Menstrüel Siklus ve Bozukluklarına Yaklaşım Prof. Dr. Batuhan Özmen Kadın Hastalıkları ve Doğum A.D.

Normal menstrüel siklus 21-35 gün (28+/- 7 gün) 2-7 gün (4 +/ - 3 gün) ortalama 30 ml. (<80 ml) Menstrüel Siklus Bozuklukları Oligomenore: intermenstrüel dönem>35 gün Polimenore: <21 gün Hipermenore: >7 gün, düzenli menstrüel siklus Menoraji: menstrüel kan kaybı> 80 ml Metroraji: >7 gün, düzensiz Amenore: (Primer ve Sekonder) > 6 ay mensrüel siklus veya > 12 ay Dismenore: Mensrüel siklus ilişkili veya ilişkisiz şidetli ağrı

Anormal Uterin Kanama: Reprodüktif çağdaki kadınların %10-30’u Perimenopozal kadınların %50’si Premenopozal dönemde jinekoloji vizitlerinin %20’si Premenopozal dönemde yapılan işlemlerin %25’i

Endometriumun Steroid Hormonlara Yanıtı Östrojen- Progesteron ÇEKİLME KANAMASI FİZYOLOJİK MENSTRÜEL KANAMA

Menstrüel Kanamanın Oluşabilmesi için Hangi Durumlar Gereklidir?

Menstrüel Siklus Bozuklukları Ovülatuar Oligo or Amenore+/- Menoraji Anovülatuar Regüler menstrüel siklus + premenstrüel semptomlar (dismenore, mastalji, psikolojik semptomlar)

Anormal Uterin Kanama Nedenleri: 1)Gebelikle ilgili komplikasyonlar -Düşükler -Ektopik gebelik -Trofoblastik hastalıklar -Puerperal komplikasyonlar:geride kalmış konsepsiyon ürünü veya endometrit 2)Koagülasyon bozuklukları 3)Anatomik patolojiler (Malign ve Benign) 4)Hormonal Bozukluklar Hipo ve Hipertirodizm (Tiroid gland hast) Hiperprolaktinemi Disfonksiyonel Uterin Kanama Diğer sistemik hormonal hastalıklar

Disfonksiyonel Uterin Kanama Uterustan kaynaklanan ve gösterilebilen herhangi bir pelvik hastalık, gebelik komplikasyonu veya sistemik hastalıktan kaynaklanmayan aşırı kanama (süre ve miktar artışı) European Society for Human Reproduction and Embryology Anormal uterin kanamaların ~%50’si

DİSFONKSİYONEL UTERİN KANAMA TİPLERİ VE KARAKTERİSTİKLERİ TİPİ RİTİM ZAMAN MİKTAR MENS ÖNÜ BELİRTİ HORMONAL TEDAVİYE YANIT Ovulatuvar Düzenli Öngörülen Orta + Anovulatuvar Düzensiz Öngörülmeyen Değişken _ Atrofik Hafif Progestasyonel atrofi Kanama bozukluğu Ağır ?

Senaryo 1 NA, 20yaşında, bekar, cinsel olarak aktif değil. Menarş 13yaşında, Siklus düzeni: 27/4-5 gün/ gün/3-4 pet Başvuru nedeni: Genel Kontrol ve her ay adetten 2 hafta önce 1 gün leke şeklinde kanama olması (Normal mi?) Öz ve soygeçmişinde özellik yok

Östrojen Çekilme kanaması

ÖSTROJEN Çekilme Kanaması Bilateral ooferektomi Eksojen östrojen kesilmesi Overden kist eksizyonu

Senaryo:2 A.T, 29yaşında, 1 yıldır evli, eşi korunuyor(Geri çekme) Siklus düzeni: 1,5-2 ayda bir / 7gün /gün 7-8pet bol ve pıhtılı, (2 yıldır) 6ay önce halsizlik, başdönmesi ile başvurmuş, “kansızlık var” denmiş ve Demir hapı başlanmış.1 kutu kullanmış, daha sonra kontrole gitmemiş. Başvuru nedeni: 3aydır adet kanamasının olmaması ve yine fazla kanama olma endişesi

ÖSTROJEN kırılma Kanaması

ÖSTROJEN Kırılma Kanaması Polikistik Over sendromu Perimenapoz Peripubertal dönem Anovülasyon

Senaryo: 3 Hekim A.T nin rutin biokimyasını ve hormonlarını ister. Pelvik Usg de belirgin patoloji saptanmaz. B HCG: normal MPA (Farlutal 5mg tb) 2x1 12 gün süreyle kullanmasını ister. 2 hafta sonra hasta şiddetli kanama ile başvurur.

