NÖROTRANSMİTTERLER Prof Dr Süheyla Ünal.

... konulu sunumlar: "NÖROTRANSMİTTERLER Prof Dr Süheyla Ünal."— Sunum transkripti:

1 NÖROTRANSMİTTERLER Prof Dr Süheyla Ünal

2

3 Hücresel iletişim Nöral Parakrin Endokrin İmmün sistem Nörotransmitter
Lokal etki Endokrin Hormonlar kan dolaşımı ile uzak hedeflere ulaşabilir ve etkilerini gösterirler İmmün sistem Mesaj taşıyan bağışıklık hücreleri

4 Bilginin bütünleştirilmesi,
Biliş, duygu, düşünce KORTEKS Duyusal girdi Motor çıktı Ach NA histamin serotonin dopamin

5 Nörotransmitter kriterleri
Nöron tarafından üretilmelidir Nöronun içinde bulunmalıdır Uyarılma ile salgılamalıdır Salındığında spesifik bir reseptöre etki etmeli ve biyolojik bir etkinlik oluşturmalıdır Uyarı iletildikten sonra kimyasal madde inaktive olmalıdır

6 Nörotransmitter tipleri
1- Küçük moleküllü nörotransmitterler 2- Nöroaktif peptidler

7 Küçük moleküllü nörotransmitterler
. Küçük ve şeffaf veziküllerde depolanırlar . Aktif zonda Ca kanalları adacılığı ile eksositoz ile boşalırlar . Ach, glutamin, GABA, glisin küçük sinaptik veziküllü hücrelerde bulunur . Katakolaminerjik ve serotonerjik nöronlar büyük ve yoğunluklu veziküller içerirler

8

9 Biyojenik amin yapısında olanlar
Asetilkolin Dopamin Noradrenalin Adrenalin Serotonin Histamin Asetilkolin- Öğrenme Dopamin - Ödül Serotonin- Zamanlama Noradrenalin- Eylem

10 Aminoasit yapısında olanlar
Gama-aminobutirik asit (GABA) Glisin Glutamat Aspartat

11 Diğer NT’ler Nöropeptidler ATP ve Adenozin
Membranda Eriyebilen Moleküller Nitrik Oksit (NO) Karbon Monoksit Araşidonik asit

12 Hızlı ve yavaş ileti Ach Glisin

13 Hızlı ileti (İyonotropik reseptörler)

14 Yavaş ileti- Metabotropik reseptörler

15

16 Asetilkolin Kolinerjik hücrelerin büyük bölümü orta septal çekirdek, diagonal band çekirdeği ve bazal çekirdekte yer alır Bu hücreler hipokampusa, serebelluma ve serebral kortekse projekte olurlar Nöromüsküler kavşak ve parasempatik sinir sisteminde de yer alır

17 Ach Ach kolin ve asetil CoA’dan kolin asetiltransferaz (ChAT) aracılığı ile sentezlenir Ach, VAchT ile veziküller içine depolanır

18 Asetilkolin reseptörleri
Nikotinik reseptörler İyonotropik Hızlı etkili İnhibitor, bazı alt tipleri eksitatör Muskarinik reseptörler Metabotropik Yavaş ve uzun etkili Eksitatör

19 Asetilkolinin işlevleri
Kolinerjik sistem ve özellikle “septohippokampal yolak” öğrenme ve kısa süreli bellek fonksiyonlarının düzenlenmesi ve yürütülebilmesi ile ilişkilidir Santral asetilkolin ve kolinerjik sistem uyanıklık ve motor kontrole de katkıda bulunur

20 Katakolaminler Dopamin Noradrenalin Adrenalin

21 Beyin Dopamin Sistemi Anatomi Dopamin hücresi Metabolizması signal
DA Reseptörleri Anatomi DA DA DA DA DA DA DA signal Dopamin hücresi Metabolizması

