Arcalyst) IL-1 R1 ve IL-1 reseptör aksesuar proteini (IL-1 TRAP) 320 mg sc yükleme, 160 mg haftada bir sc idame Canacinumab (2009) (Ilaris) İnsan monoklonal anti-IL-1β antikoru (mAb anti-IL1β) IL-1β 150 mg 8 haftada bir sc Hoffman HM, et al. Curr Allergy Asthma Rep 2010;10:229-35
JUVENİL İDYOPATİK ARTRİT
Tanım 16 yaş altı artritli çocukları sınıflandırmak için 3 farklı sistem kullanılmaktadır. Avrupa’da kullanılan Juvenil Kronik Artrit ve Amerika’da kullanılan Juvenil Romatoid Artrit terimlerinin yerini Juvenil İdyopatik Artrit (JIA) terimi almıştır. 16 yaş altı çocuklarda en az 6 haftadır devam eden artrit varlığında diğer saptanabilir nedenlerin dışlanması ile konulan klinik bir tanıdır.
Sınıflama ILAR-JIA sınıflaması 7 alt gruptan oluşmaktadır: 1. Sistemik JIA (sJIA) 2. Romatoid faktör pozitif poliartrit (RF+ poJIA) 3. Romatoid faktör negatif poliartrit (RF- poJIA) 4. Oligoartrit (oJIA) a) Persistan b) Genişlemiş 5. Psöriyatrik artrit (PsJIA) 6. Entezit ilişkili artrit (EIA) 7. Undifferansiye (sınıflandırılamayan) artrit (uJIA)
Juvenil idyopatik artrit sınıflama kriterleri Alt Grup Tanım Sistemik JIA En az 2 hafta süreli artritle birlikte veya öncesinde mevcut ateş, en az 3 gündür “quatidian” nitelikte ve beraberinde en az birinin varlığı: romatoid raş, yaygın lenfadenopati, hepato veya splenomegali ve serozit. “a, b, c, d’yi ekarte et” Oligoartiküler persistan Başlangıçta veya hastalık seyrinde herhangi bir zamanda dört veya daha az eklemde artrit. “a, b, c, d, e’yi ekarte et” genişlemiş Hastalığın ilk 6 ayında dört veya daha az, 6 aydan sonra ise beş veya daha fazla eklemde artrit. Poliartiküler RF (-) İlk 6 ayda beş veya daha fazla eklemin tutulumu ve RF testleri negatif.
Juvenil idyopatik artrit sınıflama kriterleri Alt Grup Tanım Poliartiküler RF (+) İlk 6 ayda beş veya daha fazla eklemin tutulumu ve 3 ay ara ile yapılan en az iki RF testinin pozitif olması. “a, b, c, e’yi ekarte et” Entezit ilişkili artrit (EIA) Artrit ve entezit birlikteliği ya da artrit veya entezit ile aşağıdakilerden en az ikisinin varlığı: Sakroiliak eklem hassasiyeti ve/veya inflamatuvar lumbosakral ağrı, HLA-B27 pozitifliği, birinci/ikinci derece akrabada tanı konulmuş HLA-B27 ilişkili hastalık, semptomatik anterior üveit, artrit veya entezit başlangıcında ≥6 yaş erkek çocuk. “a, d, e’yi ekarte et” Psöriatik artrit Artrit ve psöriazis birlikteliği veya artrit ve aşağıdakilerden en az ikisinin varlığı: Birinci derece akrabada doktor tanılı psöriazis, daktilit, tırnak anormallikleri (pitting veya onikolizis) “b, c, d, e’yi ekarte et” Undifferansiye Artrit mevcut, ancak yukarıdaki kategorilerden hiçbirini tam olarak karşılamıyor veya birden fazla kategoriye giriyor. “a, b, c, d, e ekarte edilemiyor”
JIA dışlama kriterleri Hasta veya birinci derece akrabalarında psöriazis veya psöriazis öyküsü olması HLA-b27 pozitif 6 yaşından büyük erkek çocuk Hasta veya birinci derece akrabalarında ankilozan spondilit, entezit ilişkili artrit, inflamatuvar barsak hastalığı beraberinde sakroiliit, Reiter sendromu veya akut anterior üveit varlığı En az 3 ay ara ile bakılan IgM-RF’ün en az iki kez pozitif olması Hastada sistemik JIA varlığı
Epidemiyoloji Juvenil idyopatik artrit 16 yaş öncesi başlar. 1-3 yaş arası çocuklar en sık etkilenir. Bu yaş grubunda kız çocuklarda erkeklerden iki kat daha sık görülür. Erkek çocuklarda 8-10 yaşlarda küçük bir pik ile daha geniş başlangıç yaşı dağılımı vardır. Görülme sıklığı 15/100.000 çocuk/yıl olarak rapor edilmiştir.
Epidemiyoloji Oligoartiküler JIA en sık görülen tiptir. Kızlarda (K/E:4/1) ve 6 yaşından küçük çocuklarda sık görülür. oJIA’li olguların % 50-70’inde ANA pozitiftir. Poliartiküler JIA’te hem RF+ hem de RF- grupta kızlarda erkeklere göre daha sık görülür. RF- hastalık sıklıkla daha küçük yaşta, üveit % 5-20’inde ve ANA % 40’ında pozitiftir. RF+ hastalık geç çocukluk veya adölesan dönemde gelişir ve üveit beklenen bir bulgu değildir. Psöriatik artrit, kızlarda biraz daha fazla görülür, tipik başlangıç yaşı 7-10 yaştır. Entezit ilişkili artrit 6 yaşından büyük erkek çocuklarda (E/K:7/1) sık görülür ve HLA-B27 pozitiftir.
Eklem dışı bulgular Üveit: Kronik, non-granülomatoz, anterior üveit (iridosiklit) oJIA’da % 21 ve poJIA’da % 10 oranında görülür. Üveit oligoartiküler hastalığı olan ANA pozitif küçük kızlarda en sıktır. Üveit komplikasyonları olarak posterior sineşi, katarakt, band keratopati, glokom ve görme kaybı gelişebilir (% 30). Juvenil idyopatik artritte beslenme bozuklukları, hastalık aktivasyonu veya kortikosteroid yan etkisi olarak yaygın veya lokalize büyüme geriliği, lokal kemiklerde aşırı büyümeye bağlı dizlerde valgus deformitesi, kalça tutulumu ve femur başının aşırı büyümesine bağlı kalçada deformite gelişir. Servikal veretebrada kemik ankilozu ve temporomandibular eklem artritine bağlı çenede büyüme kusuru, micrognati gelişir. Ayrıca gecikmiş puberte, osteopeni/ osteoporoz riski artmıştır.