KM652- İleri Organik Kimya Prof. Dr. Sultan Giray

İçerik Stereokimya, Konformasyon analizi C-C bağı oluşturan tepkimeler Serbest radikalik mekanizma ile gerçekleşen tepkimeler Nükleofilik Yer değiştirme tepkimeleri ve fonksiyonel grup değişimi Karbon nükleofillerinin karbonil grupları ile tepkimeleri C=C oluşturan tepkimeler Aromatik yer değiştirme tepkimeleri Organometalik bileşiklerin tepkimeleri

1. Bölüm: Stereokimya, Konformasyon Analizi

Terminoloji Streokimya Stereoisomer Konformasyon Strereoseçimlilik Bir molekülün atomlarının uzayda nasıl yönlendiği ile ilgilenir Stereoisomer Aynı bağlanış fakat uzayda farklı yönlenişlere sahip (üç boyutlu yapısı farklı) molekülleri tanımlar Konformasyon Bir molekülde bir tek bağ etrafında dönme ile elde edilen moleküldeki şekiller Genel olarak konformasyonel işlemler düşük enerjiyle gerçekleşir. Bir molekülün streokimyasal özellikleri reaktivitesini etkiler. Strereoseçimlilik Bir reaksiyonda iki streoizomer yerine sadece bir streoizomerin oluşması

Çift bağ etrafında konfigürasyon Chan-Ingold-Prelog E, Z izomerler

CIP sisteminde elektron çifti en düşük önceliğe sahiptir

Halkalı Bileşiklerde Konfigürasyon Bir halkalı bileşikte substituentlerin aynı veya zıt yönde olmaları ile cis trans streoizomerler oluşur

Halkalı Bileşiklerde Konfigürasyon Eğer iki halka bir bağı ortak kullanıyorsa bunlarda da cis ve trans izomeri oluşur

Kiral Bileşikler sp3 hibritleşmiş C ve diğer atomalar yaklaşık tetrahedral geometriye sahiptir. Eğer bu sp3 hibritleşmiş atom üzerinde bulunan 4 substituent farklı ise bunlar için iki farklı düzenlenme şekli vardır Bunlar birbirinin ayna görüntüsüdür ama üst üste çakışmazlar

Kiral Bileşikler Ayna görüntüsü ile üst üste çakışmayan objelere “kiral” kiral omayanlara da “akiral” denir Dört farklı substituent taşıyan tetrahedral atomlar Sterojenik merkez Kiral merkez Stereomerkez adını alır Bu C için daha önceleri asimetrik karbon da denirdi Kiral moleküller Cahn-Ingold-Prelog sistemine göre adlandırılırla Substituentlerin azalan yönü saat yönündeyse R (rectus) Saat yönün tersi ise S (sinistre) olarak tanımlanır

Enantiomer Ayna görüntüleri üstüste çakışmayan iki molekül enantiomerik çift olarak tanımlanır ve bunlar birbirinin enantiomeridir. Enatiomerler Aynı çözünürlük, Aynı fiziksel ve spektroskopik özellikler Akiral raktiflere karşı aynı kimyasal reaktiviteyi gösterirler. Ancak kiral reaktif ve kiral katalizörlerle farklı hızlarda davranırlar Biyolojik reseptörlerin kiral olması nedeniyle psikolojik olarak farklı algılanırlar Mesela karvonun R ve S enantiomerleri farklı kokuları vardır R- (nane kokusu) S- (kimyon kokusu)

İlaçların enantiomerik formlarının aktivitesi oldukça farklıdır. Aynı zamanda polarize ışığı çevirme yönleri de farklıdır. İki enantiomer polarize ışığı aynı şiddette ancak zıt yönlerde çevirir. Polarize ışığı çevirme özelliği “optikçe aktiflik” olarak adlandırılır ve optikçe aktiflik “Polarimetre” ile ölçülür. Ölçüm Konsantrasyon Uzunluk Çözücü ve Kullanılan ışığın dalga boyuna bağlıdır. Bir enantiomerin çevirmesi “özgül çevirme” olarak adlandırılır ve [a]589 ile ifade edilir

Enantiomerik Fazlalık Nasıl sentezlendiğine bağlı olarak kiral bir bileşik ya tek enantiomer veya her iki izomerin bir karışımı halinde bulunur. Enantiomerik olarak saf olan bileşikler “homokiral” veya “enantiopure” (ENANTİOSAF) olarak adlandırlır Enantiomerlerin 1:1 karışımlarının mutlak çevirme açısı sıfırdır Rasemik karışımlar (veya rasemat) Rasemik karışımların e.n. çözünürlükleri saf enantiomerlerden farklıdır. Çünkü saf enantiomerden farklı bir kristal yapısına sahiptir.

