DEPRESYON NÖROBİYOLOJİSİ Prof Dr Süheyla ÜNAL İnönü Üniversitesi Tıp Fakültesi Psikiyatri AD

Sunum akışı Depresyonun önemi Depresyonun nörobiyolojisi Depresyonun tedavisi Direnç gelişimi ve tedavisi

Ruh sağlığı Ruh sağlığı Kendi kendini yönetme Yaratıcılık Duygusal iyilik hali Enerji Sosyal işlev Roller Tinsellik Çalışma Sevme

Ruh sağlığına ilişkin sorunlar

Önemi Yeti yitimi yaratan hastalıklar arasında 2000’li yılların 4. hastalığı 2020’de İKH’dan sonra MI, SVO’dan ölüm riskini arttırmakta İnme riskini arttırmakta World Health Report 2001

Özellikleri Yaşam boyu görülme sıklığı %9-23 Kadın: Erkek 2:1 İntihar riski %20 Her yaşta görülür ancak sıklıkla 20-50 yaşlarda ortaya çıkar

Duygu halleri Mani Hipomani Coşku ÖFORİ Keyif Neşe Normal duygu hali Üzüntü, keder, elem Cesaretsizlik Çökkünlük Ölüm isteği

Çökkün duygudurum Apati Düşük benlik saygısı Uykusuzluk Kişisel bakımını ihmal etme İştah kaybı Libido kaybı Karamsarlık Motivasyon azlığı

Çökkün duygudurum Hayal kırıklığı Uyum bozukluğu Major depresyon Distimi BAB depresif dönemi

Depresyon nörobiyolojisi

Duygu sistemi Amigdala Prefrontal korteks Singulat korteks Hipotalamus Limbik striatum

Depresyon Prefrontal korteks, singulat korteks, hipokampus, limbik striatum ve amigdalayı içeren geniş ölçekli nöron ağlarının işlev bozukluğuyla ortaya çıkan psikiyatrik bir tablodur

Depresyon Subgenual singulat kortekste hacim azalması, etkinlik artışı (Drevets ve ark 1997) Hipokampusta küçülme (Sheline 2000, Frodl ve ark 2002) Amigdalada, ventral prefrontal kortekste artmış kan akımı, Dorsolateral prefrontal kortekste azalmış kan akımı (Drevets 2000)

Depresyon STRES Şimdiki yaşam koşulları Çocukluktaki stresli yaşam olayları Şimdiki yaşam koşulları Depresyon Düşünce İnanç sistemleri Temel sayıltılar STRES Genetik Bedensel işlevler

Stres-Depresyon-Tedavi

Depresyondaki temel nörotransmitterler Noradrenalin Serotonin Dopamin

Depresyondaki temel nörotransmitterler

Dopamin Haz ve ödül sistemi Pekiştirme Motivasyon Öğrenme Dikkat İşlem belleği Eylem seçiciliği

Dopamin yetersizliği Haz almada yetersizlik Motivasyon azlığı Apati Dikkatte azalma Bilişsel yavaşlama

Noradrenalin Farkındalık/ Uyanıklılık Alarm sistemi Stres tepkileri

Noradrenalin

Noradrenalin yetersizliği Dikkatte bozulma Konsantrasyon güçlüğü İşlem belleğinde bozulma Bilgi işleme süreçlerinde yavaşlama Deprese duygudurum Psikomotor yavaşlama Yorgunluk

Noradrenalin düzensizliği

Serotonin Olgunlaşma, akılcı davranış Ağrı algısı Uyku-uyanıklık Ön pitüiter hormonların düzenlenmesi İştah düzenlenmesi Beden ısısı düzenlenmesi

Serotonin

Serotonin

Serotonin yetersizliği Çökkün duygudurum Anksiyete Panik Fobi Obsesyon ve kompulsiyonlar Yeme açlığı, bulimia

GABA Major depresyonlu hastaların 1/3ünde GABA düzeyi düşük bulundu. GABA duyarlı zemini gösterebilir.

Depresyonda değişen kimyasallar 5-HT NE Ach DA GABA CRF NPY SS Depresyon SEROTONİN Obsesif kompulsif belirtiler DOPAMİN Haz almada yetersizlik Motivasyon azlığı Apati Dikkatte azalma Bilişsel yavaşlama NOREPİNEFRİN Letarji Uyanıklıkta azalma Markou, A., Kosten, T., & Koob, G. (1998). Neuropsychopharmacology; 18(3), p.141 Stahl. Essential Psychopharmacology. 1996

Noradrenalin Serotonin 2 1 2 123 1 Azalmış BDNF üretimi 5HT1A 5HT1B 1 5HT2A,2C 123 5HT4,6,7 5HT1A Azalmış BDNF üretimi Azalmış AC, cAMP ve cAMP bağımlı PK (PKA) aktivasyonu Ca2 bağımlı PK aktivitesinde artış Azalmış CREP üretimi

Depresyon Aşağıdaki belirtilerden en az 5’inin, 2 haftadan daha uzun süre devam etmesi Çökkünlük Zevk alamama, isteksizlik Enerji azalması, yorgunluk Uyku bozukluğu İştah bozukluğu Psikomotor yavaşlama Dikkat bozukluğu Değersizlik, suçluluk düşünceleri Ölüm isteği, intihar

Depresyon belirtileri Duygudurum belirtileri Çökkün duygudurum İlgi ve haz azlığı Değersizlik, suçluluk duyguları İntihar düşünceleri Umutsuzluk Bedensel belirtiler İştah ve kilo değişikliği Uyku bozukluğu Psikomotor ajitasyon ya da retardasyon Yorgunluk ve enerji azlığı

Depresyonda bilişsel belirtiler Dikkat konsantrasyonu azalır Çalışma belleği zayıflar Bellek bozulur (psödodemans) Karar verme güçlüğü ortaya çıkar Seçici olarak olumsuz yaşantılar anımsanır, olumlu yaşantılara ilişkin bellek zayıflar Algılamada olumsuz uyaranlar daha ön plandadır ve nötr uyaranların algılanışını da değiştirebilirler.