22 Dopamin reseptörleri Reseptör Dönüştürücü D1 cAMP D2 cAMP
IP3/DAG, K+, Ca2+ D3 D4 cAMP, K+ D5 D1 ve D5 reseptörler eksitatör D2, D3 ve D4 reseptörler inhibitör

23 Dopamin yolları ve işlevleri
Nigrostriatal yol Spontanite İstemli eylem Motor öğrenme, alışkanlık edinme, pekiştirme Mezolimbik yol Ödül yordama İştah, haz ve yaklaşma Duygulanım Motivasyon

24 Dopamin yolları ve işlevleri
Mezokortikal yol Dikkat Adaptasyon Soyutlama Kavramlaştırma Akıl yürütme Önceleme Eylem seçiciliği Problem çözme

25 Dopamin İşlevleri Patolojisi Haz ve ödül sistemi Pekiştirme Motivasyon
Öğrenme Dikkat İşlem belleği Eylem seçiciliği Yetersizliği Haz almada yetersizlik Motivasyon azlığı Apati Dikkatte azalma Bilişsel yavaşlama Fazlalığı Psikozun alevlenmesi Psikomotor aktivasyon

26 Noradrenalin Lokus seruleus, lateral tegmental sistem ve dorsal meduller gruptaki nöronlardan kaynaklanır Talamus, serebral korteks, serebellum ve spinal korda projekte olur Eksitatör (alfa ve beta reseptörler) İnhibitör (alfa ve beta reseptörler)

27 Noradrenalinin işlevleri
Farkındalık/ Uyanıklılık Alarm sistemi Stres tepkileri

28 Noradrenalin yetmezliği
Dikkatte bozulma Konsantrasyon güçlüğü İşlem belleğinde bozulma Bilgi işleme süreçlerinde yavaşlama Deprese duygudurum Psikomotor yavaşlama Yorgunluk, halsizlik Letarji, uyanıklıkta azalma

29 Serotonin Beyin sapı Rafe çekirdeğindeki nöron gövdelerinde sentezlenir Çeşitli bölgelere projekte olur

30 Serotonin Reseptörleri
Eksitatör (5HT-1, 5HT-2 ve 5HT-3) İnhibitör (bazı 5HT-1 reseptör alt tipleri) 5-HT1A - Anksiyete, depresyon, alkolizm, cinsel işlev, iştah, agresyon, ağrı 5-HT2A - Vazokonstriksiyon, migren, anksiyete 5-HT2B Depresyon, uyku, varsanılar, intihar 5-HT2C Anksiyete, depresyon, iştah, öğrenme, psikoz 5-HT1C - Anksiyete, migren 5-HT1D - Migren, iştah, vazokonstriksiyon 5-HT2 - Anksiyete, depresyon, şizofreninin negatif belirtileri, cinsel işlevler 5-HT3 - Migren, bulantı, anksiyete, ödül, şizofreni 5-HT4 - Anksiyete, öğrenme, biliş, şizofreni?, barsak ve kalp kaslarının kasılması, uyku, bulantı 5-HT Sirkadiyan ritm

31 İşlevleri Olgunlaşma, akılcı davranış Öğrenme, biliş, bellek
Güdülenme, agresyon, sosyal baskınlık Ağrı algısı Uyku-uyanıklık Ön pitüiter hormonların düzenlenmesi İştah düzenlenmesi Beden ısısı düzenlenmesi Sirkadiyan ritm

32 Serotonin patolojileri

33

34 Histamin Genel beyin aktivitesi (uyarılma, sedasyon)
Biliş, bellek, öğrenme Uyku-uyanıklık Psikomotor performans Beslenme Gelişme Cinsel etkinlik Isı düzenlenmesi

35 GABA SSS’nin en yaygın inhibitör nörotransmitteridir
Nöronların uyarılmasını düzenler Anksiyete ve öğrenmede rol oynar SSS’deki sinapsların % 40’ı GABA-erjiktir.