Enantiomerik fazlalık (enantiomeric excess) Optiçe saflık NMR spektroskopisi, Kromatografi , Kapiler elektroforez , Çevirme açsından hesaplanır. Enantiomerik fazlalık ee= anaürünün %-az olan ürününün %

Birden fazla stereojenik merkezi olan moleküller Z veya E konfigurasyona sahip alkenler veya asimetrik bileşiklerin izomer sayısı 2n ile bulunur. 2,3,4-trihidroksibutanal’ın olası 4 izomeri R,S, syn ve anti olarak belirtilmiştir.

2,3,4-trihidroksibutanal

İki stereoizomer enantiomer değilse “diastereomer” olarak adlandırılır. Birden fazla stereojenik merkeze sahip iki enantiomerin zıt konfigürasyonlara sahip olması gerekir. Eğer iki diastereomer birbirinden farklı konfigürasyona sahipse bunlara “epimerik” denir. Örneğin anti-2R,3R ve syn-2R,3S stereoisomerler C(2) de aynı konfigürasyona sahiptir ancak , C(3) de epimeriktir.

Fischer projeksiyonu Kiral merkezlerdeki aynı substituentler aynı yönde ise ERİTRO zıt yönde ise TREO

Diğer stereojenik merkezler

Kiral merkeze sahip olmadıkları halde «kiral» olabilen moleküller Allenler

1 1’-binaftil bileşikleri 2 ve 8’ H ler arasındaki sterik engel molekülün düzlemsel olmasına engel olur. Bu da iki yapının ayna görüntülerinin üst üste çakışmasını önler. Enantioseçimli Hidrojenasyon Katalizörleri

Hekzahelisin Altı halka düzlemsel olarak yerleşemez dolayısıyla kiraldir.

Spirosiklik bileşikler Pek çok spiro bileşik kiraldir. Spiro bileşiklerde iki halka bir atomu ortaklaşa kullanırlar. Eğer halkalar simetri düzlemine sahip değilse bileşikte kiralite söz konusudur. S-(+)-spiro[3,3]hepta-1,5-dien

Meso bileşik Eğer bir kiral molekülde iki kiral merkezde aynı susbtituentler bulunyorsa bunların stereoizomer sayısı beklenenden 1 eksiktir ve 3. stereoizomer meso bileşiktir. Meso bileşikler simetri düzlemi nedeniyle akiraldir.

Simetri ve kiralite Simetriye sahip moleküller AKİRALdir Simetri düzlemi en yagın örnektir. Bu yapılarda simetri düzlemi molekülü birbirinin aynı olan iki eşit parçaya ayırır Her iki yanda kalan substituentler aynıdır.

Disubstitue sikloalkanlarda kiralite

Prokiral merkezlerde Konfigürasyon Prokiral merkezler iki aynı substituent taşır dolayısıyla akiraldir ancak kiral olmaya adaydır. Eğer bu aynı substituentten biri bir başka grupla yer değiştirirse bir kiral merkez oluşur. Bu iki pozisyon enantiotopik olarak adlandırılır. Örnek: Propan-1,3-diol C(1) ve C(3) : prochiral Ama C(2) değil HR: pro-R HS: pro-S

Simetrik olmayan karbonil bileşikleri Simetrik substituent taşımayan karbonil bileşikleri de prokiral merkeze sahipir. Çünkü dördüncü bir grubun katılmasıyla stereojenik merkez oluşur

Stereoizomerik ürün oluştura reaksiyonlar Akiral moleküller, kiral reaktiflerle reaksiyona girdiğinde enantiomerik ürün karışımları oluşturur. Örneğin E- ve Z-butenedioik asid (maleik ve fumarik asid) sin- dihidroksilasyon tepkimesi verdiği zaman farklı stereoizomerler oluşur. Eğer kiral bir reaktif kullanılırsa E-izomer farklı miktarlarda R,R ve S,S ürünler oluşur. Z-izomer ise mezo formlar olan S,R ve R,S formları oluşturur, dolayısıyla ürün akiraldir.