PROGESTERON Çekilme Kanaması PCT

Senaryo: 4 C. D 40yaşında, evli ,3G2P1A1Y ND 2900gr 1yaşında ishal ex, Sezaryen 3500gr kız 10yaşında 2kez RİA taktırmış, aşırı kanama ve ağrı nedeniyle çıkartılmış. 1yıldır 3 ayda bir doğum kontrol iğneleri yaptırıyor. Öz ve soygeçmişinde başka özellik yok 4 aydır sürekli lekelenme şeklinde kanama tarifliyor Sistemik muayenesinde özellik yok Jinekolojik muayenesi normal

PROGESTERON Kırılma Kanaması

PROGESTERON Kırılma Kanaması Uzun etkili progestinlerin kullanılması (Depo-provera amp 3ayda / bir IM) Norplant

Anovulatuar DUK: DUK’ların %90’ı İrregüler PKOS, perimenarş, perimenopozal Bozulmuş HPO aks→ karşılanmamış östrojen→ *endometrial hiperplazi *vasküler tonus ↓ ve vazopressin salınımı inhib. ile uterin kan akımı ↑ *stromal VEGF ↑ ile anjiogenezis bozulması *PGE sentezinde ↑ *endometrial NO ↑

Ovulatuar DUK Regüler %90 mensin ilk 3 gününde HPO aks sağlam Gonadotropin ve steroid hormon profili normal

Ovulatuar DUK Vazokonstrüksiyon ve hemostazda bozukluk *PG ↑, PGE2 orantısız ↑ *PGE2 ve PGI2 reseptör sayısı ↑ → vazodilatasyon *Endometrial doku plasminojeni ↑ *Lokal fibrinolitik aktivite ↑ *Endometrial heparin benzeri etki↑ *PGI2 salınımı ↑ → trombosit agregasyonu ↓ Sonuç:Sınırlı ve bozuk hemostatik plak oluşumu

DUK TEDAVİSİ Medikal Tedavi Cerrahi Tedavi

MEDİKAL TEDAVİ Demir Antifibrinolitik tedavi NSAİİ Hormonal tedavi *progestinler: oral ve IUD *östrojen: E2 ve KOK *danazol *GnRH analogları

2.Antifibrinolitik Tedavi: 1.Demir: adjuvan 2.Antifibrinolitik Tedavi: Traneksamik Asit Ovulatuar DUK’ta adetin ilk 4 günü 4x1gr Traneksamik asit > plasebo Kanama %40-60 ↓ Transamine 250mg kap, 250-500mg amp

2.Antifibrinolitik Tedavi Traneksamik asit > NSAİİ (%25-50 ↓) oral luteal faz progestinleri etamsilat GİS yan etkileri fazla tedaviyi bırakan yok tromboembolik olay riskinde artış yok The Cochrane Database of Systematic Reviews 2000, Issue 4

2.Antifibrinolitik Tedavi KOK Traneksamik asit vs. Siklik progestin LNG-RİA ?

3.Siklooksijenaz inhibitörleri: araşidonik asitten PG sentezini ↓ endometrial PGE2 ve PGI2’de azalma NSAİİ’ların birbirlerine üstünlüğünü gösteren çalışma yok: Mefenamik asit = Naproksen (mefenamik asit de yan etkiler↓)

3.Siklooksijenaz inhibitörleri Uygulama: Menstruasyonun ilk günü başlanır, 5 gün veya adet bitimine kadar Mefenamik asit veya Naproksen 2-4 x 250-500 mg Ponstan kap 250mg, Rolan kap 250-500mg Aleve, Apraljin, Apranax, Aprol, Kapnax, Naprosyn, Opraks, Relokap, Synax İbuprofen 600-1200mg/gün Brufen 600mg tb, Profen 600mg tb, IBU-600 gecikmeli salım tb

4.Hormonal Tedavi: A-Oral progestinler 1.Sentetik (NET,MPA) 2.Doğal,mikronize progestin B-IU progestinler 1.LNG’li RIA 2.Progesteronlu RIA C-Kombine östrojen-progestin 1.KOK 2.HRT D-Diğer 1.Danazol 2.GnRH analogları