36 GABA reseptörleri GABA A GABA B GABA c Cl kanalları içerir
İyonotropik reseptördür Hızlı geçiş sağlar GABA B G proteinine bağlıdır Metabotropiktir Yavaş geçiş sağlar GABA c Cl kanallarına bağlıdır İyonotropik Bazı özellikleri farklıdır

37 Glisin Beyin ve spinal kordda bulunur İnhibitör etkilidir
Glikozdan serin aracılığı ile üretilir GABA ile veziküler VGAT pompasını paylaşır

38 Glisin reseptörleri Glisin-A reseptörü İyonotropiktir
Cl- kanalı ile bağlantılıdır Spinal kordda motonöron aktivitesini negatif geribildirimle inhibe eder Kapılamada rol oynar ARAS’ı inhibe eder Glisin B reseptörü NMDA’nın kofaktörü olarak işlev görür Öğrenmeye katkıda bulunur Antişizofrenik etki?

39 Glutamat SSS’deki en yaygın ve en hızlı eksitatör nörotransmitterdir
Sinaptik plastisite, öğrenme ve bellekte önemli rol oynar Depolarizasyonun uzaması ile gelişen eksitotoksisiteden sorumludur

40 Glutamat reseptörleri
İyonotropik Glu Reseptörleri NMDA reseptörleri (N-metil d-aspartat) Non-NMDA reseptörleri AMPA Kainat Metabotrobik Glu Reseptörleri Sinaptik plastisite ile ilişkilidir mGLuR1-8 –adenil siklazı inhibe ederek Presinaptik membranda Glu ve GABA için otoreseptör işlevi görür

41 İyonotropik Glu Reseptörleri
AMPA (Na, K) Hızlı SSS’de hızlı EPSP Kainat NMDA (Na, K, Ca) Yavaş Mg++ ile bloke edilir Nöroplastisite, sinaps oluşumu Öğrenme ve bellek Anestezi, epilepsi Eksitotoksisite

42 Aspartat Eksitatör özelliktedir
Enerji ve beyin işlevleri açısından önemlidir İdrarda düşük düzeyde bulunması yorgunluk ve çökkünlük ile ilişkili bulunmuştur Yüksek düzeyleri anksiyete ve epilepsi ile ilişkili görülmektedir

43 Agmatin İmidazolin reseptörlerine bağlanarak glutamatın NMDA reseptörleri üzerindeki etkisini bloke eder Aşırı glutamat düzeylerinin zarar verici etkilerini önler Antienflamatuvar etkisiyle kronik nöropatik ağrıyı engeller Düşük düzeyi anksiyete, stres ve depresyon ile ilişkili bulunmuştur

44 Taurin Nöromodulatör etkilidir İnhibitör özellikte bir aminoasittir
GABA reseptör agonizmasıyla GABA reseptörlerini aktive eder Aşırı glutamat düzeylerinin zarar verici etkilerini önler Sıvı dengesini sağlar Kardiyak işlevler, kc toksisitesi, safra tuzları, uyku sorunları ve kaygılılık açısından belirteçtir

45 Nitrik oksit Sinir uçlarında veziküllerde depolanmaz ve salıverildikten sonra sinir uçlarına geri alınmaz Klasik nörotransmitterlerin aksine eksositoz ile salıverilmez Salıverildikten sonra hedef organ ve dokularda kendine özgü reseptörlere bağlanmaz

46 Nitrik oksit NO bir nörondan aynı anda birçok bir nörona difüze olur
O2, Ca2+ / CaM L-arginin (NO prekürsörü) Arginin-OH NOS Ca2+ O2 CaM NADPH Sitrulin + NO NO bir nörondan aynı anda birçok bir nörona difüze olur Moleküler hedefleri guanilat siklaz ve ikincil ulak cGMP aracılığı ile etkiler

47 Santral NO işlevleri Epileptik aktivite Nosisepsiyon Öğrenme ve bellek
Anksiyete Depresyon Yeme ve içme davranışı Dopamin gibi bazı nörotransmitterlerin salıverilmesi, uptake’inin kontrolu veya DA reseptörleriyle etkileşme