Maleik ve fumarik asitlerin reaksiyonları Simetri merkezi Z izomer E izomer Meso ürünler

Resolution (Enantiomerlerin ayrılması) Tüm canlı hücre ve organizmalarda gerçekleşen reaksiyonlar enantiomerik olarak saf materyalleri içerir Karbonhidratlar, proteinler ve DNA Ancak bu bileşiklerin reaksiyonların ürünleri çoğunlukla rasemik karışımlar oluşturur. Halbuki bu tip reaksiyonalr eğer rasemik veya akiral reaktifler/ katalizörler ve çözücüler kullanıldığı zaman gerçekleşir. Kimyasal reaksiyonların enantimerik olarak saf veya enantiomerik zenginliğe sahip ürünler oluşturabilmesi için kiral başlangıç maddeleri, katalizörler veya çözücüler kullanılması gerekir. Rasemik karışımlar iki enantiomerik forma ayrılabilir

Bir rasemik karışımı enantiomerlerine ayırma işlemine resolution denir ve farklı yöntemlerle gerçekleştirilebilir Çok önceleri “çözündürücü” bir reaktif kullanılarak gerçekleştirildi Bir A bileşiğinin rasemik karışımı (R,S-A) enantiomerik olarak (S-B) ile tepkimeye sokulur ve , diastereomerik R,S-AB ve S,S- AB oluşur. Diastereomerler farklı fiziksel özelliklere sahip olduğu için birbirinden kristalizasyon veya kromatografik yöntemlerle ayrılır. Diastereomerler ayrıldıktan sonra gerçekleştirilen reaksiyonun tersi gerçekleştirilerek saf enantiomerler elde edilir.

Diastereomerik izomerlerin ayrılması

3-Metil-2-Fenilbutanoik asidin ayrılması

Fiziksel ayırma Resolution’ın bir diğer uygulaması fiziksel ayırmada bir kiral materyal kullanılmasıdır. Pek çok resolution işlemi kiral kolon kullanarak HPLC sistemi kullanılarak gerçekleştirilmektedir. Kromatografi ile resolution, kiral sabit fazla enantiomerlerin farklı adsorbsiyon yapması esasına dayanır. Farklı adsorbsiyon iki enantiomerin kiral sabit fazla farklı “uyuşma” larına bağlıdır.

Kinetik resolution Kinetik resolution Enantiomerlerin, enantiomerik olarak saf bir reaktifle reaksiyona girme hızlarına göre ayrılması işlemi için kullanılır. Ayrılma farklı reaksiyon hızları esasına dayandığı için ayrılma reaksiyon hızının büyüklüğüne bağlı olarak gerçekleşir. Enantiomerlerden biriyle dönüşüm arttıkça reaksiyona girmeyen enantiomerin saflığı artar

Kinetik resolution

Kinetik resolution

Kinetik resolution

Kinetik resolution

Konformasyon ve analizi

Konformasyon Moleküler yapının bir diğer düzeyi de konformasyondır. Konformasyon , bir kovalent bağda kopma olmadan molekülde yeniden düzenlenmelerdir. Konformasyonlar birbirinden bir bağ veya daha fazla bağda dönmeler sonunda oluşan yapılardır. C-C bağı etrafında dönemler için gerekli olan enerji normal de düşüktür. <5 kcal/mol Ancak birden çok koordine dönüşlerden oluşan prosesler için yüksektir Konformasyonel analiz; konformasyon ile kimyasal özellik ve reaktivite arasında ilişki kurmaktır.

Etan’ın konformasyonu Etan için konformasyon vardır; Çapraz ve çakışık konformasyonlar Çakışık konformasyon maksimum çapraz konformasyon ise minimum enerjiye sahiptir. İkisi arasındaki fark: 2.88 kcal/mol dür İki koformasyon arasında dönüşme hız sabiti 25°C de 6×109 s−1

ÇAPRAZ KONFORMASYON 60 ̊ , 180 ̊ ve 300 ̊ açılarda gözlenir ÇAKIŞIK KONFORMASYON 0 ̊ , 120 ̊ ve 240 ̊ ve 360 ̊ açılarda gözlenir

van der Waals itme kuvveti Her ne kadar Etan için geçerli değilse de ilerde göreceğimiz gibi konformasyonların oluşmasındaki en önemli faktör van der Waals itme kuvvetleridir. Diğer etkileşim ise “burulma açısı”dır.