A-Progestinler: Endometrial gelişme ve organizasyonunun devamlılığı PGF2 alfa/PGE ↑ Y.E.: Kilo alımı, vazojenik baş ağrısı, memede hassasiyet, akne, natriürez, aterojenik etki, alt ekstremitede staz ve flebit, diabetojenik etki

a)Oral Progestinler Siklik uygulama: Anovulatuvar, irregüler kanamada Luteal fazda (10 gün) Noretindron ile %50 ↓ Cochrane database: Plasebo veya KOK ile karşılaştıran çalışma yok Noretisteron ve MPA 14 gün; anlamlı fark yok The Cochrane Database of Systematic Reviews 2005, Issue 4 Primolut-N 5mg tb (Noretisteron) Farlutal 5mg tb (MPA)

a)Oral Progestinler Anovulatuvar DUK tedavisindeki yeri ? En efektif tipi, dozu ve veriliş yolu ?

a)Oral Progestinler Ovulatuar menorajilerde; Cochrane database: Luteal faz progestin < Siklik progestinler ile semptomlarda artış ? 5-26. günler 3x5 mg Noretisteron 3 ay; menstrüel kan kaybında %87 ↓ Irvine GA. Br J Obstet Gynaecol.1998;105:592-8 Traneksamik asit Danazol LNG’li RİA

a)Oral Progestinler Sürekli Uygulama: Endometrial atrofi ve östrojenin proliferatif etkisini ↓ Ovulatuar menorajilerde faydalı olabilir Henüz yapılmış bir çalışma yok

b)İntrauterin progestinler Progestasert (65 mcg progesteron/gün): artık yok Mirena (20 mcg Levonorgestrel/gün): 2000’de FDA onayı *T şeklinde, plastik gövdeli *5 yıl boyunca günde 20 mcg *52 mg LNG içerir

b)İntrauterin progestinler Etki Mekanizması: Endometrial stromanın desidualizasyonu Glandlarda atrofi Yüzeyin papiller bir patern alması Stromanın inflamatuar infiltrasyonu

b)İntrauterin progestinler Yan etkileri: İlk aylar anovulasyon ve over kistleri (1yıl sonra 2/3’ünde, 4 yıl sonunda %90’ında ovulasyon) Baş ağrısı Bulantı-kusma Meme ağrısı Akne Fonksiyonel over kistleri Depresyon Kilo alımı Alt abdominal ağrı Birçoğu birkaç ay içinde kaybolur; Eğer yeterli danışmanlık verilirse kolay tolere edilirler…

b)İntrauterin progestinler Kontrasepsiyon Menorajide etkin bir tedavi yöntemi Dismenore ve PMS’de etkili Myomlara bağlı kanama tedavisi Sistemik Progestinlerin yan etkilerinden korunma Meme kanserinde Tamoksifen’e adjuvan Erken evre endometrioid kanser tedavisinde Montz FJ. Am J Obstet Gynecol 2002;186:651-7

B-Östrojen: Yüksek dozda akut kanamaları durdurmada etkili Soyulmuş, yıpranmış endometrial yüzeyde hızlı proliferasyon 6x 25mg iv. yüksek doz Konjuge Ekin Östrojen(CEE) kanamayı durdurmada etkili (%72)

B-Östrojen Oral uygulama: eşit oranda etkili 4x 1,25mg Konjuge Östrojen veya 2mg Mikronize Östradiol/24 saat Takip eden 7-10 gün: 1 tb 5-7 gün ek Progesteron Kanamanın acil olarak kesilmesi gereken durumlarda intravenöz CEE daha uygun Premarin tb 0.625-1.25mg

C-KOK: Anovulatuar kanamada etkinliğini gösteren RKÇ yok Muhtemel etki mek.: endometrial atrofi Düşük doz monofazik KOK = Mefenamik asit = düşük doz Danazol = Naproksen 5-7 gün 2x1 (kan akımını %60 ↓) Trifazik KOK (Norgestimat+Etinil Östradiol) vs Plasebo: 3 siklus sonunda %80 düzelme Davis A, Godwin A, Lippman J, Olson W, Kofrissen M.Obstet Gynecol 2000;96(6):913-20 Desolett, Diane-35, Ginera, Lo-Ovral, Yasmin Cycloprogynova (trifazik Norgestimat+EE)