48 Nörotransmitter etkileşimleri
Santral sinir sisteminde bütün nörotransmitterler eşgüdüm içinde çalışırlar Diğer beyin korteksi yapıları Prefrontal korteks ACh 5HT NE DA ACh

49 Nörotransmitter etkileşimleri
Negatif geribildirim Noradrenerjik sinapstan salınan NA yanındaki Ach sinapsına diffuze olabilir ve presinaptik 2 reseptörlerini aktive edebilir 2 reseptörler inhibitör özellikte olduğundan, noradrenerjik sinapsların aktivasyonu, asetilkolinerjik sinapsların inhibisyonuna neden olabilir

50 NA-Dopamin etkileşimi
PFK ve nükleus akkumbens, stria terminalisin bed nükleusunda dopamin geri alımı NA taşıyıcıları tarafından yapılır Bu nedenle seçici NA taşıyıcılarına bağlanan antidepressanlar hücre dışı sıvıda DA artışına neden olarak terapötik etkiye katkıda bulunurlar

51 NA-Serotonin etkileşimi

52 Ventral Tegmental Alan (A10)
Serotonin-Dopamin-GABA etkileşimi Prefrontal Korteks (DA) (5-HT) GABA Glutamat Striatum GABA/ACh Motor Çıktı Limbik Sistem Ventral Tegmental Alan (A10) Substantia Nigra (A9) Median Raphe Dorsal Raphe

53 Dopamin-Glutamat etkileşimi
GABA nöronlarında DA ve GLU terminalleri yan yana durur Hedef nöronların Glutamat girdisi DA tarafından kontrol edilir

54 Dopamin-Glutamat etkileşimi
PFK, Amigdala ve VTA da dopamin-glutamat etkileşimi oldukça yoğundur DA, reseptörün tipine (D1,D2) ve etkileşim anındaki nöronların durumuna göre GLU girdisini zorlaştırır veya kolaylaştırır DA Glutamat salınımını zorlaştırarak negatif geri bildirimle kendi salınımını kontrol altına alır. Düşük frekanslı uyarı N. Akkümbenste DA’i azaltır. Yüksek frekanslı uyarı N. Akkümbenste DA’i arttırır. VTA’da GLU blokajı N. Akkümbenste DA’i arttırır- PFK’de azaltır

55 NO aracılı glutamaterjik modulasyon
NO NMDA inaktif yapar NO nun oksidasyon-reduksiyon dengelerinin farklılaşması neden olur NO azalması NO+ artması toksik peroksinitrit artısına ve NO+ NMDA nın tiol yan zinciriyle reaksiyona girerek GLU geçiş artısına neden olur Ideal nöroprotektor ajan NO+/NO düşüren ajandır Uzbay ve Oglesby, Neurosci Biobehav Rev, 2001

56 Diagnosis Neurotransmitter Medication Stress-Produced Depression
Low Serotonin Selective Serotonin Reuptake Inhibitor (SSRI) Agitated/Anxious Depression Elevated Norepinephrine SSRI Serotonin Norephinephrine Reuptake Inhibitor (SNRI) Anxiolytic Major Depression with Psychosis Elevated Dopamine Antipsychotic Bipolar Disorder (Mania) Low GABA Anticonvulsant or Lithium Bipolar Disorder (Depression)

57 KAYNAKLAR Carboni E, Silvagni A.Dopamine reuptake by norepinephrine neurons: exception or rule? Crit Rev Neurobiol. 2004;16(1-2):121-8 Hyman SE. NEUROBIOLOGY: ON NEUROTRANSMITTERS Current Biology :R154 psychology.rutgers.edu/~rypma/courses/fall_2002/NT.ppt lehre-d/Vorlesungsfolien/05%20Vorl%20Dopamine.ppt Neural communication. Microsoft PowerPoint - NewBiosignaling.ppt