Bütanın konformasyonları C2-C3 etrafındaki iki metil grubun çakışık olduğu iki konformasyon en kararsız olanlarıdır. Enerji farkı 4.0 kcal/mol Anti konformasyonda ise bu iki grup arasındaki itme kuvveti minimumdur. 0.6 kcal/mol Çapraz konformasyonlarda ise bu enerji farkı 2.8 kcal/mol

ÇAKIŞIK KONFORMASYON 0 ̊ 120 ̊ 240 ̊ ÇAPRAZ KONFORMASYON 60 ̊ 180 ̊ 300 ̊

Burulma gerginliği Etan 2-metilpropan 2,2-dimetilpropan 2,2,3,3-tetrametilbutan Propan

Burulma gerginliği Çapraz konformasyonda minimum çakışık konformasyonda ise maksimumdur. Anti konformasyonlar en kararlı olanıdır. Etanda H’ler arasındaki itme kuvveti 2.88 kcal/mol Propan da , 3.4 kcal/mol, 2-metilpropan da , 3.9 kcal/mol. 2,2-dimetilpropanda , 4.7 kcal/mol, 2,2,3,3-tetrametilpropan da , üç tane metil-metil etkileşimi vardır ve enerji bariyeri 8.4 kcal/mol

Siklohekzan türevlerinin konformasyonu En kararlı konformasyon sandalye konformasyonu. Daha az kararlı konformasyonlar ise kayık ve bükülmüş kayık konformasyonlarıdır. C−C bağ uzunluğu 1.528Å C−H bağ uzunluğu 1.119Å C−C−C bağ açısı 111,05°

Substitue siklohekzan Substituentler konformasyonel dönüşümler üzerinde büyük etki göstermemekle beraber alternatif sandalye formları arasındaki dengeyi etkiler. Sandalye formundaki tüm aksiyal bağlar dönüşümle beraber ekvatoryal olurlar, veya tersi de geçerlidir.

Metilsiklohekzan Metil’in ekvatoryal pozisyonda olduğu konformasyonun miktarı%95

Substitue siklohekzan Aksiyal metilsiklohekzanda C3 ve C5 deki H ile çakışık bütan ilişkisi gözlenir. 1,3-diaksiyal etkileşim Ekvatoryal metilsiklohekzanda Anti-bütan ilişkisi gözlenir.

Substitue siklohekzan Ekvatoryal pozisyonu iki faktör belirler Ekvatoryal metil substituent C(2)–C(3) ve C(6)–C(5) bağlarına anti pozisyondadır; halbuki aksiyal bağda iken bu iki bağa çakışık pozisyondadır. n-bütan için çakışık konformasyon anti konformasyondan 0.5–0.6 kcal/mol daha yüksek enerjiye sahiptir. Aksiyal metil grubu ile C(3) ve C(5) deki aksiyal H arasında van der Waals itme kuvveti vardır. Bu etkileşim 1,3-diaksyial etkileşim olarak adlandırılır.

Bazı substituentlerin konformasyon enerjisi Metil , etil, ve isopropil gruplar benzer konformasyon enerjisine sahiptir.

İki veya daha fazla substituent olması: 1,2-dimetilsiklohekzan Dimetilsiklohekzanlar arasında cis-trans olma durumları kararlılığı etkiler. diaksiyal diekvatoryal

1,3-, ve 1,4-dimetilsiklohekzan e,e e,a a,a e,e

H’den daha büyük substituent olması durumunda substituentler arasında 1,3-diaksiyal etkileşimler van der Waals itmesinden etkilenir. cis- ve trans-1,1,3,5-tetrametilsiklohekzan da cis izomer 3.7 kcal/mol kadar daha kararlıdır. 1,3-diaksiyal metil-metil etkileşimi, 1,3-metil-hidrojen etkileşiminden 1.9 kcal/mol daha fazladır.

cis- ve trans-1,1,3,5-tetrametilsiklohekzan