Tedavi

Antidepresan ilaçlar Depresyondan çıkış b1-a2 adrenoseptörlerin down regülasyonu NA ve 5HT’nin sinaptik konsantrasyonunda artış Depresyondan çıkış Beyinde uyumsal değişiklikler EKT TMS

Antidepresanların etki mekanizması

TAD Reseptör – NA /5-HT

Akut SSRI Tedavisi Hücre gövdesinde hücre dışı 5-HT artarak 5-HT otoreseptörlerini uyarır Hücrenin ateşlenmesi azalır 5-HT salınımı azalır 5-HT1A reseptörü geri alım alanı presinaptik 5-HT nöronu terminal 5-HT 5-HT1B reseptörü geri alım alanı postsinaptik nöron 5-HT reseptörleri

Kronik SSRI tedavisi 5-HT1A reseptörü Hücre dışı 5-HT artar 5-HT otoreseptörleri duyarsızlaşır Hücre ateşlenmesi artar 5-HT salınımı artar geri alım alanı presinaptik 5-HT nöronu terminal 5-HT 5-HT1B reseptörü geri alım alanı Postsinaptik nöron 5-HT reseptörleri

Noradrenerjik etki Serotonerjik etki Maprotilin İmipramin Amitriptilin Klomipramin Trazadon Paroksetin Sertralin Fluoksetin Serotonerjik etki

Trisiklik Antidepresanlar Ticari adı Satış biçimi Eşdeğer doz Amitriptilin İmipramin Klomipramin Opipramol Laroxyl Tofranil Anafranil İnsidon Deprenil İnsomin 10, 25 mg dr 25-75 mg SR dr 50 mg dr 150-200 mg

SSRI’lar Fluoksetin Fluvoksamin Sertralin Paroksetin Sitalopram Essitalopram Prozac Depreks Zedpreks Fulsac Furosac Faverin Lustral Seralin Selectra Serdep Seroxat Paxil Cipram Citol Eslopram Cipralex 20 mg kaps, şur 20 mg kaps 50, 100 mg tb 50,100 mg kaps 50 mg kaps 20 mg tb 20 mg 20-40 mg 10 mg 150-300 mg 50-100mg 20-60 mg 40-60 mg 10-20 mg

Serotonin sistem modulatörleri Ticari adı Satış biçimi Eşdeğer doz Tianeptin Trazodon Stablon Desyrel 12.5 mg tb 50-100 mg tb 37.5-50 mg 300-500 mg

NARI’LER Ticari adı Satış biçimi Eşdeğer doz Maprotilin Ludiomil 25, 75 mg tb 150 mg Reboksetin Edronax 4 mg tb 8-10 mg

SNRI’lar Ticari adı Satış biçimi Eşdeğer doz Venlafaksin Efexor 75, 150 mg XR kaps 75-225 mg Milnacipram Ixel 25, 50 mg 100-200 mg

2 Adrenoreseptör Antagonistleri Ticari adı Satış biçimi Eşdeğer doz Mianserin Mirtazapin Tolvon Remeron 10,30 mg tb 30 mg tb 60-120 mg 30-60 mg

NT’e özgü yan etkiler NORADRENERJİK yan etkiler Tremor Taşikardi DOPAMINERJİK yan etkiler Psikomotor aktivasyon Psikozun alevlenmesi SEROTONERJİK yan etkiler Cinsel işlev bozuklukları GI yakınmalar Uyku bozukluğu DA baskılaması nedeniyle; Haz yaşantısında azalma Apati ve motivasyon azlığı Dikkat azlığı Bilişsel yavaşlama Richelson. Mayo Clin Proc. 1994 Stahl. Essential Psychopharmacology. 1996 Kapur. Am J Psychiatry. 1996

Yan etki TAD SSRI NRI SNRI Ortostatik Hipotansiyon +++ _ _ Muskarinik aracılı kardiyak etkiler Kinidin-benzeri etki ++ Anti-muskarinik etki Sedasyon Epilepsi eşiğini düşürme + Bulantı,kusma Tremor Kilo artışı Hepatotoksisite

SSRI Yan etkileri Uykusuzluk, başağrısı Anksiyete Bulantı, iştahsızlık Diyare Kabızlık(Paxil) Seksüel disfonksiyon Azalmış libido Anorgasm, impotans Sinirlilik, tremor Myoklonus Diş sıkma

Direnç gelişimi ve tedavisi

Tedavinin optimizasyonu Maksimum doz Uzun süre Psikoterapi eşliği

İLAÇ DEĞİŞTİRME Başka gruptan bir antidepresana geçme

Kombinasyon SSRI+TAD SSRI + Trazodon TAD+TAD Bupropion+SSRI Mianserin+SSRI Mirtazapin+SSRI

GÜÇLENDİRME Lityum Tiroid hormonu Buspiron Psikostimulan eklenmesi Atipik nöroleptik eklenmesi Antikonvülzan eklenmesi Kortikal uyarım yöntemleri