C-KOK Avantajları: Ucuz ve etkin Dismenore ↓ Kontrasepsiyon HRT’de kullanabilir PMS ve endometriozis semp. ↓ Fibroadenom ve benign over kisti oluşumu ↓ PID ve osteoporoz riski ↓ Endometrium CA insidansı ↓

C-KOK Kontraendikasyonları: İleri yaş+sigara Kişisel veya ailesel tromboemboli anamnezi İleri hipertansiyon(kan basıncı 169-179/100-109 olup monitorize değil veya kan basıncı >=180/110 mmHg) Nefropatili, retinopatili veya diğer damar hastalıklı diabet, diabetin 20 yıldan uzun sürmesi İskemik kalp hastalığı veya anamnezi Uzamış immobilizasyonla giden major cerrahi geçirmek Pulmoner hipertansiyon Atrial fibrilasyon Fokal nörolojik semptomlu şiddetli başağrısı Benign veya malign karaciğer tümörleri ve dekompanze siroz

D-Androjenik Steroidler(Danazol): 17 alfa Etinil Testosteron’un sentetik İsoxazol derivesi GnRH ve gonadotropin sek. supresyonu ovulasyon supresyonu ve overlerden 17 beta östradiol salınımında azalma Östradiol ve progesteronun metabolik klirensinde artış Endometrial atrofi Yan etkileri: kilo alımı, sıvı retansiyonu, ciltte yağlanma, akne, hirsutizm, sıcak basması, atrofik vajinit, azalmış meme boyutu, azalmış libido, yorgunluk, bulantı, kas krampları, emosyonel değişiklikler, seste kalınlaşma (geri dönüşümsüz), hepatoselüler hasar

D-Androjenik Steroidler(Danazol) Cochrane database: Danazol > Progestin, NSAİİ ve KOK Günde 200-400 mg 3 ay Danazol vs. KOK 2.ay: Danazol %49 ↓ , KOK ile %43 ↓ Sonuç: Şiddetli kanamada etkili ancak kullanımı kısıtlı Yeni: Vajinal Danazol ring (1500mg) ile lokal uygulama Danasin kap 50-100-200 mg

E-GnRH agonistleri: Geri dönüşümlü olarak hipofizden gonadotropin salınımını baskılar ve hipoöstrojenik ortam sağlar Plasebo veya diğer medikal tedavilerle karşılaştıran çalışma literatürde yok İm, sc, intranasal

E-GnRH agonistleri Depo Goserelin ; 6-9 ay: %55’inde semptomlarda belirgin düzelme Dezavantajları: kemik demineralizasyonu (süre 6 aya kısıtlanır), sıcak basması ve vajinal kuruluk Etkili Yüksek maliyet Önemli yan etkiler kısa süreli kullanım Zoladex depot (goserelin) Lucrin depot 3,75/11,25 (leuprolid)

CERRAHİ TEDAVİ Dilatasyon ve küretaj Endometrial ablasyon: 1. ve 2. jenerasyon Histerektomi

Medikal Tedavi Sonuç Anovulatuar vs. Ovulatuar ? Traneksamik asit ülkemizde çok az kullanılmasına rağmen ovulatuar DUK’ta etkili ve güvenli Ovulatuar DUK tedavisine öncelikle NSAİİ… Oral Progestinler ve KOK DUK’ta en sık kullanılan metodlar ancak ne kadar etkili ? LNG’li RİA daha az kullanılan yeni bir yöntem ancak DUK’ta en etkin tedavilerden

HAFİF DUK (Hb>11gr/dl, siklus<21 gün, ek semptom yok) Demir ilavesi Psikolojik destek

ORTA DUK (Hb: 9-11 gr/dl, >8gün ve/veya siklus<21gün) OVULATUAR ANOVULATUAR (düzenli,orta miktar,ağrı) (düzensiz,değişken miktar) Fe replasmanı Fe replasmanı NSAİİ Luteal faz progestinleri Traneksamik asit KOK(+/- antiemetik) KOK(+/- antiemetik) LNG’li RİA 5-26.gün progestin LNG’li RİA kontraendikasyon varsa Danazol, GnRH analoğu yaş ↑ / medikal tedaviye yanıtsız EA/histerektomi

ŞİDDETLİ DUK (Hb<9gr/dl/şiddetli ve uzun süren kanama) HOSPİTALİZASYON Kan replasmanı Yüksek doz östrojen(oral/iv) Genç Yaş↑ KOK Medikal tedavi yetersiz EA/histerektomi

Teşekkürler