AÜTF İç Hastalıkları ABD, Hematoloji BD Öğretim Üyesi Tromboza Eğilim Dr Selami Koçak TOPRAK AÜTF İç Hastalıkları ABD, Hematoloji BD Öğretim Üyesi

Mekanizmalar Hemostaz: Damarlarda dolaşan kanın sıvı durumda tutulmasını sağlar. -Pıhtılaştırıcı (prokoagülan) -Fibrinolizi inhibe edici (antifibrinolitik) -Pıhtılaşmayı inhibe edici (antikoagülan) -Fibrin eritici (profibrinolitik) Prokoagülan ve/veya antifibrinolitik aktivite arttığında ya da antikoagülan ve/veya profibrinolitik mekanizmalar yetersiz kaldığında terazinin ibresi trombüs oluşumuna eğilim yönüne kayar.

ENDOTEL Normal koşullarda endotel yüzeyi tromboz oluşumunu önleyici özelliklere sahiptir: Prostasiklin, NO (antiagregan) TFPI, trombomodülin, heparan sülfat (antikoagülan) Doku plazminojen aktivatörü (profibrinolitik) Endotel lezyonu sonucu endotelaltı katmanlar açığa çıkmadığı sürece, ne trombosit adezyon/agregasyonu (primer hemostaz) ve ne de doku faktörü yolu ile harakete geçen koagülasyon süreci (sekonder hemostaz) başlar.

Trombüs /Tromboz Damar lümeni içinde fibrin ve kan hücrelerinden oluşmuş bir kütledir. Makroskopik olarak: Başı beyaz, kuyruğu kırmızı Beyaz: Endotelaltı katmanlara ve birbirlerine yapışmış trombositler ve fibrin lifleri. Kırmızı: Fibrin ağı içerisinde yer alan eritrositler. Kan akımının hızlı olduğu damarlarda (arter) beyaz trombüsten, akımın yavaş olduğu, stazın kolaylıkla geliştiği damarlarda (ven) ise kırmızı trombüsten söz edilir.

Trombüs / Tromboz Arteriyel trombüs profilaksisi: Trombosit kümeleşmesini engelleyen (antiagregan) ilaçlar: Asetilsalisilik asit Venöz trombüs profilaksisi: Pıhtı oluşumunu önleyici (antikoagülan) ilaçlar: Heparin, oral antikoagülanlar

Virchow triadı (1856) Damar duvarında hasar (endotel lezyonu) Kan akımında yavaşlama (staz) Kanın bileşimindeki değişiklikler Kanın bileşimindeki değişiklikler: Hemostaz dengesinin bozulması anlamına gelen bu durum hiperkoagülabilite ya da pretrombotik durum ya da tromboza eğilim olarak adlandırılır

Virchow triadı (1856) Damar duvarında hasar: Endotel lezyonu Kanın bileşimindeki değişiklikler: PLT ↓ Arteriyel trombüs Hemostaz dengesinin hiperkoagülabilite yönünde bozulması ve staz ↓ Venöz trombüs

İster ven ve isterse arterde olsun; Tromboz etyolojisi çok nedenlidir. -Bir yandan genetik etkenler rol oynar -Bir yandan edinsel etkenler rol oynar

Venöz Tromboz (VT) Batı ülkelerinde venöz tromboz gelişimi sıklığı: Yılda 1/1000 kişidir VT, en sık olarak kan akımının yer çekimine karşı ilerlediği ve stazın kolay oluştuğu alt ekstremite ve pelvis derin venlerinde görülür: OLAĞAN VT BÖLGELERİ Bu açıdan VT derin ven trombozu (DVT) ile neredeyse eş anlamlı kullanılagelmektedir. Daha ender de olsa VT, üst ekstremite venleri, yüzeysel venler, serebral sinüsler, retina venleri, mezenter-portal-hepatik ve renal venlerde de olabilir.

TROMBOFİLİ TROMBOZA YATKINLIK (TROMBOZA EĞİLİM) KALITSAL EDİNSEL

NE ZAMAN “TROMBOFİLİ”DEN KUŞKU DUYMALI? Genç yaşta VT: 40 (50?) yaş öncesi.. Tekrarlayan VT: Anamnezde geçirilmiş VT öyküsü olması çok çok önemlidir.. Aile bireylerinde VT anamnezinin bulunması: VT %30 aileseldir.. VT’nin OLAĞAN OLMAYAN BÖLGELERDE gelişmesi: Serebral venöz sinüsler, mezenterik-portal-hepatik ven trombozu gibi.. Massif VT: VT’nin uygulanan tedaviye karşın ilerlemesi..

Kuşku devam ediyor.. Gebeliklerde yineleyen VT (Gebeliklerde yineleyen düşükler (VT değil): Çok çok tartışmalı ancak çok da popüler bir konu: DMAH kullanalım mı???) Genç yaşta arteriyel tromboz: <30 (?)

Çevresel (edinsel) Trombofili Hem hiperkoagülabilite, hem kan akımında staz, hem de damar duvarı (endotel) lezyonu.. Kalıtsal Trombofili Hiperkoagülabilite ön planda..

Kalıtsal Risk Etkenleri Antitrombin eksikliği Protein C eksikliği Protein S eksikliği Aktive protein C’ye direnç (Çoğunlukla Faktör V Leiden) Protrombin gen mutasyonu Hiperhomosisteinemi F VIII yüksekliği Kalıtsal etkenlerin kombine olması

Antitrombin Eksikliği AT: Doğal inhibitör FIIa (trombin), Xa, IXa, XIa, XIIa’yı inhibe eder. Heparin ve endotelden sekrete edilen heparin benzeri glikozaminoglikanlar (heparan sülfat gibi) AT üzerinden iş görürler Eksikliği: Enderdir İlk VT atağı geçirenlerin %1’de bulunmuştur Heterozigot durum VT riskini 5 kat arttırır Homozigot durum yaşamla bağdaşmaz (!!!) Heterozigotlarda AT düzeyi %45-75 arasındadır İlk trombotik olay en sık 15-35 yaş arasında görülür (!)

Edinsel AT eksikliği? Akut tromboz sırasında (AT tüketilmiştir) Karaciğer hst (AT karaciğerde sentezlenir) Cerrahi girişimlerde (AT tüketilmektedir) DIC (AT tüketilmektedir) L-asparaginaz tedavisi (AT sentezi bozulur) Nefrotik sendrom (AT idrarla bolca kaybedilir) Gebelik ve OK kullanımında AT düzeyi azalır.

Protein C Eksikliği Trombin → Trombomodülin (endotel yüzeyi) ↓↓ Protein C Aktive protein C Protein S FVa ve FVIIIa’yı parçalar

Protein C Eksikliği PC: Doğal inhibitördür Enderdir İlk VT atağı geçirenlerin %3’de bulunmuştur. Heterozigot durum VT riskini 7kat arttırır. Heterozigotlarda PC düzeyi %35-65 arasındadır. İlk VT atağı 10-50 yaş arasında görülür. Oral antikogülan kullanımına bağlı deri nekrozu görülebilir (PC de kc.de K vit bağımlı sentezlenir: Oral antikoagülan kullanımı ile zaten kalıtsal olarak düşük olan PC daha da düşer)

Edinsel Eksiklik? Karaciğer hastalıkları K vit eksikliği Oral antikoagülan kullanımı (bu durumdaki hastalarda PC ve S düzeyi tayini yapmak yanlış sonuç verir zaten: En az 10 gün aradan sonra test et) L-asparaginaz tedavisi (kc.de sentez azalır) Trombozun akut döneminde (tüketilmekte) Cerrahi girişimlerde (tüketilmekte) DIC (tüketilmekte) Gebelik ve OK kullanımı (sentez azalır)

Protein S Eksikliği Aktive protein C’nin bir kofaktörü Ender İlk VT atağı geçirenlerin %2’de saptanmıştır Heterozigotlarda PS düzeyi 520-64 arasındadır İlk trombotik atak 10-50 yaşları arasında görülmektedir. Edinsel eksikliği protein C ile benzer

Aktive Protein C’ye direnç Halihazırda kalıtsal trombofilinin EN SIK NEDENİDİR APC direnci ilk kez VT geçirenlerin %20’de ve ailesel yatkınlığı olanların %50’de saptanmıştır. APC’ye direncin %90-95’de FV genindeki bir nokta mutasyonu saptanmıştır. 1691. nükleotidde guanin yerine adenin gelmiştir: G1691A. → Aktive Protein C ile parçalanmaya direnç gösteren bir aktive FV (anormal) gelişir. VT riski heterozigotlarda 3-7 kat, homozigotlarda 80 kat artar. İlk VT atağı ileri yaşlarda da ortaya çıkabilir. Diğer risk faktörlerinin (yaş, Ok, gebelik, diğer kalıtsal etkenler) eklenmesi VT atağını kolaylaştırır. FV Leiden olmadan da (OK, gebelik,..) az bir oranda APC’ye direnç olabilir

Protrombin Gen mutasyonu Protrombin genini ilgilendiren bir nokta mutasyonudur Normal popülasyonun %2’de saptanmıştır. Genellikle protrombin düzey artışı ile birliktedir. VT riski heterozigotlarda 2,8 kat artar

Hiperhomosisteinemi Homosistein, metiyoninden türeyen bir aa.dir. Homosistein metabolizmasının işleyebilmesi için B12, B6 ve folata gereksinim vardır. Hiperhomosisteinemi hem venöz ve hem de arteriyel tromboza yatkınlık yaratır. Hiperhomosisteinemide VT riski normal popülasyona göre 2,5 kat, koroner arter hastalık riski ise 3,4 kar artmıştır.

Kalıtsal Hiperhomosisteinemi Metabolik yolda yer alan enzimlerden özellikle; Sistatiyonin β sentaz eksikliği (ender) Metilen tetrahidrafolat redüktaz (MTHFR) polimorfizmi (sık) Erken yaşlarda arter ve ven trombozları MHFR genindeki nokta mutasyonu (C677T) batı toplumunda yaygındır: VT etyolojisinde risk??? Klinik yönden sessiz de kalabilir, arteriyel ya da venöz tromboza da yol açabilir.

Edinsel Hiperhomosisteinemi Besinsel vitamin eksiklikleri Böbrek yetmezliği Knaser Hipotiroidi İlaçlar (MTX) ile plazma homosistein artar.. B12, folat desteği önerilir.

Edinsel Trombofili Nedenleri İleri yaş Geçirilmiş VT Hareketsizlik Şişmanlık Varisli venler Büyük cerrahi, travma, yanık Kanser Gebelik OK Hormon replasmanı Kök hücre nakli İnflamatuvar barsak hastalıkları Antifosfolipid ab sendromu Konjestif kalp yetmezliği MI Nefrotik sendrom Enfeksiyonlar-sepsis Hipervizkozite Dehidratasyon PNH Kr MPH Orak hücreli anemi Vaskülitler Faktör konsantreleri ile tedavi

Antifosfolipid Antikor Sendromu Antifosfolipid ab: Fosfolipid-protein kompleksine yönelik gelişen ab. Venöz tromboz, arteriyel tromboz, obstetrik komplikasyonlar (yineleyen düşükler), trombositopeni. Lupus antikoagülanı: Aslında antikogülan değil tam tersi koagülan bir ab yapısıdır. İlk kez SLE’li hastalarda tanındığı için bu terim kullanılagelmektedir (yanlış). Antikardiyolipin ab: Ig G ve M Β 2 glikoprotein I

AFS Primer: Altta yatan bir hastalık saptanamaz Kadın/erkek: 2/1 Sekonder: SLE, diğer kollajen doku hastalıkları, kanser, lenfoproliferatif hastalıklar, enfeksiyonlar, ilaç.. Kadın/erkek: 9/1

VT’li Hastaya Yaklaşım Anamnez Öz-soy geçmiş ve edinsel risk etkenlerinin saptanması Başlama yaşı, yineleyici karakteri, pozitif aile anamnezi: Trombofiliyi destekler Kalıtsal mı: İrdelenmeli: Neden? Çünkü, AT-PC ve S eksikliklerinde yaşam boyu antikoagülan profilaksi almalı. Bazılarında ise (FVL, protrombin gen mutasyonu,..) eşlik eden etkenlerin varlığında (cerrahi, hareketsizlik, gebelik ya da VT atağı geçirme) profilaktik antikoagülan desteği gerekecektir.

Neyse ki; AT, P C ve S eksikliklerinin prevalansı düşüktür. Ancak VT çok erken yaşlarda ortaya çıkabilir.. Klinik olarak çok daha ciddidir. Aktive P C direnci (FVL), protrombin gen mutasyonu ve hiperhomosisteinemi daha yüksek bir prevelansa sahip olmasına karşın edinsel risk etkenleri tabloya eklenmedikçe ya da birlikte bir diğeri olmadıkça ileri yaşlara dek VT’ye neden OLMAYABİLİR..

Laboratuvar seçenekleri? Tüm testleri aynı anda isteme.. Maliyet çok yüksek.. Trombofiliden kuşkulanılıyorsa; Genç yaş, pozitif aile öyküsü, yineleyen VT varsa: AT, P C ve S fonksiyonel testleri Güçlü kriterler yok ya da bu testler negatifse: APC’ye direnç testi ve FVL, protrombin gen mutasyonu, homosistein düzeyi, AFA sendromu irdelenmeli Dikkat: Yeni trombotik olay varsa: AT, PC ve S tüketimden dolayı zaten düşük çıkacaktır. Heparin alıyorsa AT düzeyi düşer (bunu kullandığı için) Oral antikoagülan kullanıyorsa P C ve S düşer

Arteriyel Tromboz Arteriyel trombüs: Beyaz trombüs: Fibrin lifleri içinde trombositten zengin kütle-trombüs.. Genellikle arteriyel trombüs, ateroskleroza bağlı endotel hasarı ile endotelin antitrombotik özelliklerinin kaybolması sonucu oluşmaktadır.. Damar lümenini tıkamamış ve fibrin oluşumu ile henüz sağlamlaşmamış trombüs yüksek kan akımının etkisiyle embolilere yol açabilmektedir.

Risk faktörleri Ateroskleroz alakalı faktörler: Kalıtım, yaş, erkek cinsiyet, HT, sigara, obezite, HL, DM.. VT ile benzer tüm kalıtsal-edinsel nedenler az da olsa etkili Kalıtsal hiperhomosisteinemi Ritm bozuklukları..